子宮內(nèi)膜樣腺癌伴MELF浸潤(rùn)方式的臨床病理學(xué)研究*

黃金長(zhǎng) 戴素娟 張功亮

子宮內(nèi)膜樣腺癌屬于子宮內(nèi)膜癌最常見(jiàn)一種組織學(xué)類型，好發(fā)于復(fù)雜不典型增生或是子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)腫瘤患者中，該病的出現(xiàn)與慢性雌激素暴露有關(guān)[1]。隨著人們經(jīng)濟(jì)水平的不斷提升，從而增加了子宮內(nèi)膜樣腺癌發(fā)病率。臨床根據(jù)病理及分子機(jī)制的不同，將其分為激素依賴型與非激素依賴型。激素依賴型主要是子宮內(nèi)膜癌病理形態(tài)，主要為子宮內(nèi)膜樣腺癌；其與非激素依賴型相比，總體預(yù)后較好，但仍有5%～18%的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者預(yù)后效果較差。臨床對(duì)子宮內(nèi)膜樣腺癌深入研究發(fā)現(xiàn)，此病癥肌層的浸潤(rùn)深度與有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期有著密切的關(guān)系。且影響子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的因素有腫瘤組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、子宮肌層深層侵犯等，同時(shí)也與其他因素有關(guān)，如淋巴管血管侵犯、宮頸間質(zhì)受累、細(xì)胞陽(yáng)性等，故以上因素也可作為診斷子宮內(nèi)膜樣腺癌的預(yù)測(cè)指標(biāo)。隨著臨床技術(shù)的不斷進(jìn)步，浸潤(rùn)性腺體特征是一種微囊性，表現(xiàn)為伸長(zhǎng)狀、碎片狀，簡(jiǎn)稱為MELF。其中MELF浸潤(rùn)是子宮內(nèi)膜癌最特有的一種浸潤(rùn)方式，其也是子宮內(nèi)膜樣腺癌最特殊的一種病理浸潤(rùn)類型[2]。浸潤(rùn)性腺體的特征性表現(xiàn)為伸長(zhǎng)、碎片狀、微囊性等[3]。故本次研究選取本院收治的子宮內(nèi)膜樣腺癌伴MELF浸潤(rùn)患者56例作為研究對(duì)象，分析子宮內(nèi)膜樣腺癌伴MELF浸潤(rùn)方式的臨床病理價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月-2018年7月本院收治的子宮內(nèi)膜樣腺癌伴MELF浸潤(rùn)患者56例作為觀察組，選取同時(shí)段本院收治的單純子宮內(nèi)膜樣腺癌患者56例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合全子宮切除手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；病理切片均由兩名高年資主治醫(yī)師以上的病理醫(yī)師進(jìn)行閱片并對(duì)其做出診斷；均知曉本次研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他腫瘤疾?。徊辉竻⑴c研究。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有患者到院后，以其臨床特征為基礎(chǔ)，先實(shí)施常規(guī)檢查，之后實(shí)施HE、免疫組織化學(xué)分析。用10.0%的中性福爾馬林固定所有標(biāo)本，常規(guī)取材，實(shí)施常規(guī)脫水后，進(jìn)行石蠟包埋，行HE染色[4]。用羅氏全自動(dòng)免疫組織化學(xué)儀進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析。相應(yīng)的抗體包括孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）、CA19-9、CA12-5、p53、p16、細(xì)胞角蛋白、cd34、d2-40，均采取相應(yīng)的一抗，采用已知的陽(yáng)性組織作為對(duì)照，并用PBS代替一抗，將其作為陰性對(duì)照[5]。

所有患者病情確診后，均實(shí)施針對(duì)性臨床治療，如化療、放療、廣泛全子宮切除聯(lián)合雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)、廣泛全子宮切除聯(lián)合雙側(cè)附件切除術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)兩組的組織形態(tài)特點(diǎn)、免疫表型進(jìn)行分析，同時(shí)分析子宮內(nèi)膜樣腺癌伴MELF浸潤(rùn)的臨床病理特征。結(jié)果判定方法：細(xì)胞核或是細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色顆粒，即可確定為陽(yáng)性信號(hào)。PR、ER、p53陽(yáng)性信號(hào)，即可對(duì)細(xì)胞核進(jìn)行定位；p16陽(yáng)性可對(duì)胞核或是胞質(zhì)進(jìn)行定位；CA19-9可對(duì)胞質(zhì)進(jìn)行定位，CA12-5陽(yáng)性可對(duì)胞膜、胞質(zhì)進(jìn)行定位；細(xì)胞角蛋白能對(duì)腫瘤細(xì)胞、MELF腺體進(jìn)行標(biāo)記；cd34、d2-40對(duì)腫瘤細(xì)胞中的（脈管浸潤(rùn)）LVSL進(jìn)行標(biāo)記；如p53強(qiáng)弱不等，即可表達(dá)為陰性，如其出現(xiàn)缺失表達(dá)或是彌漫性表達(dá)可判定為陽(yáng)性；p16如呈彌漫表達(dá)即為陽(yáng)性、呈斑駁狀為陰性[6]。FIGO分期：Ⅰ期宮頸癌局限在子宮；Ⅱ期腫瘤超越子宮，但未達(dá)到骨盆壁；Ⅲ期腫瘤擴(kuò)展到骨盆壁，累及到陰道下1/3，引起腎盂積水；Ⅳ期腫瘤侵犯直腸黏膜，超出真骨盆。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x-±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組年齡36.5～55.8歲，平均（56.7±10.1）歲；手術(shù)類型：全子宮切除術(shù)與雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)51例，雙側(cè)附件切除術(shù)與全子宮切除術(shù)5例。對(duì)照組年齡37.1～56.1歲，平均（57.4±10.7）歲；全子宮切除術(shù)與雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)50例，雙側(cè)附件切除術(shù)與全子宮切除術(shù)6例。兩組患者的年齡、手術(shù)類型等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 子宮內(nèi)膜樣腺癌伴MELF浸潤(rùn)方式的免疫組化特征分析 MELF浸潤(rùn)腺體為PR、ER、CA19-9、CA12-5、p16均為陽(yáng)性，且MELF內(nèi)p16表達(dá)有增加。

2.3 子宮內(nèi)膜樣腺癌伴MELF浸潤(rùn)的臨床病理特征分析 鏡下檢查顯示，56例患者均出現(xiàn)肌層浸潤(rùn)微囊性，且呈碎片狀腺體，從子宮內(nèi)膜樣腺癌體中拉長(zhǎng)的偽足影類似于為折斷。其中，49例MELF浸潤(rùn)出現(xiàn)于腫瘤的深部，7例出現(xiàn)于腫瘤的淺層。30例MELF浸潤(rùn)周圍出現(xiàn)水腫樣的間質(zhì)；40例可見(jiàn)到單個(gè)小腫瘤細(xì)胞，位于淋巴管血管腔隙中。見(jiàn)圖1、2。

圖1 MELF浸潤(rùn)在高倍鏡下，表現(xiàn)伸長(zhǎng)、碎片狀腺體，腫瘤細(xì)胞呈鱗狀或嗜酸性特征

圖2 子宮內(nèi)膜樣腺癌的腺肌癥樣浸潤(rùn)模式

2.4 兩組病理學(xué)特征比較 觀察組患者已絕經(jīng)、FIGO分期、肌層侵犯深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴血管侵犯、CA19-9、CA12-5水平情況均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

3 討論

子宮內(nèi)膜樣腺癌屬于常見(jiàn)病，隨著病情的進(jìn)展，會(huì)出現(xiàn)肌層浸潤(rùn)。子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤(rùn)有以下幾種模式[7-9]。經(jīng)典型：其是最常見(jiàn)的一種，子宮肌層內(nèi)出現(xiàn)不規(guī)則的腺體，且腺體周圍出現(xiàn)間質(zhì)反應(yīng)；膨脹型：腫瘤周邊呈推擠性邊緣，子宮肌層沒(méi)有間質(zhì)性反應(yīng)；惡性腺瘤樣型：子宮肌層可見(jiàn)規(guī)則的腺體浸潤(rùn)，沒(méi)有間質(zhì)反應(yīng)；MELF型：子宮肌層出現(xiàn)伸長(zhǎng)、碎片狀、微囊性腺體，且周圍伴有纖維黏液樣水腫樣間質(zhì)或是伴有富含炎性的細(xì)胞。且MELF型浸潤(rùn)多發(fā)生于低級(jí)別中，具有較高的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移率。在本次研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)子宮內(nèi)膜樣腺癌浸潤(rùn)MELF型進(jìn)行分析，浸潤(rùn)MELF型即子宮肌層出現(xiàn)碎片狀、囊性狀腺體，且周圍伴纖維炎性細(xì)胞[10-13]。但因子宮內(nèi)膜樣腺癌伴MELF浸潤(rùn)與普通型子宮內(nèi)膜樣腺癌臨床表現(xiàn)較為相似，如月經(jīng)紊亂、不規(guī)則流血等，影像學(xué)結(jié)果顯示為內(nèi)膜增厚，病理分級(jí)為低級(jí)[14-17]。同時(shí)，伴有MELF型浸潤(rùn)的子宮內(nèi)膜樣腺癌好發(fā)于絕經(jīng)后女性，且其與FIGO分期晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、LVSL、子宮肌層深度浸潤(rùn)有關(guān)。在臨床治療子宮內(nèi)膜樣腺癌伴MELF浸潤(rùn)時(shí)，多用手術(shù)治療，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，且MELF浸潤(rùn)亦是造成子宮外腫瘤受累的獨(dú)立因素，但其對(duì)患者的生存率無(wú)影響。

本次參與研究的病例中，組織學(xué)顯示MELF型浸潤(rùn)常出現(xiàn)在內(nèi)膜癌腺體浸潤(rùn)的區(qū)域，即出現(xiàn)在腫瘤的深部，少數(shù)出現(xiàn)在腫瘤淺層。其中以裂隙樣腺體、微囊樣腺體為主要特征，內(nèi)襯立方或是扁平上皮，于子宮內(nèi)膜樣腺體中拉長(zhǎng)偽足，與腺體折斷相似；且有的肌層中浸潤(rùn)腺體呈碎片樣，以上腺體周圍通常會(huì)出現(xiàn)纖維黏液水腫樣的間質(zhì)反應(yīng)。MELF腺體因特殊的微囊裂隙，易被誤為毛細(xì)血管，但在CK標(biāo)記下可以清晰地顯示出隱藏的MELF腺體[15-16]。子宮肌層常見(jiàn)單個(gè)病灶細(xì)胞處于炎性狀態(tài)下，此類細(xì)胞具有嗜酸性，其與普通組織細(xì)胞相似，通過(guò)CK、cd34、d2-40等標(biāo)記，即可減少LVSL漏診率。同時(shí)MELF浸潤(rùn)還與刮宮后子宮內(nèi)膜反應(yīng)改變相似，因刮宮后其間質(zhì)會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)性變化，即會(huì)出現(xiàn)炎性改變，但其偶爾出現(xiàn)在淺表肌層內(nèi)，必要時(shí)需要實(shí)施免疫組織化學(xué)鑒別[17-19]。

表1 兩組的病理學(xué)特征比較 例（%）

目前，臨床針對(duì)子宮內(nèi)膜樣腺癌中MELF浸潤(rùn)的不斷研究，發(fā)現(xiàn)MELF浸潤(rùn)腺體免疫組織化學(xué)ER陰性與二型子宮內(nèi)膜癌具有一定的不同，MELF浸潤(rùn)腺體免疫組織p53呈陰性；且MELF浸潤(rùn)腺體p16陰性、CK19為高表達(dá)，且其與本次研究相似。同時(shí)伴有MELF浸潤(rùn)的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者CA19-9、CA12-5水平均明顯高于單純子宮內(nèi)膜樣腺癌患者，且MELF浸潤(rùn)腺體免疫CA12-5、CA19-9也呈出現(xiàn)陽(yáng)性表達(dá)。而67%的晚期子宮內(nèi)膜癌患者的CA12-5水平均較高，且多數(shù)為宮外浸潤(rùn)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中。子宮內(nèi)膜癌患者的生存時(shí)間與CA19-9升高有關(guān)，當(dāng)CA12-5、CA19-9水平升高，則提示為MELF浸潤(rùn)子宮內(nèi)膜樣腺癌患者預(yù)后不良[20]。

綜上所述，子宮內(nèi)膜樣腺癌中MELF浸潤(rùn)是一種較特殊的浸潤(rùn)方式，其具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、肌層深度浸潤(rùn)、LVSL等，但因其具有一定的隱蔽性，易被忽視。故在診斷中，病理醫(yī)生應(yīng)提高認(rèn)識(shí)度，如發(fā)現(xiàn)此組織學(xué)特征，及時(shí)評(píng)估，給予必要的鑒別，以提高病理診斷準(zhǔn)確率，為臨床治療及預(yù)后效果的判斷提供一定的參考依據(jù)。