甲基潑尼松龍聯(lián)合易坦靜治療小兒難治性肺炎的療效

李銀潔，胡青青，朱玉霞，李林峽

0 引言

肺炎支原體肺炎(MPP)是由肺炎支原體引起的肺部急性炎癥，是小兒最常見的社區(qū)獲得性肺炎，占10%～40%，且國內(nèi)近年來發(fā)病率逐漸上升[1]。MPP以發(fā)熱和咳嗽為主要表現(xiàn)，可并發(fā)胸腔積液、肺不張、肺實(shí)變，甚至出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征，嚴(yán)重威脅兒童的身心健康[2]。目前，臨床治療支原體肺炎的主要藥物為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，但部分患兒在接受了合理抗生素治療7 d或以上后，仍有持續(xù)發(fā)熱、咳嗽并伴隨影像學(xué)征象持續(xù)進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，患兒在治療期間對(duì)病原體出現(xiàn)了耐藥性或細(xì)胞因子強(qiáng)烈表達(dá)和高度活化的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，引發(fā)肺組織損傷，最終發(fā)展為難治性支原體肺炎(RMPP)[3]。因此，通過抑制脂質(zhì)介導(dǎo)產(chǎn)物和炎癥因子起到免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用的糖皮質(zhì)激素逐漸被應(yīng)用到治療RMPP當(dāng)中[4]，此外，易坦靜作為一種常用的復(fù)方化痰型化學(xué)藥，療效顯著、適應(yīng)證明確、口服便利[5]。本研究采用甲基潑尼松龍聯(lián)合易坦靜治療小兒難治性支原體肺炎，探討小兒難治性支原體肺炎治療方案，以加快患兒康復(fù)，并為以后深入研究糖皮質(zhì)激素治療RMPP的作用機(jī)制提出可供參考的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2017年2月至2018年1月兒科收治的小兒難治性支原體肺炎90例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《實(shí)用兒科學(xué)》中小兒難治性支原體肺炎診斷的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[6]；②均無合并嚴(yán)重心腦血管肝腎疾??；③對(duì)本次試驗(yàn)藥物均無禁忌或過敏患者；④患兒家屬簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有肺部疾病史，如合并肺結(jié)核、支氣管哮喘等；②近3個(gè)月有服用糖皮質(zhì)激素史；③本次試驗(yàn)中途退出患兒。研究對(duì)象隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組45例。對(duì)照組男24例，女21例，年齡11個(gè)月～12歲，平均年齡(7.14±1.28)歲，病程為13～25 d，平均病程(20.18±3.02) d；觀察組男26例，女19例，年齡9個(gè)月～12歲，平均年齡(6.94±1.31)歲，病程14～27 d，平均病程(19.87±3.31) d。兩組患兒一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 對(duì)照組患兒給予吸氧、糾正酸堿平衡紊亂等基礎(chǔ)輔助對(duì)癥治療，同時(shí)給予靜脈滴注阿奇霉素(西安金華制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20103388)10 mg/(kg·d)治療；觀察組患兒在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上靜脈滴注甲基潑尼松龍(天津天安藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103047) 2 mg/(kg·d)，治療5 d后，減量至1 mg/(kg·d)，同時(shí)，口服易坦靜(北京韓美藥品有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080478)治療，7.5～15 ml/次，2次/d，兩組患兒療程均為7 d。治療期間密切觀察，每4小時(shí)接受生命體征檢查。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療總有效率；②退熱時(shí)間、鎮(zhèn)咳時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、住院時(shí)間；③治療前后的C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、D-二聚體水平；④治療前后的外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平；⑤頭痛、面部潮紅、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法 參照《兒科學(xué)》中小兒難治性支原體肺炎療效標(biāo)準(zhǔn)[6]。①治愈：患兒體溫恢復(fù)正常，咳嗽癥狀消失，肺部喘鳴音或濕啰音消失，胸片或CT顯示肺部陰影消失；②顯效：患兒體溫基本恢復(fù)正常，咳嗽癥狀顯著緩解，肺部喘鳴音或濕啰音顯著減少，胸片或CT顯示肺部陰影顯著減少；③有效：患兒體溫有所下降，咳嗽癥狀有所緩解，肺部喘鳴音或濕啰音有所減少，胸片或CT顯示肺部陰影有所減少；④無效：患兒發(fā)熱、咳嗽等體征無明顯緩解或呈持續(xù)性加重，肺部喘鳴音或濕啰音無明顯改善或加重，胸片或CT顯示肺部陰影無明顯變化或增多?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

兩組患兒均于肘靜脈采血樣5 ml，在室溫下自然凝集20～30 min，經(jīng)3 000 r/min離心機(jī)離心10 min，分離得到的血清保存于-80 ℃超低溫冰箱待測(cè)，采用ELISA檢測(cè)血清CRP、TNF-α及D-二聚體水平，使用儀器為全自動(dòng)生化檢測(cè)儀(日本，日立7180)，試劑盒為TNF-α ELISA試劑盒(法國，Diaclone)，嚴(yán)格參照操作說明書上所示內(nèi)容進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 兩組的治療總有效率比較 觀察組治愈23例，顯效15例，總有效率為97.78%；對(duì)照組治愈14例，顯效8例，總有效率為73.33%。觀察組患兒的治療總有效率明顯高于對(duì)照組(χ2=10.88，P<0.01)。見表1。

2.2 兩組癥狀體征消失時(shí)間及住院時(shí)間比較 觀察組患兒的退熱時(shí)間、鎮(zhèn)咳時(shí)間、肺部濕啰音消失時(shí)間及住院時(shí)間均較對(duì)照組縮短(P<0.01)。見表2。

2.3 兩組治療前后CRP、TNF-α、D-二聚體水平比較 治療前，兩組患兒血清中CRP、TNF-α、D-二聚體水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組各項(xiàng)指標(biāo)水平均降低(P<0.05)，且兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

2.4 兩組治療前后外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平比較 治療前，兩組患兒外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患兒頭痛、面部潮紅、惡心及嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.38，P=0.54)。見表5。

3 討論

RMPP為患兒在接受大環(huán)內(nèi)酯類等常規(guī)抗生素藥物7 d或以上治療后仍有發(fā)熱、咳嗽，并伴有影像學(xué)征象持續(xù)性進(jìn)展的肺部炎癥[7]。RMPP可伴隨肺內(nèi)并發(fā)癥如胸腔積液、肺不張[8]、壞死性肺炎等[9-10]，且易合并肺外系統(tǒng)損害，病情進(jìn)展迅速，甚至可能發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征，危及患兒生命安全。目前RMPP的主要治療藥物為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素[11]，但患兒可能會(huì)出現(xiàn)過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，且長(zhǎng)時(shí)間大劑量使用抗生素后，患兒機(jī)體會(huì)產(chǎn)生耐藥性，影響患兒恢復(fù)[12]。

甲基潑尼松龍為中效糖皮質(zhì)激素(類固醇)，具有強(qiáng)大的非特異性抗炎作用，而且其可以修復(fù)氣道炎性反應(yīng)損傷的黏液及上皮纖毛運(yùn)動(dòng)，減輕病灶，恢復(fù)肺組織正常功能[13]。易坦靜為復(fù)方制劑(氨溴羅特)，主要包含鹽酸氨溴素和鹽酸克倫特羅。鹽酸氨溴素具有祛痰作用，可減少黏液的滯留，促進(jìn)呼吸道黏膜上的表面活性物質(zhì)分泌，增加氣管纖毛運(yùn)動(dòng)，使痰液易于咳出；鹽酸克倫特羅為人工合成β2激動(dòng)劑，具有松弛支氣管平滑肌、增強(qiáng)纖毛運(yùn)動(dòng)的作用[14]。盡管國內(nèi)外對(duì)于是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療支原體肺炎仍有爭(zhēng)議，但當(dāng)一般抗生素治療無效時(shí)，為減少炎癥反應(yīng)，可以使用糖皮質(zhì)激素如甲基潑尼松龍治療難治性支原體肺炎[15]。本研究觀察組患兒在退熱時(shí)間、鎮(zhèn)咳時(shí)間、肺部濕啰音消失時(shí)間、住院時(shí)間均較對(duì)照組明顯縮短，觀察組患兒總有效率明顯高于對(duì)照組，表明本治療方案能提高小兒難治性支原體肺炎療效，促進(jìn)患兒癥狀體征恢復(fù)。

表1 兩組患者治療總有效率比較(例，%)

表2 兩組患者癥狀體征消失時(shí)間及住院時(shí)間比較(d)

表3 兩組患者治療前后CRP、TNF-α、D-二聚體水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01

表4 兩組患者外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

CRP是反映機(jī)體微生物感染的靈敏指標(biāo)，在RMPP患兒患病期間，肺炎支原體會(huì)導(dǎo)致患兒血清中的CRP水平急劇上升[16]。本研究中，觀察組患兒治療后血清CRP水平降低，表明該治療方案控制肺炎支原體感染情況良好。TNF-α由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其水平與炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)[17]。RMPP患兒體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞分泌功能提高，產(chǎn)生大量的TNF-α，導(dǎo)致過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，本次試驗(yàn)觀察組治療后患兒血清中TNF-α水平明顯低于對(duì)照組，提示該治療方法控制炎癥反應(yīng)有效。D-二聚體水平作為反映體內(nèi)存在凝血及纖溶活性增強(qiáng)的重要分子標(biāo)志物，是機(jī)體病理狀態(tài)下發(fā)生凝血，凝血酶作用于纖維蛋白，由纖維蛋白碎片形成的分子[18]。研究表明，RMPP發(fā)病機(jī)制還與患兒血液的高凝狀態(tài)有關(guān)，可引發(fā)血管炎或血栓，形成血管閉塞，因此，為監(jiān)測(cè)血栓發(fā)生，還應(yīng)加入D-二聚體水平監(jiān)測(cè)[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒治療后的D-二聚體水平均明顯低于對(duì)照組，表明激素預(yù)防血栓發(fā)生有效。此外，兩組患兒治療過程中均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，表明該方案安全可靠。

綜上所述，甲基潑尼松龍聯(lián)合易坦靜治療小兒難治性支原體肺炎有良好效果，且能減輕患兒典型的細(xì)菌感染征象，改善頑固性劇烈咳嗽，具有顯著性臨床意義。