血必凈注射液致重癥過敏反應的臨床特征及危險因素分析

王立丹，張曉燕，杜 梅，李鳳蕾，張媛媛，王偉美

0 引言

嚴重過敏反應(Serious anaphylaxis，SA)一般指嚴重的、速發(fā)性、全身性過敏反應，常表現(xiàn)為多系統(tǒng)癥狀，包括皮膚、呼吸道、心血管系統(tǒng)及消化道的癥狀和體征，多危及生命，需要緊急治療[1]。血必凈注射液屬于化瘀解毒藥，具有改善微循環(huán)、減輕感染及細菌內毒素所致的病理損傷，降低炎性反應，臨床廣泛用于膿毒癥、多器官功能障礙綜合征、急性胰腺炎、肺部感染及急性呼吸窘迫綜合征、慢性肺心病心力衰竭等疾病的輔助治療，不良反應發(fā)生率約為4.0%，以過敏反應為主[2]。陳瑞家[3]對2000-2015年國內公開報道的血必凈致不良反應病例(119例)進行統(tǒng)計，結果顯示，嚴重過敏反應占28.57%，其中過敏性休克占15.13%。因此，了解血必凈注射液致SA的危險因素，預防和減少SA的發(fā)生，減輕患者及家屬生理痛苦和經濟負擔具有重要意義。本文以我院使用血必凈注射液的住院患者為研究對象，分別采用單因素及多因素統(tǒng)計學方法，對血必凈注射液致SA的危險因素進行研究，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性分析方法。納入標準：收集2016年5月至2018年2月我院住院患者使用血必凈注射液的基本資料，無用藥禁忌證，年齡、性別、基礎疾病等均不限。排除標準：臨床資料不完整、存在用藥禁忌的患者。根據(jù)是否滿足診斷標準分為SA組和非SA組。符合下面3條中的任一條即可確診SA[1]：①急性起病(幾分鐘到數(shù)小時)，表現(xiàn)皮膚/黏膜組織癥狀，如風團、全身瘙癢、口唇水腫伴氣道阻塞(如窒息、哮喘、氣管痙攣、喘鳴)或血壓降低及低血容量癥狀。②接觸已知過敏原后(幾分鐘到數(shù)小時)出現(xiàn)下述3項癥狀(皮膚黏膜表現(xiàn)、氣道阻塞、血壓下降或低血容量癥狀)中的2項及以上；或在可疑食物過敏時出現(xiàn)胃腸道癥狀(如痙攣性腹痛、嘔吐)。③暴露于已知過敏原后(幾分鐘到數(shù)小時)，出現(xiàn)低血壓。嬰幼兒：收縮壓<100 mmHg或較基礎血壓降低>30%。

1.2 研究方法 采用自制Excel數(shù)據(jù)表，調查過程中收集患者以下資料：①患者基本信息，性別、年齡、過敏史或家族過敏史、入住ICU；②原患疾病，重癥膿毒癥、多器官功能障礙綜合征、急性胰腺炎、肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征；③合并用藥，包括與血必凈注射液同時使用的藥物，如中藥注射劑、抗菌藥物、血管升壓藥、糖皮質激素、腸外營養(yǎng)藥物、礦物質及電解質、質子泵抑制劑，以及合并用藥種類數(shù)；④血必凈用藥情況，包括日給藥劑量、溶媒選擇、輸液濃度；⑤預處理，輸液前后沖管。

2 結果

2.1 血必凈注射液致SA的臨床特征 本研究共納入3 530例患者，按照SA診斷標準有113例患者發(fā)生SA，發(fā)生率為3.20%，其中男61例(占53.98%)，女52例(占46.02%)，平均年齡(53.6±23.1)歲，平均發(fā)生時間(3.2±1.3) d，其中55例(占48.67%)發(fā)生在首次用藥30 min內，所有患者經停藥、吸氧、抗過敏等干預后，其過敏癥狀逐漸改善，最后均痊愈出院，無死亡患者。

2.2 單因素危險因素分析 見表1。結果顯示，血必凈注射液致SA與患者年齡、入住ICU、原患疾病為重癥膿毒癥和多器官功能障礙綜合征、合并用藥種類數(shù)及合并使用中藥注射劑和血管升壓藥、日給藥劑量、輸液濃度和預處理有關，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 多因素危險因素分析 將單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的因素帶入Logistic回歸進行多因素分析，并對年齡(≤3歲、4～64歲、≥65歲)、合并用藥種類數(shù)(≤7種、>7種)、日給藥劑量(≤210 ml、>210 ml)、輸液濃度(≤80 ml/100 ml、>80 ml/100 ml)進行統(tǒng)計學分析，見表2。結果顯示，輸液前后沖管、輸液濃度(>80 ml/100 ml)、合并用藥種類數(shù)(>7種)、入住ICU、年齡(≤3歲和≥65歲)、合并中藥注射劑、日給藥劑量(>210 ml)是血必凈注射液致SA的獨立危險因素。

3 討論

由于我國中藥注射劑制備工藝尚不完善，中藥提取過程中殘存成分普遍存在，如果這些成分進入具有過敏體質的個體，就會誘導機體產生不同程度的過敏反應。有學者指出，中藥注射液的嚴重不良反應與其所用的增溶劑吐溫80的質量和濃度有關，且吐溫80的濃度與不良反應嚴重程度存在明顯量效關系[4]。此外，血必凈注射液的主要成分為紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸，包含羥基紅花黃色素 A、原兒茶醛、芍藥苷、綠原酸、阿魏酸等15種有效成分[5]。林明寶[6]報道，紅花為臨床高致敏的可疑中藥材，丹參等為致過敏性休克發(fā)生的高風險藥材，綠原酸、阿魏酸等成分與中藥過敏反應的發(fā)生高度相關，因此血必凈注射液有致嚴重過敏反應的潛在危險因素。劉銳峰等[7]報道，中藥注射劑致過敏性休克與患者高齡、輸液濃度越高及溶媒種類相關。柳海琛等[8]亦報道，參麥注射液致過敏性休克與患者年齡、輸液濃度、溶媒種類及過敏發(fā)生時間等具有顯著相關性。

表1 SA組與非SA組的單因素分析

表2 血必凈注射液致SA危險因素的Logistic回歸分析

考慮到上述相關研究均為非病例對照研究，存在較多的研究偏倚、混雜效應，臨床指導作用有限，本研究采用病例對照的研究方法，對血必凈注射液致SA的危險因素進行統(tǒng)計學分析，為合理使用血必凈注射液、減少SA的發(fā)生提供參考。

本研究結果顯示，輸液前后沖管、輸液濃度(>80 ml/100 ml)、合并用藥種類數(shù)(>7種)、入住ICU、年齡(≤3歲、≥65歲)、合并中藥注射劑、日給藥劑量(>210 ml)是血必凈注射液致SA的獨立危險因素。洪小鳳等[9]報道，高齡、既往過敏史、單次給藥劑量、溶劑的選擇及聯(lián)合用藥是血必凈注射液致不良反應的危險因素。中藥注射劑是過敏性反應的高風險制劑，所有中藥注射劑說明書均明確指出“有既往過敏史者慎用或禁用”，因此，醫(yī)師近年來在開具中藥注射劑前會詳細詢問患者及其家屬既往過敏史，對有既往過敏史的患者一般不會給予中藥注射劑，因此本研究顯示，既往過敏史不再是血必凈注射液致SA的獨立危險因素。

輸液前后沖管的OR值最大(6.10)，說明該因素是血必凈注射液致SA的最大危險因素。中藥注射劑成分復雜，未知成分很多，與多種藥物存在明顯或潛在的配伍禁忌，從而導致嚴重過敏反應發(fā)生率較高。文獻報道，血必凈注射液與頭孢曲松鈉、氫化可的松、左氧氟沙星、參麥注射液、轉化糖電解質注射液等存在配伍禁忌[10-11]。在靜脈輸液過程中，當?shù)?種藥液即將輸完，需要連續(xù)靜脈滴注第2種輸液藥物時，莫菲氏滴管和輸液器內仍存有一部分的第1種藥液余量，而第2種藥液已滴入莫菲氏滴管內，兩種藥液混合相溶，容易發(fā)生配伍反應[12]，輸液前后沖管可將上組藥液中的殘留藥液沖洗干凈，防止與下組藥物相混，以避免發(fā)生配伍反應。程嬌等[13]報道，輸液前后沖管能顯著降低紫杉醇注射液致過敏反應的發(fā)生率。溫宇鳳等[14]報道，沖管能顯著降低中西藥連續(xù)輸液時患兒的一般和嚴重不良反應的發(fā)生率。中藥注射劑成分復雜，其中動植物蛋白、鞣制、多糖等都是引起過敏反應的成分；此外，制劑中的添加劑、增溶劑等及藥物本身氧化、還原形成的雜質均可導致過敏反應；多種藥物聯(lián)合用藥可增加這些易致過敏成分的種類和數(shù)量，從而引發(fā)嚴重過敏反應[15]。目前，聯(lián)合用藥可導致中藥注射劑不良反應發(fā)生率增加已在學術界得到共識。

劉萬銀等[16]報道，0～3歲嬰幼兒身體各器官免疫功能尚未完善，機體各系統(tǒng)在解剖和生理方面尚未健全，同時，對于一些體弱的小兒，患病后病情惡化快，故年齡<3歲的患兒使用喜炎平注射液發(fā)生不良反應的風險增加，本研究也證實年齡<3歲是血必凈注射液引起嚴重過敏反應的獨立危險因素。老年患者機體免疫力下降，對藥物的代謝和耐受力下降，加之老年患者多伴有多種疾病，同時使用的藥品種類數(shù)遠大于青、中年患者，因此，老年患者是血必凈注射液致不良反應的高危人群[17]。何芳等[18]報道，年齡>60歲的患者使用血必凈注射液的不良反應發(fā)生率顯著高于其他年齡段。

綜上，本研究結果顯示，臨床應嚴格按照說明書合理使用血必凈注射液，有既往過敏史的患者禁用；同時用藥前后選用0.9%氯化鈉注射液沖管，減少聯(lián)合用藥品種數(shù)，避免與其他中藥注射劑聯(lián)用；對于入住ICU、合并用藥品種數(shù)>7種、年齡<3歲或>65歲的患者，應給予更多關注；當出現(xiàn)疑似過敏反應時，應停用藥物，以降低SA的發(fā)生率。文獻報道，血必凈注射液過敏試驗結果為陰性，但其降解產物過敏試驗為陽性，提示降解產物存在一定的安全風險[19]，因此，藥品應避光保存，現(xiàn)配現(xiàn)用，避免藥物發(fā)生降解。