連續(xù)性腎臟替代治療重癥狼瘡性腎炎患者的預(yù)后及其影響因素

劉丹丹 龔德華 葛永純 陳櫻花 涂遠(yuǎn)茂 張麗華 楊 茜 胡偉新 劉志紅 謝紅浪

狼瘡性腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者最常見和最重要的并發(fā)癥之一，約60%的SLE患者會出現(xiàn)腎功能受損[1]。近年來LN的診斷、免疫抑制劑的使用及并發(fā)癥的治療水平不斷進(jìn)步，患者的生存率及腎臟的存活率得到明顯提高[2-4]。但仍約20%的LN患者在10年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病,需要維持腎臟替代治療[5]。連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)是治療重癥急性腎損傷(AKI)和終末期腎病(ESRD)患者的常用手段，在危重癥疾病的救治中發(fā)揮了重要手段[6]。本文回顧性觀察了國家腎臟疾病臨床研究中心247例行CRRT的重癥LN患者的預(yù)后及影響預(yù)后的危險因素。

對象和方法

研究對象回顧性分析2009年1月至2016年12月于東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心住院行CRRT的重癥LN患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合SLE、LN[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)腎臟受累嚴(yán)重，就診時即需CRRT治療。腎功能受累嚴(yán)重定義為血清肌酐(SCr)≥353.6 μmol/L或因腎功能不全導(dǎo)致全身癥狀嚴(yán)重，如嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂、容量超負(fù)荷、急性心功能不全等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)失隨訪和檢查不全；(2)就診時已于外院行腎臟替代治療，時間≥1個月；(3)eGFR<15 ml/(min·1.73m2)超過3個月，已達(dá)CKD 5期診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要維持腎臟替代治療；(4)住院期間死亡(圖1)。

圖1 研究對象篩選流程CRRT:連續(xù)性腎臟替代治療；LN：狼瘡性腎炎；CKD：慢性腎臟??；RRT：腎臟替代治療

患者出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能損害及內(nèi)環(huán)境紊亂，經(jīng)內(nèi)科治療無效時才給予CRRT治療：(1)持續(xù)少尿或無尿，氮質(zhì)血癥明顯(尿素氮≥21.4 mmol/L或SCr≥353.6 μmol/L)；(2)容量超負(fù)荷，合并急性或慢性左心功能不全、肺水腫；(3)嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂及酸中毒(血鉀≥6.5 mmol/L或二氧化碳≤14 mmol/L)；(4)臨床醫(yī)師認(rèn)為需要CRRT治療的其他問題。

臨床資料及實驗室檢查收集CRRT前臨床資料，包括年齡、性別、腎損害病程、SLE疾病活動性指數(shù)(SLE-DAI)[8]、臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥。實驗室檢查指標(biāo)包括：白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、SCr、尿素氮、血清白蛋白、尿酸；淋巴細(xì)胞亞群(CD3+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞、CD4+/CD8+比例)、血清補(bǔ)體C3/C4、抗ds-DNA抗體、抗核抗體(ANA)等；尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)、尿蛋白定量等。

腎臟病理檢查部分患者在CRRT治療前后3個月內(nèi)行腎穿刺活檢病理檢查。腎臟活檢組織病理切片常規(guī)行光鏡、直接免疫熒光和電鏡檢查。所有腎組織病理切片按2003年國際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會(INS/RPS2003)分型方案進(jìn)行分型[9]。對多種病理學(xué)征象采用半定量計數(shù)，進(jìn)行活動性指數(shù)(AI)及慢性指數(shù)(CI)評分。

治療方案根據(jù)腎功能狀態(tài)給予個體化治療方案，誘導(dǎo)期給予甲潑尼龍沖擊治療(0.5g×3d靜脈注射)，后續(xù)口服潑尼松[起始劑量為0.6 mg/(kg·d)]，4周后逐漸減量至10 mg/d維持。腎功能改善后，酌情聯(lián)合嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺(CTX)或多靶點治療。部分患者聯(lián)合雙重血漿置換治療。

CRRT方案：均采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)模式，頸內(nèi)靜脈或股靜脈中心靜脈留置雙腔導(dǎo)管建立血管通路，AV600s(Fresenius，聚砜膜，膜面積1.4m2)濾器，血流量為180～200 ml/h。根據(jù)患者情況選用低分子肝素、小劑量低分子肝素聯(lián)合枸櫞酸抗凝或單純局部枸櫞酸抗凝。采用枸櫞酸置換液或碳酸氫鹽置換液(均為本研究中心自配方)，CVVH采用前稀釋模式，置換液量4 000 ml/h。

隨訪隨訪終點至2018-07-01或患者死亡或ESRD。ESRD指eGFR <15 ml(/min·1.73 m2)或需腎臟替代治療(RRT)持續(xù)>3月。結(jié)局發(fā)生時間是開始透析時間至擺脫透析時間或隨訪終點。

統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS軟件(version 23.0,Chicago,IL)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。以單樣本Kolmogorov-Smirnov Z檢驗對計量數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)檢驗。計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，組間比較應(yīng)用t檢驗；不符合正態(tài)分布以中位數(shù)(四分位間距)[M(Q1,Q3)]表示，組間比較應(yīng)用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。建立COX比例風(fēng)險回歸模型，分析影響擺脫透析的危險因素。結(jié)果用比值比(HR)及95%置信區(qū)間(95%CI)表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料247例重癥LN患者中男54例、女193例，中位年齡30.0(23.0,41.0)歲。腎損害病程16(1.50,60.0)月。就診時SLE-DAI評分14.0(12.0,18.0)分。治療3個月時，95例(38.5%)未擺脫透析(未擺脫透析組)，152例(61.5%)擺脫透析(擺脫透析組)。

臨床資料及實驗室指標(biāo)比較未擺脫RRT組患者年齡、腎臟損傷病程、SCr明顯高于擺脫RRT組患者，血白細(xì)胞計數(shù)、低蛋白血癥發(fā)生率、尿蛋白、尿量明顯低于擺脫RRT組患者。兩組間性別、SLE-DAI、是否有高血壓、糖尿病、血清白蛋白、尿素氮、尿酸、血鉀、ANA陽性、抗ds-DNA抗體陽性、血清補(bǔ)體C3/C4、CD3+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞、CD4+/CD8+比值、尿紅細(xì)胞計數(shù)、是否有肺部感染、皮膚感染、膿毒癥、急/慢性心功能不全及是否接受強(qiáng)化免疫治療等無統(tǒng)計學(xué)差異(表1)。

表1 兩組LN患者的臨床實驗室資料

DFPP：雙重血漿置換；ANA：抗核抗體；LN：狼瘡性腎炎；SLE-DAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動性指數(shù)

影響重癥LN患者預(yù)后的臨床及實驗室因素以治療3個月時擺脫透析為終點事件，將所有指標(biāo)納入COX回歸分析進(jìn)行單因素分析顯示腎臟損害病程、血低白細(xì)胞、少尿或無尿、SCr高、補(bǔ)體C3、抗ds-DNA抗體是患者不能擺脫透析的風(fēng)險因素。而血清白蛋白低、尿蛋白多有利于患者擺脫透析。將上述有統(tǒng)計學(xué)差異及臨床上認(rèn)為有意義的變量進(jìn)行COX多因素回歸分析顯示腎臟損害病程長、少尿或無尿、SCr高是患者不能擺脫透析的獨立危險因素。而低血清白蛋白血癥是有利于擺脫透析的獨立預(yù)測因素(表2)。

病理資料分析137例患者行腎活檢，腎小球病理分型示：Ⅱ型患者2例，Ⅲ型患者6例，Ⅳ型患者63例，Ⅴ型患者11例，Ⅴ+Ⅲ型患者8例，Ⅴ+Ⅳ型患者46例，Ⅵ型患者1例。與擺脫透析組相比，未擺脫透析組患者CI、球性硬化比例及TMA比例高，間質(zhì)慢性病變程度重。余各項指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異(表3)。

表2 影響重癥狼瘡性腎炎患者擺脫腎臟替代治療的因素

SLE-DAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動性指數(shù)；COX回歸分析：校正了年齡(歲)，腎損害病程(月)、SLE-DAI(1為≥8分，0為<8分)、低血白細(xì)胞水平(1為<4×109/L，0為≥4×109/L)、低血清白蛋白(1為白蛋白<30 g/L，0為白蛋白≥30 g/L))、高血清肌酐(1為≥265.2 μmol/L，0為<265.2 μmol/L)、少尿或無尿(1為尿量<400 ml/24h，0為尿量≥400 ml/24h)、血清補(bǔ)體C3(1為<0.8 g/L，0為≥0.8 g/L)、抗dsDNA抗體陽性(1為陽性，0為陰性)、高尿蛋白水平(1為≥3.0 g/24h，0為<3.0 g/24h)

影響LN患者腎臟預(yù)后的病理因素以擺脫透析為終點事件，將所有的病理因素進(jìn)行COX單因素回歸分析提示CI>5、TMA是患者不能擺脫透析的危險因素。將有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入COX多因素回歸分析顯示CI>5是患者不能擺脫透析的獨立危險因素(表4)。

表4 影響重癥狼瘡性腎炎患者腎臟預(yù)后的病理因素

所有病理參數(shù)納入COX單因素回歸分析;將結(jié)果中P<0.10的參數(shù)進(jìn)行校正，包括慢性指數(shù)、間質(zhì)慢性病變-重度(1為重度病變;0為非重度病變)、血栓性微血管病(1為有;0為無)；將單因素回歸分析中P<0.05的參數(shù)納入COX多因素回歸分析

腎存活率和人存活率擺脫透析組隨訪中位時間39.6(14.3,72.3)月，26例(17.1%)進(jìn)入ESRD，其中6例在1年內(nèi)進(jìn)入ESRD。1年、5年和8年的腎存活率分別為94.6%、75.5%、69.7%。247例患者隨訪期間共26例(10.5%)死亡，1年、5年和8年人存活率分別為92.7%、87.5%、82.2%，兩組患者的人存活率無統(tǒng)計學(xué)差異。除5例死因不明外，余21例死亡原因包括：感染10例(肺部感染、膿毒癥)，心血管事件8例，肺出血1例，腦出血1例，消化道出血1例。

討 論

近年來，隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步，LN患者人及腎臟預(yù)后均得到明顯的改善，但仍有部分重癥LN患者進(jìn)展至ESRD需腎臟替代治療[10]。既往研究表明行腎臟替代治療的SLE患者與非SLE患者的預(yù)后相似[1,5,11]。本單位曾報道了多例CRRT成功治療LN的個案[12-14]，本文分析了行CRRT治療的247例重癥LN患者，探索其腎臟預(yù)后及影響預(yù)后的因素，為臨床治療提供依據(jù)。

本研究將臨床資料及血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示腎損傷病程長、SCr水平高、尿量少是患者不能擺脫透析的獨立風(fēng)險因素，這與我們認(rèn)知一致。因此，對LN患者早期診斷及治療對腎臟的預(yù)后尤為重要。通常情況下白蛋白水平較低時，患者營養(yǎng)情況較差，不利于患者的預(yù)后，但本研究中尿蛋白多、血清白蛋白<30 g/L的重癥LN患者更容易擺脫透析，既往并無一致報道。透析治療前患者的血清白蛋白水平多與疾病活動及免疫抑制治療有關(guān)，我們考慮可能因為疾病活動導(dǎo)致腎小球濾過屏障受損，同時患者可能合并感染、炎癥等急性時相反應(yīng)導(dǎo)致分解代謝增加使血清白蛋白消耗過多，而在經(jīng)腎臟替代治療、恰當(dāng)?shù)拿庖咭种浦委熂盃I養(yǎng)支持等治療后，上述病變逆轉(zhuǎn)的可能性較大，故患者預(yù)后相對較好。本組研究中SLE-DAI指標(biāo)并不能預(yù)測患者預(yù)后，這與Goo等[15]研究結(jié)果一致,目前原因尚不明確，他們的研究發(fā)現(xiàn)透析前的SLE-DAI并不是影響患者的預(yù)后獨立因素，且開始透析時狼瘡的活動度并不能預(yù)示疾病未來的活動性。該研究中SLE-DAI每增加1分，患者的死亡幾率就增加15%，這也意味著SLE-DAI是患者生存率的重要影響因素，但疾病的活動度與SLE患者預(yù)后的關(guān)系仍需更多的研究來證明。

本文在研究與擺脫透析相關(guān)的病理因素時，僅對接受腎臟穿刺活檢的137例患者進(jìn)行分析。將病理指標(biāo)進(jìn)行COX多因素回歸分析顯示CI>5是患者不能擺脫透析的獨立危險因素，CI分值較低的患者預(yù)后較好，與既往研究結(jié)果一致[16-18]。另外，本文并未發(fā)現(xiàn)新月體比例與腎功能的恢復(fù)存在相關(guān)性，這可能與新月體病變在經(jīng)過強(qiáng)化免疫抑制及CRRT治療后有一定可逆性有關(guān)，弱化了其對腎臟預(yù)后的影響。但因本研究中該亞組患者因選材原因可能會存在偏差，故而可能需要更多大樣本的研究以驗證這一結(jié)果。

本文中患者3個月的擺脫透析率61.54%，擺脫透析組患者1年、5年和8年的腎存活率分別為94.6%、75.5%、69.7%，低于Yap等[2]的報道，這可能與本研究中納入的均為重癥LN患者有關(guān)。隨訪期間共10.5%的病例死亡，感染及心血管事件為本組患者主要死因,與既往研究結(jié)果相似[10,19]，提示關(guān)注與免疫抑制相關(guān)的不良反應(yīng)對改善重癥LN患者的預(yù)后至關(guān)重要。

本研究尚存在一定局限性：單中心樣本的回顧性研究，缺少對照組；僅部分患者行腎穿刺活檢，鑒于該組的選擇過程并非一個隨機(jī)過程，所以可能會造成病理資料的偏差和結(jié)果的片面性。因此，本研究結(jié)果仍需要前瞻對照性研究進(jìn)一步證實。

小結(jié)：需CRRT治療的重癥LN患者中近40%不能擺脫透析。就診時腎損傷病程長、SCr高、尿量少是影響LN患者不能擺脫透析的風(fēng)險因素。而白蛋白<30 g/L的LN患者擺脫透析的幾率較高。本研究結(jié)果提示重癥LN患者預(yù)后不佳，疾病的早診斷有利于腎臟的預(yù)后。