阿片藥物耐受病人疼痛閾值變化的臨床研究*

曾憲政 鄭碧鑫 樊宇超 宋 莉 劉 慧

（四川大學(xué)華西醫(yī)院疼痛科，成都610041）

隨著醫(yī)療水平的提高，癌癥病人的生存期明顯延長(zhǎng)，癌性疼痛（以下簡(jiǎn)稱癌痛）的發(fā)生率也逐年增加[1]。調(diào)查結(jié)果顯示，約46%的癌癥病人伴有不同程度的疼痛，而晚期癌癥病人中則有68%的病人伴有疼痛[2]。疼痛作為最常見(jiàn)的伴隨癥狀之一，嚴(yán)重影響了癌癥病人的日常生活、睡眠及社會(huì)活動(dòng)[2]。阿片類藥物通過(guò)與體內(nèi)不同部位的阿片受體結(jié)合發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，成為治療癌痛的主要藥物。但是阿片類藥物除了發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用之外，還可導(dǎo)致外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)傷害性刺激感受通路敏化，從而使機(jī)體對(duì)疼痛的敏感性增高，即阿片類藥物所致痛覺(jué)過(guò)敏(opioid-induced hyperalgesia, OIH)[3]。OIH極大限制了阿片類藥物在臨床使用的有效性及安全性，并給臨床疼痛管理帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)。OIH發(fā)生機(jī)制尚不清楚，目前的研究為動(dòng)物研究，缺乏有關(guān)OIH的臨床研究，且對(duì)于嗎啡耐受病人OIH的發(fā)生率、發(fā)生的程度均不明確。因此，本研究通過(guò)觀察阿片藥物耐受的癌痛病人疼痛程度和疼痛閾值的改變以及神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率，從而揭示阿片藥物耐受的癌痛病人發(fā)生痛覺(jué)敏化這一臨床現(xiàn)象，為OIH的防治提供一定的理論依據(jù)。

方 法

1.一般資料

本研究經(jīng)四川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究前病人簽署知情同意書。選擇2016年9月至2017年9月期間于華西醫(yī)院疼痛科就診的癌痛病人41例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②具有病理學(xué)的診斷依據(jù)；③中、重度疼痛；④未使用卡馬西平、加巴噴丁或者普瑞巴林等治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：病人意識(shí)障礙，交流困難，拒絕本研究。

2.試驗(yàn)分組

根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (food and drug administration, FDA) 的標(biāo)準(zhǔn)將阿片耐受定義為：按時(shí)服用阿片類藥物至少1周以上，且每日總量至少為口服嗎啡60 mg、羥考酮30 mg、氫嗎啡酮8 mg、羥嗎啡酮25 mg 或其他等效藥物，芬太尼貼劑劑量為25 μg/h[4]。不滿足上述持續(xù)鎮(zhèn)痛時(shí)間及劑量要求則定義為阿片未耐受[4]。

本試驗(yàn)采用前瞻性隊(duì)列研究，根據(jù)以上定義將納入的41例病人按照每日阿片藥物攝入劑量進(jìn)行分組（不同阿片藥物按照鎮(zhèn)痛作用等效劑量進(jìn)行換算），每日阿片藥物攝入劑量相當(dāng)于口服嗎啡劑量＜ 60 mg為阿片未耐受組，每日阿片類藥物攝入劑量相當(dāng)于口服嗎啡量≥60 mg且維持該劑量超過(guò)1周為阿片耐受組。其中阿片未耐受組22例病人，本組病人阿片類藥物使用時(shí)間均小于1周；阿片耐受組19例病人，本組病人阿片類藥物使用時(shí)間均大于1周。

3.觀察指標(biāo)

疼痛程度評(píng)估[5]：病人的疼痛程度采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale, VAS)評(píng)估，即劃一條10 cm的橫線，橫線的一端為0，表示無(wú)痛；另一端為10，表示劇痛；中間部分表示不同程度的疼痛。病人根據(jù)其感受程度，在直線上相應(yīng)部位作記號(hào)，從無(wú)痛端至記號(hào)之間的距離的厘米數(shù)即為VAS評(píng)分。

疼痛閾值的測(cè)量：按照Pougherty等[6]的"up and down"方法，使用von Frey（2 g、6 g、8 g、10 g、15 g、26 g、60 g、100 g、180 g、300 g 共 10 個(gè)刺激力的纖維絲）測(cè)定病人的疼痛閾值。從60 g開(kāi)始選擇病人左上肢或右上肢前臂尺側(cè)非疼痛部位進(jìn)行測(cè)試，利用纖維絲刺激力使皮膚凹陷小于2 mm，持續(xù)時(shí)間約1 s，若病人未出現(xiàn)疼痛需要在同一部位增加4次連續(xù)的測(cè)試，若病人出現(xiàn)疼痛則使用下一個(gè)較低刺激力的纖維絲進(jìn)行測(cè)試，如5次連續(xù)測(cè)試病人均未出現(xiàn)疼痛則更換較高刺激力的纖維絲進(jìn)行測(cè)試。記錄病人出現(xiàn)疼痛時(shí)最小力量的纖維絲所對(duì)應(yīng)的刺激力，作為病人的疼痛閾值。病人疼痛閾值越小，說(shuō)明病人更易出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏。

神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生率的評(píng)估：使用Douleur神經(jīng)病理性疼痛4量表(douleur neuropathique 4 questions, DN4)評(píng)估兩組癌痛病人疼痛部位（見(jiàn)表2）神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生情況[7]。DN4量表包括疼痛性質(zhì)、伴隨癥狀、疼痛體征以及是否存在觸誘發(fā)痛四個(gè)方面，共計(jì)10個(gè)問(wèn)題。每個(gè)問(wèn)題回答“是”則加1分[7]。當(dāng)病人的DN4量表評(píng)分≥4分時(shí)，則診斷為神經(jīng)病理性疼痛，當(dāng)病人的DN4量表評(píng)分＜ 4分時(shí)，則診斷為非神經(jīng)病理性疼痛[8]。評(píng)估兩組病人神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率。

本試驗(yàn)兩組病人的VAS評(píng)分、疼痛閾值測(cè)量及DN4的評(píng)估均由同一位醫(yī)師完成。

4.統(tǒng)計(jì)分析

使用Excel記錄原始數(shù)據(jù)，SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果計(jì)算樣本量，每組樣本量為19～20例。病人的年齡、病程、每日阿片類藥物換算為口服嗎啡的劑量、VAS評(píng)分及疼痛閾值采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，以上計(jì)量資料兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。病人癌癥分類、疼痛部位、DN4量表評(píng)分≥4分的發(fā)生率采用病人例數(shù)和率表示，以上計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組病人一般資料比較

本研究共納入41例中、重度癌痛病人，其中阿片耐受組19例，阿片未耐受組22例。男性30例，女性11例。年齡39～81歲，平均年齡為61.1±9.9歲，病人疼痛的持續(xù)時(shí)間為4.9±2.5月。兩組病人性別、年齡、疼痛持續(xù)時(shí)間組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05，見(jiàn)表1）。每日阿片類藥物換算為口服嗎啡的劑量：阿片耐受組為229.1±108.8 mg，阿片未耐受組為7.7±4.4 mg，兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P= 0.001，見(jiàn)表1）。兩組病人癌癥分類包括：肺癌11例、食管癌8例、胰腺癌5例、卵巢癌3例、胃癌3例、直腸癌2例、結(jié)腸癌2例、肝癌1例、宮頸癌1例、腎癌1例、惡性淋巴瘤1例、喉癌1例、膀胱癌1例（見(jiàn)表2）。疼痛部位包括：胸部14例、腹部11例、肩背部11例、腰骶部11例、上肢2例、下肢4例、會(huì)陰部1例、其他3例（見(jiàn)表2）。

表1 兩組病人一般資料的比較(±SD)Table 1 Comparation of the general data in patients who received different treatment (±SD)

表1 兩組病人一般資料的比較(±SD)Table 1 Comparation of the general data in patients who received different treatment (±SD)

注：不同阿片藥物按照鎮(zhèn)痛作用等效劑量換算成每日口服嗎啡量

類別Item阿片未耐受組No tolerance阿片耐受組With tolerance Gender (male/female) 15/7 15/4 0.443年齡Age (y) 60.8±11.9 61.5±7.5 0.055疼痛持續(xù)時(shí)間（月）Duration of pain (m) 4.5±5.3 5.2±4.9 0.40每日阿片類藥物攝入量 (mg/d)Daily dose of morphine (mg/d) 7.7±4.4 229.1±108.8 0.001 P值P-value例數(shù) (n) 22 19性別（男/女）

表2 癌癥分類及疼痛部位Table 2 Category of cancer and pain location

2.兩組病人疼痛程度的比較

所納入的中、重度癌痛病人的VAS為7.9±1.7，其中阿片耐受組病人的VAS評(píng)分為8.2±1.3，阿片未耐受組的VAS評(píng)分為7.6±2.2，兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P= 0.051，見(jiàn)表3、圖1A）。

3.兩組病人疼痛閾值的比較

阿片耐受組癌痛病人的疼痛閾值為97.7±25.6 g，明顯低于阿片未耐受組癌痛病人的疼痛閾值158.7±57.4 g，兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.0001，見(jiàn)表3、圖1B）。

4.神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率

所納入的41例病人中DN4≥4分的發(fā)生率為21.9%，其中阿片耐受組癌痛病人DN4≥4分的發(fā)生率為27.2%，阿片未耐受組癌痛病人DN4≥4分的發(fā)生率為為19.2%，兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P= 0.41，見(jiàn)表3）。

表3 兩組病人VAS、疼痛閾值及神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生率的比較(±SD)Table 3 Comparison of VAS, pain thresholds and incidence of DN4≥4 (±SD)

表3 兩組病人VAS、疼痛閾值及神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生率的比較(±SD)Table 3 Comparison of VAS, pain thresholds and incidence of DN4≥4 (±SD)

*P ＜ 0.05，與嗎啡未耐受組病人比較，Compared between groups.

P值P-value視覺(jué)模擬評(píng)分VAS 7.63±2.17 8.18±1.26 0.051疼痛閾值 Pain thresholds (g) 158.7±57.4 97.7±25.6* 0.0001 DN4≥4分發(fā)生率 Incidence of DN4≥4 (%) 19.2 27.2 0.41類別Item阿片未耐受組No tolerance阿片耐受組With tolerance

圖1 兩組病人疼痛程度(A)及疼痛閾值(B)的比較(A)：兩組病人VAS比較，P ＞ 0.05，兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；(B)：兩組病人疼痛閾值比較，*P ＜ 0.05，與阿片未耐受組相比Fig.1 Comparison of the VAS and pain thresholds between group opioid na?ve and group opioid tolerance*P ＜ 0.05, compared with group opioid na?ve.

討 論

早于1880 年，就有學(xué)者提出長(zhǎng)期使用阿片類藥物后，病人可出現(xiàn)坐立不安、神經(jīng)痛等與鎮(zhèn)痛效果截然相反的癥狀[9]。隨著阿片類藥物在臨床的使用越來(lái)越廣泛，其所致的藥物相關(guān)的痛覺(jué)敏化也逐漸被認(rèn)識(shí)，大量動(dòng)物試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了阿片類藥物所致痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生，即隨著阿片藥物累計(jì)劑量和給藥次數(shù)的增加和持續(xù)服藥時(shí)間的延長(zhǎng)，需要持續(xù)增加阿片類藥物劑量才能實(shí)現(xiàn)同等鎮(zhèn)痛效果[10]。OIH一旦形成，病人的疼痛會(huì)首先發(fā)生變化，表現(xiàn)為無(wú)疾病進(jìn)展下的阿片類藥物療效降低，尤其是出現(xiàn)痛覺(jué)敏化及觸誘發(fā)痛或與治療前不一致的疼痛，甚至病人的疼痛范圍比治療前更彌散，表現(xiàn)為全身彌漫性疼痛及不適感，不能準(zhǔn)確定位，影響病人睡眠和情緒，且病人對(duì)此類疼痛難以用語(yǔ)言描述[10]。

本研究顯示：長(zhǎng)期使用阿片類藥物（阿片藥物耐受）的中重度癌痛病人其疼痛程度雖然與未使用阿片類藥物（阿片藥物未耐受）的中重度癌痛病人相同，但前者的疼痛閾值顯著低于后者，說(shuō)明長(zhǎng)期使用阿片類藥物可導(dǎo)致癌痛病人發(fā)生痛覺(jué)敏化，發(fā)生OIH。OIH的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，其可能的機(jī)制包括：① N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體參與的中樞谷氨酸能系統(tǒng)激活導(dǎo)致神經(jīng)元的敏化[11]；②內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的水平降低[12]；③疼痛的下行易化系統(tǒng)活性降低[13]；④μ阿片受體功能由抑制性向興奮性轉(zhuǎn)變，促進(jìn)傷害性信號(hào)的傳導(dǎo)[14]；⑤中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性褪黑素水平降低[15]等。OIH的發(fā)生往往導(dǎo)致阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果不佳，目前研究顯示OIH的防治[16]包括：①阿片類藥物的輪替或停用；②聯(lián)合使用NMDA受體拮抗劑；③聯(lián)合使用非甾體抗炎藥物(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs)；④聯(lián)合使用α2腎上腺素受體激動(dòng)劑；⑤聯(lián)合使用抗驚厥類藥物；⑥心理療法、神經(jīng)阻滯治療等。目前有研究顯示外源性的給予褪黑素也可有效改善OIH的發(fā)生[17]。

阿片類藥物長(zhǎng)期使用導(dǎo)致OIH發(fā)生，病人疼痛閾值降低，從而出現(xiàn)痛覺(jué)敏化也是發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制之一。既往研究顯示癌痛病人中神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率為36.2%[18]，本研究數(shù)據(jù)顯示41例中重度癌痛病人中發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛的有9例，所占比例為21.9%，雖然長(zhǎng)期使用阿片類藥物（阿片藥物耐受）的中重度癌痛病人神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率與未使用阿片類藥物（阿片藥物未耐受）的中重度癌痛病人相比，無(wú)顯著性差異，但是前者的神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生率要高于后者。這一研究結(jié)果提示：對(duì)于長(zhǎng)期使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛的癌痛病人有必要根據(jù)個(gè)體情況加用治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物如抗癲癇及抗抑郁藥物，以提高鎮(zhèn)痛效果和病人滿意度。

阿片類藥物的長(zhǎng)期使用除了發(fā)生OIH以外，其鎮(zhèn)痛耐受 (opioid tolerance, OT) 也是極度困擾臨床醫(yī)生的一個(gè)難題。OT指隨著阿片類藥物使用時(shí)間的延長(zhǎng)，藥物鎮(zhèn)痛效果降低，從藥效學(xué)角度來(lái)看，OT的發(fā)生伴隨劑量效應(yīng)曲線的右移，藥物效能降低，其發(fā)生機(jī)制可能是阿片受體介導(dǎo)的抗傷害性感受通路的脫敏[19]。而OIH是與阿片類藥物相關(guān)的產(chǎn)生促傷害性感受的作用，增加痛覺(jué)敏化效應(yīng)，從藥效學(xué)角度來(lái)看，OIH伴隨劑量效應(yīng)曲線的下移，其機(jī)制是指促傷害性感受通路的敏化。OT和OIH這兩種臨床現(xiàn)象在發(fā)生機(jī)制上可能有一定的關(guān)聯(lián)性。而OIH與OT最顯著的區(qū)別在于：前者增加阿片劑量會(huì)導(dǎo)致疼痛加重；后者則可通過(guò)阿片藥物劑量增加實(shí)現(xiàn)更好的鎮(zhèn)痛效果[20]。

綜上所述，本研究顯示長(zhǎng)期使用阿片類藥物的癌痛病人疼痛閾值明顯降低，更易出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏，發(fā)生OIH，同時(shí)此類病人的神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率也有所升高，臨床中應(yīng)合理使用藥物或其他治療措施預(yù)防OIH，降低神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生，有效增加阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果。鑒于本研究樣本量較小，在以后進(jìn)一步的研究中，我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，將健康人群的疼痛閾值作為空白對(duì)照，并增加干預(yù)治療組，進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究和探討。