靜脈注射用人免疫球蛋白輔助治療兒童膿毒癥療效的系統(tǒng)評價Δ

趙程程，楊開云，劉藝平，顏 苗，周艷鋼，屈 健，羅建權(quán)，肖軼雯，楊芳博，張 楠

(1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長沙 410011； 2.中南大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙 410013)

膿毒癥是由細菌侵入產(chǎn)生毒素而引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。兒童的免疫系統(tǒng)未完全成熟，容易受到細菌、病毒的感染，其膿毒癥的發(fā)病率和病死率均較正常人高。靜脈注射用人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)是由健康人血漿制備而成的球蛋白，其主要成分為免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G，含有人體易感病原微生物的的抗體，臨床上用于治療繼發(fā)性IgG缺陷病，如重癥感染、新生兒敗血癥及嬰幼兒毛細支氣管炎等。目前已有IVIG治療兒童膿毒癥的報道，但其臨床療效價值仍有爭議。本研究基于文獻薈萃分析(Meta分析)方法，對IVIG治療兒童膿毒癥的療效進行系統(tǒng)評價，為IVIG應(yīng)用于臨床治療提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：臨床對照試驗。

1.1.2 研究對象：年齡≤12歲；確診為兒童膿毒癥：全身炎癥反應(yīng)綜合征，并且病原學(xué)證據(jù)已證實感染，即通常為無菌的體液病原菌檢測陽性(如細菌培養(yǎng)、組織涂片或聚合酶鏈式反應(yīng))。

1.1.3 全身炎癥反應(yīng)綜合征診斷標準：應(yīng)至少符合下述標準中的2項，其中一項必須是體溫異?；虬准毎嫈?shù)異常。(1)中心體溫<36 ℃或>38.5 ℃；(2)白細胞計數(shù)較同齡人群正常值升高或降低，或者幼稚中性粒細胞百分比>10%；(3)心動過緩，心率<同齡人群正常值第10百分位，或平均心率>同齡人群正常心率+2SD；(4)急性期機械通氣(與全身麻醉及神經(jīng)肌肉疾病無關(guān))或平均呼吸頻率>同齡人群正常值+2SD。

1.1.4 干預(yù)措施：觀察組給予IVIG；對照組無干預(yù)或給予安慰劑。

1.1.5 結(jié)局指標：全因死亡率；住院時間。

1.1.6 排除標準：非Ig療效評價的研究；非敗血癥感染的研究；非隨機對照研究；非臨床研究。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、Pubmed及the Corchrane Library等數(shù)據(jù)庫，收集1985—2015年有關(guān)Ig對兒童膿毒癥療效的臨床對照試驗。英文檢索策略為“((((immunoglobulins OR gammaglobulin[MeSH])) AND (children OR infant OR neonate OR newborn[MeSH])) AND (Sepsis OR pyemia OR pyohemia[MeSH])) AND (Randomized controlled trial OR placebo controlled trial[MeSH])”；中文檢索策略為“[(靜注免疫球蛋白) OR(靜注丙種球蛋白)] AND [(兒童膿毒癥) OR(兒童膿毒癥休克) OR(新生兒膿毒癥)] AND [(臨床實驗) OR(隨機對照實驗) OR(安慰劑對照實驗)]”。

1.3 文獻數(shù)據(jù)提取

根據(jù)研究所需要的數(shù)據(jù)，對文獻相關(guān)信息進行搜索和記錄。閱讀符合納入標準文獻的全文，收集相關(guān)信息，包括題目、作者、研究對象、方法、結(jié)局指標(包括死亡率，住院時間)及Jadad文獻質(zhì)量評價指標(如實驗有無使用盲法、隨訪及失訪情況)。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價

2名獨立文獻評價員采用Cochrane偏移分析表法及隨機對照研究，參考Jadad質(zhì)量記分法，對納入文獻進行方法學(xué)質(zhì)量，存在爭議時由第3名獨立評價員進行評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.1軟件(Cochrane協(xié)作網(wǎng))進行統(tǒng)計分析。記錄95%置信區(qū)間(CI)及相對危險度(RR)，檢測納入研究異質(zhì)性，并繪制森林圖，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。若各研究間有異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型；無異質(zhì)性時，采用固定效應(yīng)模型。繪制倒漏斗圖，評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果、納入文獻的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價

共檢索到文獻305篇，根據(jù)納入標準逐層篩選，最終納入文獻18篇[1-18]，其中早產(chǎn)兒研究11篇[1-4，9-12，16-18]，足月兒研究7篇[5-8，13-15]；9篇文獻[1-3，6，8-10，12，15]隨機分配方法不清，7篇文獻[1，2，4，9，14-16]未實施盲法，2篇文獻[14-15]數(shù)據(jù)不完整，2篇文獻[14，17]存在選擇性發(fā)表，可能影響測量結(jié)果和結(jié)局指標判斷。納入文獻的基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評價見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 死亡率：18篇文獻[1-18]報告了死亡率，各研究間無異質(zhì)性(P=0.22，I2=20%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患兒死亡率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.01，95%CI=0.88～1.17，P=0.86)，說明IVIG并不能降低膿毒癥患兒的死亡率，見圖1。

表1 納入文獻的基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評價Fig 1 Basic information and methodology quality evaluation of involved literature

2.2.2 住院時間：9篇文獻[2-6，13-14，16，18]報告了住院時間，各研究間存在一定的異質(zhì)性(P=0.04，I2=52%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒住院時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-2.75，95%CI=-5.26～-0.24，P=0.03)，見圖2。同時，根據(jù)患兒年齡進行亞組分析。(1)針對足月患兒的研究間存在嚴重異質(zhì)性(P=0.007 ，I2=80%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組足月患兒住院時間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-3.91，95%CI=-10.29～2.48，P=0.23)，見圖3。(2)針對早產(chǎn)兒的研究間無異質(zhì)性(P=0.42，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組早產(chǎn)兒住院時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-2.68，95%CI=-4.75～-0.61，P=0.01)，提示IVIG能縮短早產(chǎn)兒的住院時間，見圖4。

2.3 發(fā)表偏倚

以各研究的0R為橫坐標，OR對數(shù)值標準誤SE(log[OR])的倒數(shù)為縱坐標，繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示，圖中散點的分布不對稱，提示研究結(jié)果存在偏倚，見圖5。

3 討論

IVIG在臨床中的應(yīng)用比較普遍，一般認為其能提高中性粒細胞的殺菌能力，對感染后引起的免疫缺陷狀態(tài)有調(diào)節(jié)作用，可降低存在免疫缺陷的膿毒癥患者的病死率[19]；其適當(dāng)?shù)嘏c抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，能提高外科重癥加強護理病房腹腔內(nèi)膿毒癥患者的生存率[20]。IVIG對兒童膿毒癥可能有療效國外早有報道，但由于人群和疾病的特殊性，一直無法開展較規(guī)范的隨機對照試驗研究來確證。本研究通過對已發(fā)表文獻進行Meta分析，綜合符合標準的小樣本獨立研究，以期為IVIG的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，兩組患兒死亡率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.01，P=0.86>0.05)，不能說明使用IVIG輔助治療可降低兒童膿毒癥的死亡率。查閱文獻后發(fā)現(xiàn)，本研究結(jié)果與以往系統(tǒng)評價結(jié)果不同，已有的研究結(jié)果傾向于IVIG可降低兒童膿毒癥死亡率[21-23]。這可能與納入的各獨立研究中患兒類型、樣本量、研究方法、并發(fā)癥表現(xiàn)、給藥劑量及療程、基礎(chǔ)治療等方面存在差異有關(guān)。臨床判斷是否需使用IVIG時，還應(yīng)根據(jù)患兒的實際病情決定。

圖1 兩組患兒死亡率比較的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of meta-analysis on the comparison of mortality between two groups

圖2 兩組患兒住院時間比較的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of meta-analysis on the comparison of hospital stays between two groups

圖3 兩組足月患兒住院時間比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of meta-analysis on the comparison of hospital stays between two groups of mature infants

圖4 兩組早產(chǎn)兒住院時間比較的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of meta-analysis on the comparison of hospital stays between two groups of premature infants

圖5 發(fā)表偏倚倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of publication bias

住院時間方面，觀察組患兒住院時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.03<0.05)，同時IVIG可縮短患兒的住院時間。隨后的亞組分析結(jié)果表明，IVIG能減少早產(chǎn)兒的住院時間，對足月患兒無影響。Ig用于兒童的各類感染，普遍可以縮短療程，減少住院時間，提高治療效果，并在早產(chǎn)兒和先天免疫缺陷兒童的膿毒癥治療中取得了良好效果[24]。另外，IVIG對足月患兒住院時間無影響，可能與足月患兒自身免疫系統(tǒng)相對成熟且復(fù)雜、目前報道不一及樣本量小使偏倚更顯著等有關(guān)。

本研究的倒漏斗圖不對稱，提示存在一定的發(fā)表偏倚。原因可能是臨床試驗質(zhì)量不理想，在隨機及對照分組、實施盲法和缺失值處理等方面尚存在缺陷，方法學(xué)的描述簡單，文獻質(zhì)量相對較差；其次，可能存在出版偏倚，且有些期刊質(zhì)量不高，缺少相關(guān)灰色文獻(如未發(fā)表文獻、會議論文等)，導(dǎo)致陰性結(jié)果較少，倒漏斗圖不對稱。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，不能證明IVIG可降低兒童膿毒癥死亡率，但能有效縮短患兒住院時間，可在綜合考慮患兒病情、家庭經(jīng)濟情況的基礎(chǔ)上酌情使用。IVIG用于治療兒童膿毒癥的療效未獲公認并被正式采納前，仍需要更多合理的高質(zhì)量、大樣本和充分隨機的臨床研究證實，或?qū)⑵浼{入系統(tǒng)評價中重新分析，使用藥效益評價更為準確、有效。