司來(lái)吉蘭治療帕金森病凍結(jié)步態(tài)病人的療效觀察

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帕金森病(Parkinson′s disease，PD)在中老年人群中的發(fā)病率較高，是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，是由于黑質(zhì)致密區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元變性導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)減少引起，嚴(yán)重影響了病人的身心健康及生活質(zhì)量[1]。凍結(jié)步態(tài)(Freezing of gait，F(xiàn)OG)是帕金森病中晚期病人的一個(gè)常見癥狀，與病人的跌倒和致殘明顯相關(guān)。其發(fā)病機(jī)制及確切病因至今未明，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)FOG的藥物治療沒有統(tǒng)一的方案，但是有項(xiàng)研究提示MAO-B抑制劑對(duì)于帕金森病病人凍結(jié)步態(tài)具有潛在的改善癥狀效應(yīng)[2]。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年12月—2016年6月我院門診及住院的伴發(fā)凍結(jié)步態(tài)的51例PD病人，其中3例中途脫落，48例完成臨床觀察，完成臨床觀察的病人被確定為臨床研究對(duì)象。男25例，女23例；年齡45歲～82歲(63.5歲±10.8歲)；病程(4.6±3.8)年；合并糖尿病18例，高血壓21例。根據(jù) Hoehn-Yahr分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ級(jí)4例，Ⅱ級(jí)22例，Ⅲ級(jí)17例，Ⅳ級(jí)5例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙及帕金森病學(xué)組制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；病程兩年以上，未治療或僅用左旋多巴治療；所有病人經(jīng)過凍結(jié)步態(tài)問卷(FOGQ)評(píng)估及UPDRSⅢ步態(tài)評(píng)估顯示存在FOG。排除標(biāo)準(zhǔn)：各種繼發(fā)性帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征病人；嚴(yán)重精神行為異常者或心、腦血管疾病病人；嚴(yán)重肝、腎功能不全病人，曾行腦部立體定向手術(shù)病人。

1.2 治療方法 非初診病人33例，既往服用左旋多巴治療，原左旋多巴服用劑量及服藥方法維持不變；初診病人15例，直接給予司來(lái)吉蘭單藥治療。所有病人司來(lái)吉給藥方法為2.5 mg，早、午服用，7 d后加量至5 mg早、午服用。

1.3 觀察指標(biāo) 每例病人均在用藥前、用藥后4周、12周進(jìn)行凍結(jié)步態(tài)問卷、 UPDRS Ⅲ、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)評(píng)估，整個(gè)臨床觀察時(shí)間為12周。所有病人均建立就診檔案，每周進(jìn)行電話回訪，定期復(fù)診。

2 結(jié) 果

2.1 各量表檢測(cè)結(jié)果 分別于服藥前及服藥后4周、12周評(píng)估FOGQ、UPDRSⅢ、MMSE、HAMA、HAMD。服用鹽酸司來(lái)吉蘭4周后FOGQ評(píng)分、HAMA評(píng)分及HAMD評(píng)分較治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；UPDRSⅢ評(píng)分、MMSE評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。服用鹽酸司來(lái)吉蘭12周后FOGQ評(píng)分、UPDRSⅢ評(píng)分、HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分及MMSE評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。服用鹽酸司來(lái)吉蘭4周和12周的統(tǒng)計(jì)分析表明FOGQ評(píng)分、HAMA評(píng)分及HAMD評(píng)分較4周時(shí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；UPDRSⅢ評(píng)分及MMSE評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表1。

表1 服藥前后FOGQ、UPDRS-Ⅲ、MMSE、HAMA、HAMD評(píng)分比較(±s) 分

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 服藥過程中病人出現(xiàn)惡心嘔吐 1 例(2%)，應(yīng)用多潘立酮緩解；出現(xiàn)幻覺1 例(2%)，未處理，持續(xù)3 d后自行緩解；出現(xiàn)失眠1例(2%)，加用安定類藥物有效。

3 討 論

PD主要是由于黑質(zhì)紋狀體的多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)功能受損引起。凍結(jié)步態(tài)是PD功能缺損的常見癥狀之一，主要表現(xiàn)為在開步、轉(zhuǎn)身或障礙物回避時(shí)突然出現(xiàn)的短暫性的步態(tài)受阻。關(guān)于凍結(jié)步態(tài)的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，但是作為PD的常見癥狀，凍結(jié)步態(tài)與黑質(zhì)紋狀體的多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)功能受損有密切關(guān)系，有研究表明，腦干的腦橋核和丘腦底核的功能障礙也可能參與了凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生[4]。也有研究表明，精神壓力、焦慮和抑郁等心理因素有可能參與了凍結(jié)步態(tài)的發(fā)病過程[5]。孫倩等[6]研究提示凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生與抑郁、疾病進(jìn)展相關(guān)。提示黑質(zhì)-紋狀體以外部位的神經(jīng)退變可能參與了凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生。

人腦內(nèi)MAO-B的含量隨年齡增長(zhǎng)而增加[7]，在神經(jīng)系統(tǒng)變性病，尤其是PD病人，腦內(nèi)的MAO-B活性比正常人高25%。司來(lái)吉蘭作為一種B型單胺氧化酶抑制劑，能選擇性地抑制紋狀體內(nèi)MAO-B，減少了多巴胺降解為高香草酸，從而增加多巴胺的蓄積，同時(shí)也減少多巴胺能神經(jīng)元突觸前膜對(duì)多巴胺的再攝取，促進(jìn)了多巴胺的釋放，延長(zhǎng)了內(nèi)源性及外源性DA的作用時(shí)間，改善PD病人的凍結(jié)步態(tài)等臨床癥狀[8]。PD相關(guān)的抑郁是由于多巴胺能、去甲腎上腺素能和5羥色胺能的腦干上行機(jī)會(huì)不足導(dǎo)致的[9]。PD病人服用司來(lái)吉蘭后，不同時(shí)間腦內(nèi)黑質(zhì)、尾狀核、殼核和蒼白球等部位多巴胺含量增加40%～70%。另有研究證實(shí)司來(lái)吉蘭具有抗氧化應(yīng)激、減少炎癥、保護(hù)線粒體功能及減少興奮性毒性等神經(jīng)保護(hù)作用[8]。司來(lái)吉蘭改善病人的凍結(jié)步態(tài)及焦慮、抑郁等臨床癥狀是否與上述機(jī)制有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

本研究共納入48例病人，服用司來(lái)吉蘭前FOGQ評(píng)分顯示所有病人均存在凍結(jié)步態(tài)，從入組病人的MMSE評(píng)分、HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分可以看出，多數(shù)病人伴有認(rèn)知功能障礙和情緒障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。研究顯示服用司來(lái)吉蘭4周時(shí)FOGQ評(píng)分、HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分即有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明服用司來(lái)吉蘭4周后帕金森病凍結(jié)步態(tài)病人的步態(tài)、焦慮及抑郁狀態(tài)均有改善。此結(jié)果與DATATOP臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的應(yīng)用司來(lái)吉蘭可減少PD病人凍結(jié)步態(tài)發(fā)生的結(jié)果相吻合[10]。服用鹽酸司來(lái)吉蘭12周后UPDRSⅢ評(píng)分、MMSE評(píng)分亦出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明PD的運(yùn)動(dòng)癥狀及認(rèn)知功能得到改善。司來(lái)吉蘭應(yīng)用于PD早期能改善凍結(jié)步態(tài)等運(yùn)動(dòng)障礙癥狀、延緩病情進(jìn)展、延遲左旋多巴的應(yīng)用；應(yīng)用于PD晚期輔助治療能延緩左旋多巴的療效減退及運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、 異動(dòng)癥等的出現(xiàn)[10]。本研究中服用司來(lái)吉蘭4周和12周的FOGQ評(píng)分、HAMA評(píng)分及HAMD評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。服用鹽酸司來(lái)吉蘭能改善帕金森病凍結(jié)步態(tài)病人的凍結(jié)現(xiàn)象，降低病人的UPDRSⅢ評(píng)分，對(duì)焦慮、抑郁及認(rèn)知功能等帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀亦有改善。

焦慮、抑郁是PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀，曾有人提出PD相關(guān)的抑郁是由于多巴胺能、去甲腎上腺素能和5羥色胺能的腦干上行機(jī)會(huì)不足導(dǎo)致的[5]。

司來(lái)吉蘭的不良反應(yīng)有失眠、良性心律失常、頭暈、惡心、乏力、幻覺等。本研究中出現(xiàn)不良反應(yīng)有惡心嘔吐1例，幻覺1例，失眠1例，均未對(duì)病人造成嚴(yán)重不良后果，說(shuō)明服用司來(lái)吉蘭較為安全的。司來(lái)吉蘭對(duì)于帕金森凍結(jié)步態(tài)病人療效較好，安全性亦較高。但本研究觀察時(shí)間較短，樣本量偏小，還有待于更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察及進(jìn)一步研究。