貝達(dá)喹啉治療耐多藥結(jié)核病安全性與有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

牛瑞青，于珊珊，付萌萌，劉麗萍，杜鳳霞

(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，北京 100039)

耐多藥性結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)是指對(duì)一線抗結(jié)核藥異煙肼、利福平等至少2種藥物同時(shí)產(chǎn)生耐藥性的結(jié)核病[1-2]。該病由于存在所需治療時(shí)間長、治療費(fèi)用高、治療難度較大和病死率高等問題而備受關(guān)注[3-5]。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，2017年世界結(jié)核病發(fā)病人數(shù)約為1 000萬，其中60萬患者對(duì)利福平產(chǎn)生耐藥，MDR-TB患者約為49萬例[6]。因此，尋找有效治療MDR-TB的藥物非常急迫和重要。貝達(dá)喹啉為二芳基喹啉類化合物，可通過抑制結(jié)核桿菌ATP合成酶，造成結(jié)核桿菌能量耗竭，產(chǎn)生殺菌作用[7]。該藥于2012年被美國藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于成人(≥18歲)MDR-TB的聯(lián)合治療，是首個(gè)被美國藥品監(jiān)督管理局通過用于治療MDR-TB的藥物[8-9]。本研究通過收集國內(nèi)外發(fā)表的采用貝達(dá)喹啉治療MDR-TB的文獻(xiàn)，對(duì)貝達(dá)喹啉臨床應(yīng)用的有效性和安全性進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)，為其治療MDR-TB提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為貝達(dá)喹啉治療MDR-TB的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，語種規(guī)定為中文或英文；(2)受試者年齡>18歲，且被確診為MDR-TB；無肝腎損傷；國籍、性別和種族不限；(3)對(duì)照組患者采用常規(guī)治療，觀察組患者采用貝達(dá)喹啉聯(lián)合常規(guī)治療；(4)結(jié)局指標(biāo)為痰菌轉(zhuǎn)陰率、治愈率、死亡率及不良反應(yīng)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT；文獻(xiàn)綜述、會(huì)議論文及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；患者伴有其他并發(fā)癥的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不全和不能獲得全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、維普數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間截至2016年6月1日。聯(lián)合使用下列檢索詞：英文檢索詞包括“bedaquiline”“tuberculosis”“multidrug-resistant tuberculosis”“MDR-TB”及“randomized controlled trial”等；中文檢索詞包括“貝達(dá)喹啉”“結(jié)核病”“耐多藥結(jié)核病”及“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”等。對(duì)綜述性文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。

1.3 數(shù)據(jù)提取及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

提取數(shù)據(jù)包括發(fā)表信息(第一作者、發(fā)表時(shí)間)、受試對(duì)象(樣本數(shù)、年齡及性別)、治療方案(觀察組與對(duì)照組所用藥品、貝達(dá)喹啉的劑量和療程)、結(jié)局指標(biāo)(痰菌轉(zhuǎn)陰率、治愈率、死亡率及不良反應(yīng)發(fā)生情況)。由2名研究者采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊和Jadad量表對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)；如意見不一，雙方討論協(xié)商解決，必要時(shí)可征求第三方研究者的意見。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。先分析各研究間的異質(zhì)性：若I2≥50%，P≤0.05，表示研究間有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析；若I2<50%，P>0.05，表示研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并分析[10]。選用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)尺度，計(jì)算95%置信區(qū)間(CI)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果、納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

初檢共檢出相關(guān)文獻(xiàn)540篇，其中英文文獻(xiàn)520篇，中文文獻(xiàn)20篇；通過閱讀文題、摘要和全文后，排除重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、會(huì)議及明顯內(nèi)容不符、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和非臨床實(shí)驗(yàn)；最終納入3篇文獻(xiàn)[7，11-12]，均為Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共207例患者，其中2篇文獻(xiàn)[11-12]為同一研究。納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1、圖1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 1 Basic information and methodological quality assessment of involved literature

注：最優(yōu)背景方案由卡那霉素、氧氟沙星、乙硫異煙胺、吡嗪酰胺及環(huán)絲氨酸等組成

Note：the optimal background scheme is composed of kanamycin, ofloxacin, ethiothionimide, pyrazinamide and cycloserine

圖1 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Fig 1 Evaluation on publication bias of involved literature

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 痰菌轉(zhuǎn)陰率：2篇文獻(xiàn)[7，11]報(bào)告了痰菌轉(zhuǎn)陰率，經(jīng)異質(zhì)性分析，I2=0%，P<0.000 01，各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，用藥24周后，觀察組患者痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間明顯短于對(duì)照組(HR=0.42，95%CI=0.29～0.61，P<0.000 01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組患者痰菌陰轉(zhuǎn)率明顯高于對(duì)照組(RR=1.33，95%CI=1.09～1.62，P=0.006)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。

2.2.2 治愈率：2篇文獻(xiàn)[7，11]報(bào)告了治愈率，經(jīng)異質(zhì)性分析，I2=0%，P=0.05，各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，隨訪120周后，兩組患者治愈率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.82，95%CI=0.55～1.23，P=0.34)，見圖3。

2.2.3 死亡率：2篇文獻(xiàn)[7，11]報(bào)告了死亡率，經(jīng)異質(zhì)性分析，I2=0%，P=0.02，各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者死亡率明顯高于對(duì)照組(RR=0.22，95%CI=0.06～0.82，P=0.02)，見圖4。

2.2.4 不良反應(yīng)：兩組患者出現(xiàn)最多的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、關(guān)節(jié)肌肉酸痛和頭痛，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但沒有足夠的數(shù)據(jù)綜合結(jié)果。此外，由于上述不良反應(yīng)也出現(xiàn)在結(jié)核病的常規(guī)治療方案中，因此無法說明其的出現(xiàn)與貝達(dá)喹啉相關(guān)。

3 討論

圖2 兩組患者用藥24周后痰菌轉(zhuǎn)陰率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of meta-analysis on the comparison of negative conversion rate of sputum at 24th week of treatment between two groups

圖3 兩組患者隨訪120周后治愈率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of meta-analysis on the comparison of cure rate at 120th week of follow-up between two groups

圖4 兩組患者死亡率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of meta-analysis on the comparison of mortality between two groups

本研究納入的含有貝達(dá)喹啉治療MDR-TB的RCT中，試驗(yàn)方案均為使用貝達(dá)喹啉治療24周后停藥，而后使用背景藥物維持治療。分別對(duì)兩組患者的痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間、痰菌陰轉(zhuǎn)率、治愈率、死亡率及不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，治療24周后，觀察組患者痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間明顯短于對(duì)照組、痰菌轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但有研究結(jié)果顯示，長期隨訪中，兩組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6-7]。本研究結(jié)果顯示，不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、關(guān)節(jié)痛及頭痛，兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)觀察組患者死亡率明顯高于對(duì)照組(一項(xiàng)研究隨訪104周，另一項(xiàng)研究隨訪120周)，但治療第8周2項(xiàng)研究中均未出現(xiàn)死亡病例，且在治療第24周僅有1例死亡病例出現(xiàn)，其余死亡病例發(fā)生在治療24周后。因此，死亡病例很難說明與貝達(dá)喹啉的治療有關(guān)。

本研究存在一定的局限性：首先，所納入的文獻(xiàn)及樣本數(shù)少(僅2個(gè)RCT，共207例患者)；其次，這2個(gè)RCT均為同一發(fā)起者，因此需要更多的試驗(yàn)來證明其重現(xiàn)性；此外，這2個(gè)RCT均屬Ⅱ期臨床試驗(yàn)，只可被作為藥物作用的篩選工具而不被認(rèn)為是建立干預(yù)效果的黃金標(biāo)準(zhǔn)，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中成功并不能保證在Ⅲ期試驗(yàn)中也可成功。

綜上所述，為全面評(píng)價(jià)貝達(dá)喹啉治療的安全性和有效性，需要更多高質(zhì)量、大樣本、多中心和多國家的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，從而為貝達(dá)喹啉的臨床應(yīng)用提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。