考慮多尺度特征的固有不規(guī)則蛋白質(zhì)預(yù)測方法

陳若雷，王科俊，賀波，馮偉興

(哈爾濱工程大學(xué) 自動(dòng)化學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

功能的重要性使得準(zhǔn)確識別固有不規(guī)則蛋白質(zhì)(intrinsically disordered proteins，IDPs)成為目前的研究熱點(diǎn)之一［1-2］.已公布的IDPs預(yù)測模型主要針對長的不規(guī)則區(qū)域(long disordered regions，LDRs)進(jìn)行預(yù)測，對于短的不規(guī)則結(jié)構(gòu)區(qū)域(short disordered regions，SDRs)的預(yù)測精度較低［3-4］.這主要有 2 個(gè)原因:1)LDRs與SDRs含有不同的氨基酸組成，利用固定尺度分析IDPs特征不能全面的涵蓋不同長度不規(guī)則結(jié)構(gòu)區(qū)域的信息，造成預(yù)測精度降低［5-6］;2)SDRs的氨基酸序列較短，包含的信息量較少，為構(gòu)建特征向量增添了困難［7］.

為了有效地解決這一問題，多模型融合成為IDPs預(yù)測領(lǐng)域的一個(gè)具有重要意義的研究方向［8］.針對LDRs與SDRs序列特點(diǎn)，構(gòu)建不同尺度的基預(yù)測模型，為了保證這些基模型集成后能夠獲得更全面的信息涵蓋量，采用雙錯(cuò)測度法進(jìn)行基模型間差異度的度量，挑選出具有較大差異度的基模型進(jìn)行集成，建立IDPs集成預(yù)測模型.通過一個(gè)系數(shù)，將集成預(yù)測模型的輸出結(jié)果與窗口中心三肽氨基酸形成不規(guī)則結(jié)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)概率(disorder probability of central trimer，DPCT)相結(jié)合，作為最終的預(yù)測結(jié)果.

1 數(shù)據(jù)和方法

1.1 數(shù)據(jù)

本文實(shí)驗(yàn)所需數(shù)據(jù)分為2部分，規(guī)則蛋白質(zhì)(ordered proteins，OPs)和 IDPs.

OPs來自于PDB數(shù)據(jù)庫.為了保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量，需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行挑選.本文中OPs的實(shí)驗(yàn)獲取方法為X射線衍射，其清晰度好于2.0?A;為了去除數(shù)據(jù)的冗余性，序列間的相似性小于30%.經(jīng)過處理后，共挑選出829個(gè)OPs.

IDPs來自于Disprot數(shù)據(jù)庫于2011年公布的5.7版.由于目前Disprot數(shù)據(jù)庫包含的IDPs數(shù)目比較少，因此本文選用了5.7版中包含的所有數(shù)據(jù)，共計(jì)643 個(gè) IDPs.

1.2 方法

IDPs結(jié)構(gòu)預(yù)測模型建模過程如圖1所示.

圖1 IDPs結(jié)構(gòu)集成預(yù)測模型建模Fig.1 Schematic diagramof integrated predictor for IDPs

1.2.1 基模型的建模

采用滑動(dòng)窗口法將待測氨基酸的序列信息引入到IDPs結(jié)構(gòu)預(yù)測系統(tǒng)中.在利用該方法建模中，一個(gè)重要的問題是滑動(dòng)窗口尺度的選擇.為了能夠提取到足夠的特征信息，窗口尺度不宜選擇太小，但為了不在SDRs提取特征時(shí)引入過多的其他結(jié)構(gòu)區(qū)域的信息，窗口尺度也不宜選擇過大.根據(jù)IDPs序列信息的特點(diǎn)，本文在基模型設(shè)計(jì)過程中選取的窗口尺度為9～41的所有奇數(shù)值，即共構(gòu)建17個(gè)基模型.

所有的基模型均采用三層BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)［9］進(jìn)行建模，包括輸入層、隱藏層和輸出層.

對于任意一個(gè)樣本:

輸入:模型的輸入X為樣本的序列信息，即

式中:X的前20維向量代表窗口內(nèi)單肽氨基酸的統(tǒng)計(jì)頻率，接下來的400維向量代表窗口內(nèi)雙肽氨基酸的統(tǒng)計(jì)頻率，最后的3維向量分別代表窗口內(nèi)區(qū)域的平均疏水值、凈電荷數(shù)和序列復(fù)雜度.

輸出:模型的輸出Y為樣本的結(jié)構(gòu)，即

基于BP算法的訓(xùn)練過程分2步實(shí)現(xiàn):

1)正向傳播.輸入樣本從輸入層經(jīng)過隱藏層傳向輸出層，計(jì)算公式如下:式中:wi和θ為隱藏層的連接權(quán)值和閾值，f為傳遞函數(shù)，O為輸出.計(jì)算網(wǎng)絡(luò)輸出O和期望輸出Y之間的誤差是否達(dá)到期望要求，如果滿足，訓(xùn)練結(jié)束，反之則進(jìn)入反向傳播過程.

2)反向傳播.把誤差信號反向傳回，重新修改連接權(quán)系數(shù)，以減小誤差.

基模型建模中的BP算法程序采用R語言實(shí)現(xiàn)，網(wǎng)絡(luò)初始權(quán)值和閾值為隨機(jī)獲取，傳遞函數(shù)均為Sigmoid函數(shù).由于隱層單元數(shù)目的選擇會(huì)對基模型的預(yù)測精度產(chǎn)生影響，實(shí)驗(yàn)中需要不斷變化這個(gè)參數(shù)，通過訓(xùn)練來選擇使預(yù)測精度最高的參數(shù)值.當(dāng)誤差小于0.000 1或迭代次數(shù)達(dá)到2 000次時(shí)，訓(xùn)練結(jié)束.

在測試過程中，對于基模型的輸出結(jié)果，以0.5為分界閾值，即當(dāng)輸出結(jié)果≥0.5時(shí)，表示待測氨基酸具有不規(guī)則結(jié)構(gòu)，反之，具有規(guī)則結(jié)構(gòu).

1.2.2 集成預(yù)測模型的建模

為了獲取較理想的預(yù)測結(jié)果，客觀上要求構(gòu)造集成預(yù)測模型的基模型間具有相互獨(dú)立性.一般認(rèn)為由泛化能力強(qiáng)、差異性大的基模型構(gòu)造的集成預(yù)測模型具有較好的預(yù)測性能.

集成預(yù)測模型的建模過程分為3步進(jìn)行:

1)基于雙錯(cuò)測度法的基模型間差異度度量.

本文采用雙錯(cuò)測度法［10］對17個(gè)基模型間的差異度進(jìn)行度量.

設(shè)H是包含17個(gè)基模型的原始集合，H={h1，h2，…，h17}，其中 hi代表第 i個(gè)基模型，對應(yīng)的窗口尺度為2i+3.

對于H內(nèi)的任意2個(gè)基模型hi和hj來說，它們之間的雙錯(cuò)測度可由下式計(jì)算:式中:a、b、c、d的定義如表1所示.a表示2個(gè)基模型均預(yù)測正確的樣本數(shù)，b表示被hi正確預(yù)測但被hj錯(cuò)誤預(yù)測的樣本數(shù)，c表示被hi錯(cuò)誤預(yù)測但被hj正確預(yù)測的樣本數(shù)，d表示2個(gè)基模型均預(yù)測錯(cuò)誤的樣本數(shù).

表1 基模型間的預(yù)測情況Table 1 Relationships between base predictingmodels

2)基于貪婪算法的基模型前向搜索

對17個(gè)基模型間差異度進(jìn)行度量之后，為了使集成預(yù)測模型具有更好的預(yù)測性能，需要在17個(gè)基模型中挑選出具有較大差異度的基模型進(jìn)行集成.

本文采用貪婪算法進(jìn)行基模型集成后差異度的前向搜索，提出2個(gè)前向搜索準(zhǔn)則:

①對于空集合H＇，它的前2個(gè)對象選擇依據(jù)是原始集合H中具有最大差異度的2個(gè)基模型;

②此后加入的基模型必須能夠與H＇中所有模型的整體差異度最大.

基于貪婪算法的基模型前向搜索過程如下:

①對H中每2個(gè)基模型進(jìn)行差異度度量，取差異度最大的2個(gè)基模型hi和hj作為H＇的前2個(gè)基模型.

②計(jì)算H中剩余的每一個(gè)基模型與H＇的整體差異度，將獲得最大差異度的hk作為H＇的第3個(gè)基模型.

整體差異度為H＇中不同基模型間雙錯(cuò)測度的平均:

式中:L為S＇中包含的所有基模型的數(shù)目.

③再將H中剩余的基模型與H＇進(jìn)行整體差異度度量，按照②中方法依次選擇H＇的每一個(gè)基模型，直到H中所有基模型都按整體差異度由大到小的順序排列完畢為止.

經(jīng)過上述搜索過程，H＇為將17個(gè)基模型按照基模型間整體差異度從大到小排列后得到的集合.

3)集成預(yù)測模型的設(shè)計(jì).

分別選用H＇中前5～17個(gè)基模型進(jìn)行融合，建立基于支持向量機(jī)(SVM)［11-12］的IDPs集成預(yù)測模型.

IDPs集成預(yù)測模型的建模過程如下:

對于任意一個(gè)訓(xùn)練樣本 (xi，yi)，(i=1，2，…，n)，n為訓(xùn)練樣本個(gè)數(shù)，集成預(yù)測模型的輸入xi為用于集成的基模型的輸出，即 xi=［O1，O2，…，Ol］，其中l(wèi)表示集成的基模型的數(shù)目;輸出yi對應(yīng)的是訓(xùn)練樣本的結(jié)構(gòu)，1表示不規(guī)則結(jié)構(gòu)，-1表示規(guī)則結(jié)構(gòu).

利用SVM進(jìn)行IDPs結(jié)構(gòu)集成預(yù)測模型的建模過程中，核函數(shù)采用如下所示的徑向基核函數(shù):

K(x，xi)=exp(- γ‖x-xi‖2)，γ ＞ 0.(4)最后得到的決策函數(shù)為

式中:αi

*≥0為拉格朗日乘子，b*是分類閾值.對于支持向量機(jī)模型，其錯(cuò)分樣本懲罰程度C和徑向基核函數(shù)的參數(shù)γ是決定預(yù)測模型性能的2個(gè)主要參數(shù).在建模過程中，需要不斷試驗(yàn)基于2個(gè)參數(shù)的不同組合的預(yù)測模型的預(yù)測性能.通過訓(xùn)練來選擇預(yù)測精度最高的參數(shù)值，并作為集成預(yù)測模型的參數(shù).

SVm算法采用 R 語言編寫，C=10，γ=0.1.

1.2.3 結(jié)合模型的建模

利用區(qū)域內(nèi)的平均信息來表達(dá)待預(yù)測氨基酸的特征，弱化了待測氨基酸的個(gè)性，為此，本文將DPCT引入到IDPs預(yù)測模型的設(shè)計(jì)中，通過一個(gè)組合系數(shù)α將其與上面的預(yù)測結(jié)果相結(jié)合，輸出最終的預(yù)測結(jié)果［13］.

1)計(jì)算DPCT

由于組成蛋白質(zhì)的氨基酸有20種，因此形成三肽氨基酸組合為8 000種=8 000).DPCT的具體計(jì)算過程如下.

①分別統(tǒng)計(jì)第i種三肽氨基酸T(i)在OPs和IDPs中出現(xiàn)的次數(shù)，記為Co(T(i))和Cd(T(i))，其中，Co(T(i))表示T(i)在OPs中出現(xiàn)的次數(shù)，Cd(T(i))表示T(i)在IDPs中出現(xiàn)的次數(shù)，i=1，2，…，8 000.

②通過計(jì)算T(i)在IDPs和OPs中出現(xiàn)次數(shù)的比率來估計(jì)T(i)形成不規(guī)則結(jié)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)概率P，計(jì)算公式如下:

在實(shí)際建模中發(fā)現(xiàn)，由于目前已知的IDPs數(shù)量較少，而 OPs數(shù)量較多，從而造成對于任意一個(gè)T(i)，Cd(T(i))?Co(T(i))，因此，由式(6)計(jì)算得到的統(tǒng)計(jì)概率值P(T(i))將非常小，這不能反映出T(i)的真實(shí)分布情況.針對這一問題，利用T(i)在OPs和IDPs中出現(xiàn)的頻率fo(T(i))和fd(T(i))代替它在2個(gè)數(shù)據(jù)集中出現(xiàn)的次數(shù)，重新估計(jì)該三肽氨基酸形成不規(guī)則結(jié)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)概率P(T(i))，于是，式(6)變成如下的形式:

其中，

2)結(jié)合方法

基于支持向量機(jī)的預(yù)測模型輸出為ysvm=［y1_svmy2_svm… yn_svm］，其對應(yīng)的DPCT為P=［P(Ti)P(T2) … P(Tn)］，IDPs結(jié)合模型的輸出為y=［y1y2… yn］，yNN與p間的結(jié)合式如式(8)所示:

式中:α為結(jié)合系數(shù)，0＜α＜1.α需要經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)，直到預(yù)測模型達(dá)到最高預(yù)測精度為止.

1.3 評價(jià)指標(biāo)

本文采用IDPs結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域常用的評價(jià)指標(biāo)，即分別計(jì)算每一個(gè)基模型及集成預(yù)測模型的敏感性(SN)、特異性(SP)及整體精度(ACC).為了更直觀地評價(jià)模型對LDRs與SDRs的預(yù)測性能，本文將SN分成SNL和SNS，分別表示對LDRs和SDRs的敏感性.

上述指標(biāo)的計(jì)算公式如下:

式中:YLD表示實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與預(yù)測結(jié)果都為LDRs的樣本數(shù)目，YSD表示實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與預(yù)測結(jié)果都為SDRs的樣本數(shù)目，NLD和NSD分別表示實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集中包含LDRs與SDRs的樣本數(shù)目，YO表示實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與預(yù)測結(jié)果都是規(guī)則結(jié)構(gòu)的樣本數(shù)目，NO表示實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集中規(guī)則結(jié)構(gòu)的樣本數(shù)目.

2 結(jié)果及分析

本文采用5重交叉驗(yàn)證，即把數(shù)據(jù)集隨機(jī)地分成5組，在每次實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，任選4組作為訓(xùn)練集，剩下的一組作為測試集，記錄其結(jié)果.然后取5組測試結(jié)果的平均值作為對應(yīng)預(yù)測模型的預(yù)測結(jié)果.

2.1 基模型的預(yù)測結(jié)果及分析

為了更全面的涵蓋LDRs與SDRs的特征信息，共建立了17個(gè)基預(yù)測模型，對應(yīng)的窗口尺度為9～41.基模型的預(yù)測結(jié)果如表2.

表2 基模型預(yù)測結(jié)果Table 2 Predicting result of basemodels

表2表明了17個(gè)基模型的預(yù)測結(jié)果.從表2中可以看出，對于SNL和SP，隨著窗口尺度的增加，基模型的預(yù)測精度呈現(xiàn)出上升的趨勢，這說明對于LDRs和OPs的預(yù)測，大的窗口尺度能為IDPs預(yù)測建模提供更多的信息，進(jìn)而提高預(yù)測模型的預(yù)測精度.對于SNS，基模型的預(yù)測精度沒有隨窗口尺度的增加而增加，相反在窗口尺度大于21時(shí)，基模型的預(yù)測精度隨窗口尺度的增加而呈現(xiàn)下降趨勢，這表明過大的窗口尺度不利于SDRs的特征提取，從而降低了SDRs的預(yù)測精度.

2.2基模型間差異度的度量結(jié)果及分析

為了使集成預(yù)測模型能夠獲得更強(qiáng)的泛化能力，提高集成預(yù)測模型的性能，本文利用雙錯(cuò)測度法對基模型間的差異度進(jìn)行了度量，并提出了2個(gè)基于貪婪算法的基模型前向搜索準(zhǔn)則.按照基模型間整體差異度從大到小的順序?qū)?7個(gè)基模型進(jìn)行了重新排列，排列后的基模型結(jié)果及其整體差異度如表3所示.

表3表明了17個(gè)基模型間整體雙錯(cuò)測度的度量結(jié)果，其中，基模型按照集成后整體雙錯(cuò)測度從小到大的順序排列，DF(i)代表i個(gè)基模型的整體雙錯(cuò)測度.從表3中可以看出，隨著基模型數(shù)目的增加，集成預(yù)測模型的整體雙錯(cuò)測度呈現(xiàn)上升的趨勢，即基模型間的差異度呈現(xiàn)下降的趨勢.這表明本文提出的前向搜索準(zhǔn)則能夠準(zhǔn)確有效地對基模型間的整體差異度進(jìn)行排列，為基模型的融合提供依據(jù).

表3 基模型間雙錯(cuò)測度度量結(jié)果Table 3 Result of double faultmeasure among base predictingmodels

2.3 集成預(yù)測模型的預(yù)測結(jié)果及分析

為了使IDPs集成預(yù)測模型具有更好的預(yù)測性能，分別選用H＇中前5～17個(gè)基模型進(jìn)行集成，總計(jì)構(gòu)建了7個(gè)IDPs集成預(yù)測模型.7個(gè)集成預(yù)測模型與17個(gè)基模型的預(yù)測性能的對比結(jié)果如圖2所示.

圖2 基模型與集成預(yù)測模型的預(yù)測結(jié)果Fig.2 Predicting results of basemodels and integrated models

圖2表明了17個(gè)基模型與7個(gè)集成預(yù)測模型的預(yù)測性能，其中橫坐標(biāo)為基模型或集成預(yù)測模型的名稱，縱坐標(biāo)為相應(yīng)的預(yù)測性能，hi代表第i個(gè)基模型，si代表集成i個(gè)基模型的IDPs集成預(yù)測模型.從圖2中可以看出，與基模型的預(yù)測結(jié)果相比，集成預(yù)測模型的SNL、SNS、SP和 ACC均有所提高，SNS尤其能夠大幅提高.這表明本文建立的多尺度基模型之間具有較大的差異性，能夠同時(shí)兼顧LDRs與SDRs的特征，將這些模型的輸出結(jié)果融合起來能夠提高IDPs的預(yù)測精度.

從圖2中還可以看出，對于集成預(yù)測模型，集成預(yù)測模型的性能隨著融合的基模型間差異度的減小而降低.這表明以雙錯(cuò)測度度量基模型間差異度的方法對于提高集成預(yù)測模型的性能是有利的.利用較大差異性的基模型進(jìn)行融合能夠取得更好的預(yù)測性能，這主要是因?yàn)楦鱾€(gè)基模型間存在互補(bǔ)性，即一個(gè)基模型預(yù)測錯(cuò)的結(jié)果可能被其他基模型預(yù)測對，最終輸出正確的結(jié)果.本文在構(gòu)建集成預(yù)測模型時(shí)，首先對基模型進(jìn)行了差異性度量，因此在用前幾個(gè)基模型進(jìn)行融合時(shí)，基模型間的互補(bǔ)性增強(qiáng)，所以預(yù)測性能得到提高.而后加入的基模型與現(xiàn)有基模型間的差異度減少，導(dǎo)致在集成預(yù)測模型后期，整體預(yù)測精度沒有上升，反而下降.

2.4 結(jié)合預(yù)測模型的預(yù)測結(jié)果及分析

本文將7個(gè)集成預(yù)測模型的預(yù)測結(jié)果分別與其相應(yīng)DPCT進(jìn)行結(jié)合，最終的預(yù)測結(jié)果如圖3所示.

從圖3可以看出，結(jié)合DPCT后的IDPs預(yù)測模型取得了更高的預(yù)測精度，這說明本文提出的方法是有效的，集成預(yù)測模型能夠?yàn)榇郎y氨基酸提供其所處區(qū)域內(nèi)的平均特征，而DPCT能夠提供待測氨基酸的種類、相互間的作用等信息，在考慮全局信息的基礎(chǔ)上，強(qiáng)化了待測氨基酸的個(gè)性.

圖3 IDPs預(yù)測結(jié)果的對比Fig.3 Comparison of predicting results for IDPs

3 結(jié)束語

根據(jù)IDPs結(jié)構(gòu)預(yù)測特點(diǎn)，建立了基于不同尺度的IDPs結(jié)構(gòu)預(yù)測基模型，為了使基模型間能夠具有更強(qiáng)的泛化能力，去除冗余信息，本文利用雙錯(cuò)測度法對基模型間的差異度進(jìn)行了度量，目的是挑選出具有較大的差異的基模型進(jìn)行集成，本文提出一個(gè)新的特征參數(shù)——DPCT，將集成模型的輸出與其相應(yīng)的DPCT結(jié)合，作為最終的預(yù)測結(jié)果.實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了本文提出的方法是有效的，在考慮全局信息的基礎(chǔ)上，強(qiáng)化了待測氨基酸的個(gè)性，提高了IDPs結(jié)構(gòu)預(yù)測精度.

但是，由于對IDPs的結(jié)構(gòu)特征信息認(rèn)識還不夠深入全面，預(yù)測方法的精度還有待進(jìn)一步提高.下一步的工作將重點(diǎn)研究不同長度不規(guī)則結(jié)構(gòu)區(qū)域的結(jié)構(gòu)特征，構(gòu)建具有更大差異性的基模型，并探尋有效的智能算法融合基模型，以期獲得更為精準(zhǔn)的IDPs結(jié)構(gòu)預(yù)測模型.

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