孕婦藥物臨床試驗中的倫理問題及其解決方案綜述

江澤宇，魏 璧，許 倩，吳一波

(1 山東大學藥學院，山東 濟南 250012，15966329117@163.com；2 北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京 100191)

孕婦在懷孕期間應用各類藥物會對自身以及胎兒造成潛在性危害，孕婦藥物臨床試驗勢在必行。然而，由于該群體的特殊性，針對孕婦的藥物臨床試驗還存在諸多倫理問題和現(xiàn)實阻礙。因此，本文以孕婦藥物臨床試驗的倫理問題為重點，對孕婦藥物臨床試驗開展的原因、試驗中面臨的主要倫理問題以及解決倫理問題的科學對策三個方面進行綜述，為我國解決孕婦藥物臨床試驗中的倫理問題提供理論參考。

1 孕婦藥物臨床試驗開展的原因

孕婦及胎兒對藥物較為敏感。懷孕期間，孕婦的生理、解剖和生化特性均發(fā)生顯著改變，如血容量、體脂、體重、消除、代謝及激素水平升高[1]，導致孕婦與未懷孕女性接觸同等劑量的藥物時產生敏感性差異[2-3]。因此，臨床上很難通過男性和非孕婦女性的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)推算孕婦的用藥劑量和其他安全用藥信息[4]；另外，胎兒在孕婦體內還處于發(fā)育未完全階段，其腦組織在形態(tài)學和功能等方面與其他組織相比均未成熟；加之大多數(shù)藥物較易穿過胎盤[3]，使得胎兒更容易接觸到孕婦服用的藥物，這種藥物暴露可能會產生嚴重的胎兒毒性[5]。

孕婦用藥具有普遍性。孕婦會生病，生病的女性也會懷孕，這就決定了孕婦用藥具有普遍性。另外，受孕婦趨于高齡化等因素影響[6-7]，用藥孕婦人數(shù)正逐漸增加。目前在懷孕期間服用藥物的婦女比例可能高達64%～90%，常用的藥物包括止痛藥、抗生素、平喘藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、止吐藥、抗糖尿病藥物和抗抑郁藥[8-9]。

雖然孕婦用藥情況十分普遍，但絕大多數(shù)的處方藥都沒有經過嚴格的研究以確定其在孕期的有效性和安全性[10]。數(shù)據(jù)表明，在藥物臨床研究中，只有1%是專門為孕婦設計的，還有95%的研究排除孕婦參與到IV期臨床試驗中，導致針對孕婦的藥物臨床試驗嚴重缺失[11]。

2 孕婦藥物臨床試驗中的倫理問題

2.1 孕婦受試者招募不足

妊娠婦女臨床試驗的招募率一直很低，只有大約30%符合條件的婦女選擇參加試驗，并且招募的速度低于預期[12]。其中，孕婦自身不愿參與藥物臨床試驗是招募率低的主要原因，而阻礙孕婦參與試驗的因素主要包括以下幾點：

第一，試驗可能對孕婦的正常生活造成不便，參與試驗需要投入過多時間，或住處與試驗場所距離過遠時[13]，會導致孕婦無法更好地休息和照顧胎兒；第二，試驗可能對孕婦的身體造成不便，孕婦害怕試驗中的干預手段會造成身體上的痛苦[14]；第三，藥物臨床試驗可能對胎兒產生影響，孕婦擔心藥物臨床試驗中所服藥物可能會對發(fā)育中的胎兒造成傷害[15]；第四，孕婦對研究企業(yè)缺乏信任，這既與對研究人員或制藥公司的不信任有關，也與沙利度胺和DES(己烯雌酚)等藥物產生的負面影響有關[14，16]；第五，第三方的影響，主要是指孕婦家庭成員的反對或缺乏社會支持(他人給予孕婦經濟、情感和精神上的支持)[17]。因為孕婦很可能依賴其社交圈的成員(如伴侶、家庭成員和朋友)進行外出活動，在這種情況下，缺乏參加藥物臨床試驗的社會支持將直接造成孕婦出行上的困難[18]。

2.2 風險與受益難以平衡

藥物臨床試驗可能為孕婦和胎兒帶來一定益處，包括針對可由母體向胎兒擴散和轉移的疾病的治療可以使胎兒免受傷害，如用于治療孕婦HIV的藥物干預可通過預防HIV在妊娠期傳播而使胎兒免受感染[19]；另外，在藥物臨床試驗中，研究人員將會仔細監(jiān)測試驗對孕婦和發(fā)育中的胎兒的影響，并對嬰兒進行長期隨訪直到兒童時期，以尋找藥物潛在的長期影響，加入這樣的試驗對孕婦、正在發(fā)育中的胎兒和其他可能從研究成果中獲益的孕婦均有較大益處[15]。然而，目前較多孕婦藥物臨床試驗并不能保證讓孕婦受試者和胎兒受益，甚至還會面臨較大的風險。

藥物臨床試驗中除了孕婦面臨一般試驗風險，即身體傷害風險、心理傷害風險、社會傷害風險及經濟損害風險[20]，此外胎兒也會面臨一定風險，如自然流產、死胎、早產、結構畸形、生理缺陷和神經發(fā)育障礙等[21]。造成試驗風險的部分原因為：①孕婦的孕齡、種族、體重、單胎和多胎妊娠、吸煙史、飲酒、飲食習慣等因素對孕婦用藥的藥效學與藥代動力學產生影響[5]，導致藥物的體內過程發(fā)生復雜而難以預測的變化，增加了孕婦用藥風險；②雖然一些藥物的潛在危害可以從早期的動物研究中獲知，但動物試驗并不總是可靠的，它無法持續(xù)地預測藥物對人類發(fā)育的毒性，再加上物種間的差異，藥物能否安全地用于孕婦具有不確定性[22]。在藥物臨床試驗中，要完全避開受試者的風險是不切實際的，這種風險與受益的不平衡是孕婦藥物臨床試驗面臨的主要倫理問題之一，也是阻礙孕婦藥物臨床試驗展開和發(fā)展的重要原因。

2.3 孕婦受試者保護體系不夠完善

藥物臨床試驗倫理審查力度不夠。倫理審查是倫理委員會的主要職能，也是保護受試者的重要環(huán)節(jié)，但目前倫理委員會的工作更多地集中在項目審查上，反而對倫理問題缺少關注，因此其倫理審查工作有待進一步加強[23]。另外，較多倫理委員會只重視試驗方案的審查，而忽視了跟蹤審查工作，導致偽造數(shù)據(jù)、私自更改研究方案的行為未能及時發(fā)現(xiàn)[24]。

法律法規(guī)不夠細化和完善。我國《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》和《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》等法規(guī)性文件中雖對保護孕婦等弱勢群體進行了必要規(guī)定，但僅提供了倫理保護的原則和框架，缺乏操作層面的具體細則[25]。另外，侵犯受試者權益法律責任的認定規(guī)則不盡合理，不符合臨床試驗的性質和特點，導致受試者很難對侵權行為及因果關系進行舉證，維權難度大[26]。

3 孕婦藥物臨床試驗中倫理問題的科學對策

3.1 有效地招募和保留孕婦

綜合推動孕婦參與藥物臨床試驗的積極因素以及現(xiàn)有的成功案例，總結出提高孕婦受試者的招募率和保留率的方法包括:①為孕婦提供更多服務：給予參與試驗的孕婦一定的補助或者提供免費的醫(yī)療服務，如免費超聲波檢測和疫苗接種等[14]；②獲取第三方支持：家人和朋友的支持在孕婦醫(yī)療決定過程中發(fā)揮著重要作用[27]，一項關于孕婦招募因素的研究發(fā)現(xiàn)，在18～30歲的年輕女性中有82%的人認為配偶的反對是其不參與藥物臨床試驗的重要原因[28]，因此得到朋友和家人的支持與同意也是招募孕婦的重要環(huán)節(jié)；③加強溝通與交流：研究人員和受試者之間良好的溝通與交流是孕婦克服心理障礙參加藥物臨床試驗的重要推動力，醫(yī)生和產前護理人員可以通過積極參與孕婦所在社區(qū)組織的宣傳活動，向孕婦介紹研究的相關信息，消除其不安感，讓孕婦充分了解參與藥物臨床試驗可能為胎兒、新生兒和其自身帶來的益處，從而更好地鼓勵孕婦參與試驗[18,29-30]；④建立綜合網絡：在社區(qū)內建立由經驗豐富的臨床醫(yī)生和其他醫(yī)療服務提供者組成的綜合網絡，構建一個完善的研究體系[31]；⑤提高研究企業(yè)的信譽度：通過提高研究團隊的知名度以及提供以往孕婦參與者的推薦信等方法降低孕婦的戒備心理，提高孕婦對研究人員和企業(yè)的信任度[12]。

3.2 防控風險和提高受益

防控風險方面，申辦者應在藥物臨床試驗開展前優(yōu)化和完善臨床試驗方案的設計，并通過采取可靠的研究程序最大限度地降低因試驗設計不合理而產生的風險，從而起到防范風險的目的。倫理委員會則加強對臨床試驗方案的風險-受益評估，為了避免風險-受益評估過程過于主觀化，可構建風險-受益量化評分表，增加評估結果的可靠性和準確性。此外，根據(jù)臨床試驗類型的改變，風險-受益的評估和計算也應隨之變化[19]。研究者在招募孕婦受試者時可通過排除健康孕婦，僅招募患病孕婦的方法縮小孕婦受試者范圍，降低孕婦受試者風險；還可在進行Ⅰ期臨床試驗前開展0期臨床試驗，即先對少數(shù)人群進行微劑量的藥物試驗，利用其少劑量、短時間、人數(shù)少的特點降低孕婦受試者面臨的風險[32]。在進行臨床試驗時，研究者應確保風險防控措施齊全，一旦發(fā)現(xiàn)藥物對孕婦的身體造成傷害應立即采取搶救措施，將孕婦受到的傷害控制在最小范圍內。另外，研究者還應加強風險監(jiān)測和后續(xù)的跟蹤調查，仔細監(jiān)測藥物對孕婦和發(fā)育中胎兒的影響,并加強對孕婦臨床用藥的后續(xù)跟蹤研究[33]，如果發(fā)現(xiàn)藥物具有誘變性或致畸性，應將孕婦從研究對象中移除[34]。

為了提高孕婦和胎兒的受益，可在服藥前為孕婦受試者提供高水平的風險評估，在妊娠期和嬰兒期為其提供高水平的護理；另外，確保新藥療效，較好地改善孕婦受試者的病情也可以增加其受益[22]。

3.3 完善保護孕婦受試者的相關體系

加強倫理委員會審查力度，形成倫理審查合力。加強倫理委員會的審查力度，首先應制定倫理審查標準化操作規(guī)程，保證倫理審查質量[35]。其次，加強對倫理委員會的監(jiān)督管理，嚴格管控審查的全過程，并建立相應的獎懲機制，對違規(guī)行為進行嚴肅處理。另外，加強倫理委員會對跟蹤審查工作的重視，并對倫理委員會委員進行跟蹤審查相關知識的教育培訓。在確保倫理審查有效開展的基礎上，應進一步促進倫理審查合力的形成，即加強倫理審查相關機構、組織、人員間的相互協(xié)作，共同維護受試者權益，促進生物醫(yī)藥研究[36]。

建立健全、細化和完善相關法律法規(guī)。首先，應構建藥物臨床試驗全過程的法律體系，即讓藥物臨床試驗各個環(huán)節(jié)都有法可依。在此基礎上，進行法律法規(guī)的細化和完善，制定倫理保護執(zhí)行者可在操作層面上遵循的細則，有利于執(zhí)行者更好地為受試者提供倫理保護，也更有利于受試者對自身合法權益的維護。另外，加大對侵犯受試者合法權益行為的處罰和制裁力度也是保護受試者的有效手段，如明確侵犯受試者知情同意權的認定和法律適用標準；建立與藥物臨床試驗性質與特點相適應的損害賠償制度；在民事賠償?shù)幕A上,綜合應用行政和刑事手段等[26]。

(致謝：感謝北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系謝曉慧副教授對本文提出的寶貴建議。)