71例頭孢菌素類抗菌藥物致兒童遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)報(bào)告

徐田田，狄國(guó)杰，宋振民

(聊城市人民醫(yī)院藥學(xué)部，山東 聊城 252000)

由于兒童特定的生理特點(diǎn)和藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)，可供兒科醫(yī)師選用的抗菌藥物種類較少。頭孢菌素類抗菌藥物是兒科常用的一大類抗菌藥物，雖然在用藥前醫(yī)師會(huì)詳細(xì)詢問(wèn)患兒病史、過(guò)敏史，且在皮膚過(guò)敏試驗(yàn)陰性后方使用，但仍有部分患兒會(huì)在輸注頭孢菌素類抗菌藥物的過(guò)程中發(fā)生遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)屬于Ⅳ型過(guò)敏反應(yīng)，指機(jī)體受到刺激后>12 h才發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)，由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，反應(yīng)機(jī)制和細(xì)胞免疫應(yīng)答一致，是效應(yīng)T細(xì)胞再次接觸相同抗原后釋放1種或幾種淋巴細(xì)胞介質(zhì)所致，表現(xiàn)為以單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的病理?yè)p傷[1-2]。由于其反應(yīng)較慢，加之患兒年齡小、主訴性差，易被忽視?，F(xiàn)回顧性分析聊城市人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)近年來(lái)兒科病房上報(bào)的頭孢菌素類抗菌藥物致遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)報(bào)告，探討頭孢菌素類抗菌藥物致兒童遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的一般規(guī)律和特點(diǎn)，以指導(dǎo)臨床合理用藥，保障患兒用藥安全。

1 資料與方法

收集整理2013—2017年我院兒科病房上報(bào)國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心并確認(rèn)的71例頭孢菌素類抗菌藥物致兒童遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)報(bào)告，采用Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)患兒基本信息、涉及頭孢菌素類抗菌藥物的分級(jí)和ADR的臨床表現(xiàn)、類型、處理措施及愈后等進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)患兒的性別、年齡分布

71例發(fā)生遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的患兒中，男性患兒55例(占77.46%)，女性患兒16例(占22.54%)，男性患兒明顯多于女性；年齡1 d至12歲，1個(gè)月至1歲患兒數(shù)最多，之后隨著年齡增長(zhǎng)，患兒數(shù)逐漸減少，見(jiàn)表1。

表1 發(fā)生遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)患兒的年齡分布Tab 1 Distribution of ages of patients attacked by DTH

2.2 引起遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的各代頭孢菌素類抗菌藥物分布

71例遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)中，絕大多數(shù)由第3代頭孢菌素引發(fā)(68例，占95.77%)，其中頭孢曲松鈉引發(fā)的病例數(shù)最多，其次為頭孢唑肟鈉；其余各代頭孢菌素類抗菌藥物各引發(fā)1例，見(jiàn)表2。

表2 引起遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的各代頭孢菌素類抗菌藥物分布Tab 2 Distribution of generations of cephalosporins that caused DTH

2.3 遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

71例遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)中，絕大多數(shù)累及皮膚及其附件，見(jiàn)表3。

表3 遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 3 Organs and (or) systems involved by DTH and their main clinical manifestation

2.4 遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的給藥途徑及ADR類型分布

71例遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)均為靜脈滴注給藥；其中，新的、嚴(yán)重的ADR僅1例(占1.41%)；嚴(yán)重的ADR 2例(占2.82%)；一般的ADR最多，共68例(占95.77%)，其中，皮膚及附件損害為64例(占90.14%)。

2.5 針對(duì)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)采取的處理措施及轉(zhuǎn)歸情況

出現(xiàn)ADR后，均立即采取了停藥措施；根據(jù)臨床表現(xiàn)，部分病例還對(duì)癥采取了其他不同措施。ADR表現(xiàn)為皮膚及附件損害的病例中，49.30%的患兒靜脈注射地塞米松后癥狀有所緩解，14.08%的患兒應(yīng)用了抗組胺H1受體阻斷劑(其中，7.04%的患兒聯(lián)合應(yīng)用了地塞米松和抗組胺H1受體阻斷劑)，29.58%的患兒停藥后自行消退，見(jiàn)表4。經(jīng)過(guò)治療后，71例患兒的ADR癥狀均好轉(zhuǎn)或痊愈。

表4 針對(duì)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)采取的處理措施Tab 4 Adopted countermeasures on DTH

3 討論

3.1 患兒的性別、年齡與ADR的功效

本調(diào)查結(jié)果顯示，總體上，發(fā)生ADR的男性患兒占77.46%，為女性患兒的3倍，與其他文獻(xiàn)數(shù)據(jù)一致，這可能與男、女童生理發(fā)育特點(diǎn)有關(guān)[3]。1個(gè)月～1歲(嬰兒)患兒數(shù)最多，占50.70%；其次為≤28 d(新生兒)患兒，占26.76%。上述2個(gè)年齡段的兒童，機(jī)體脂肪含量和血漿蛋白水平低，體內(nèi)水分含量高，影響藥物使用劑量[4]；其組織器官及生理功能尚未發(fā)育成熟，體內(nèi)酶系統(tǒng)亦不健全，對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄等過(guò)程不同于成人，對(duì)藥物的反應(yīng)比較敏感，肝臟、腎臟發(fā)育不完善，對(duì)藥物的代謝、排泄能力較低[5]。同時(shí)，由于患兒用藥經(jīng)歷較少，可提供資料不多，且表達(dá)能力弱，自我保護(hù)意識(shí)差，因此，其ADR的發(fā)生率相對(duì)較高并極易被忽視。尤其是患病新生兒均被安置在隔離病房，沒(méi)有家人的看護(hù)和照料，對(duì)醫(yī)護(hù)人員的技術(shù)、業(yè)務(wù)能力要求更高。因此，<1歲的患兒應(yīng)用頭孢菌素類抗菌藥物時(shí)，應(yīng)全程加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

3.2 患兒使用頭孢菌素類抗菌藥物前應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)

在兒科肺炎、膿毒血癥及化膿性腦膜炎等疾病的治療中，頭孢菌素類抗菌藥物尤其是第3代頭孢菌素多作為首選藥物。第3代頭孢菌素具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、對(duì)酸和酶較穩(wěn)定及過(guò)敏反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛用于治療敏感細(xì)菌所致的感染。頭孢菌素類抗菌藥物與青霉素類抗菌藥物在結(jié)構(gòu)上相似，故二者有不完全交叉過(guò)敏反應(yīng)；頭孢菌素抗原決定簇結(jié)構(gòu)主要與C-7位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)相關(guān)，若頭孢菌素C-7位側(cè)鏈與青霉素C-6位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)相似，則二者的交叉過(guò)敏反應(yīng)越強(qiáng)[6-7]。另外，頭孢菌素-蛋白質(zhì)結(jié)合物(包括制備過(guò)程中混入的蛋白質(zhì)雜質(zhì)及頭孢菌素聚合物等)也易誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。所以，不同品種、不同規(guī)格及不同廠家的注射用頭孢菌素類抗菌藥物產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度可能也不一樣[8]。臨床上在使用頭孢菌素類抗菌藥物前，一定要問(wèn)清患兒既往病史和既往過(guò)敏史，若發(fā)生過(guò)青霉素類抗菌藥物過(guò)敏，應(yīng)避免使用頭孢菌素類抗菌藥物。即使皮膚過(guò)敏試驗(yàn)結(jié)果為陰性，在治療期間也要密切觀察，不能放松警惕。若輸注期間藥品更換批號(hào)、廠家或者間隔>24 h再次使用，都應(yīng)重新進(jìn)行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)。

3.3 合理應(yīng)用頭孢菌素類抗菌藥物

由表2可見(jiàn)，發(fā)生遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的藥品主要為頭孢哌酮舒巴坦鈉、頭孢曲松鈉和頭孢唑肟鈉。注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉和注射用頭孢曲松鈉的藥品說(shuō)明書中注明了各年齡段包括新生兒的用法與用量，而注射用頭孢唑肟鈉的藥品說(shuō)明書中明確指出“6個(gè)月以下，安全性和有效性未確定”。22例由頭孢唑肟鈉引起的遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)中，16例患兒年齡<6個(gè)月。提示應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書規(guī)范使用藥物[9]；若病情需要且無(wú)替代藥品時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并避免療程過(guò)長(zhǎng)[10]；若發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并采取相關(guān)措施，防止病情進(jìn)一步惡化。

3.4 兒科專用劑型相對(duì)缺乏

有資料顯示，我國(guó)患病兒童約占總患病人數(shù)的20%，但市場(chǎng)上銷售的藥品中，兒童專用劑型不到10%[11]。對(duì)兒童使用成人劑型，不僅加大了醫(yī)護(hù)人員的操作難度，造成醫(yī)藥資源浪費(fèi)，而且由于調(diào)配不均導(dǎo)致實(shí)際使用劑量存在出入，會(huì)影響治療效果并增加ADR發(fā)生概率。此外，按照政策規(guī)定，各公立醫(yī)院都必須在省藥品集中采購(gòu)平臺(tái)購(gòu)入藥品并保證一定比例的基本藥物，但省藥品集中采購(gòu)平臺(tái)的藥品目錄和基本藥物目錄中，兒童專用劑型占比較低，可供兒科醫(yī)師選擇的范圍較小。因此，呼吁有關(guān)部門能重視兒童用藥問(wèn)題，給予藥品生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)院適度政策傾斜，使更多的新制劑、新劑型應(yīng)用于兒科臨床。

3.5 引發(fā)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的給藥途徑

71例ADR報(bào)告的給藥途徑均為靜脈滴注。世界衛(wèi)生組織一直提倡“能口服就不注射，能肌內(nèi)注射就不靜脈注射”的用藥原則，只有在患兒出現(xiàn)吞咽困難、嚴(yán)重吸收障礙以及病情危重、藥物在組織中宜達(dá)到高濃度才能緊急處理等3種情況下才使用靜脈滴注給藥[12]。如確需靜脈滴注給藥，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患兒年齡、病情嚴(yán)重程度合理選用藥品及溶劑，護(hù)士應(yīng)進(jìn)行正確配置并嚴(yán)格控制滴注速度[13-14]。本調(diào)查收集的ADR報(bào)告中均沒(méi)有滴注速度和輸注時(shí)間的描述，這為ADR的預(yù)測(cè)和評(píng)估帶來(lái)了一定的困難。

3.6 針對(duì)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的治療用藥

頭孢菌素類抗菌藥物致遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)主要累及皮膚及其附件，表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹及瘙癢等，其中約50%的病例(其中19例為新生兒)采用了地塞米松對(duì)癥處理。地塞米松為腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎、抗毒、抗過(guò)敏和抗休克等多種復(fù)雜的藥理作用[15]。地塞米松的作用機(jī)制在于對(duì)前列腺素和白三烯等致炎活性物質(zhì)的合成有抑制作用，能穩(wěn)定溶酶體膜，延緩炎癥介質(zhì)的釋放，降低毛細(xì)血管通透性，減少滲出，從而緩解紅、腫和痛等癥狀[16]；其還可減少T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及嗜酸性細(xì)胞的數(shù)目，降低T淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而抑制原發(fā)免疫反應(yīng)的擴(kuò)展。但是，地塞米松長(zhǎng)期應(yīng)用的副作用較多，一次性少量應(yīng)用可以保障用藥安全；其作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，建議替換為氫化可的松、可的松等短效糖皮質(zhì)激素[17]。另外，抗組胺藥如氯苯那敏、異丙嗪等，其藥品說(shuō)明書中均明確表明禁止用于早產(chǎn)兒、新生兒，臨床使用時(shí)應(yīng)注意。

綜上所述，頭孢菌素類抗菌藥物引發(fā)的遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)在嬰幼兒尤其是<1歲患兒中的發(fā)生率明顯高于其他年齡段，應(yīng)對(duì)患兒規(guī)范、合理應(yīng)用頭孢菌素類抗菌藥物，用藥全程密切觀察，及時(shí)發(fā)現(xiàn)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)并采取有效措施積極應(yīng)對(duì)，保障患兒用藥安全。