阿糖胞苷聯(lián)合吡柔比星對(duì)白血病患者血清VEGF及bFGF因子水平的影響

金英

【摘要】 目的：探討阿糖胞苷聯(lián)合吡柔比星對(duì)白血病患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）水平的影響。方法：選取2017年2月-2019年2月本院收治的白血病患者74例，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組進(jìn)行阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素治療，研究組進(jìn)行阿糖胞苷聯(lián)合吡柔比星治療。比較兩組療效、VEGF和bFGF水平、毒副反應(yīng)、感染情況。結(jié)果：治療2個(gè)療程后，研究組有效率為91.9%，高于對(duì)照組的73.0%（P<0.05）。兩組化療前VEGF、bFGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組化療后VEGF、bFGF水平均有所下降，且研究組均低于對(duì)照組（P<0.05）;研究組毒副反應(yīng)發(fā)生率為10.8%，感染發(fā)生率為10.8%，均低于對(duì)照組的37.8%和32.4%（P<0.05）。結(jié)論：白血病治療中，阿糖胞苷聯(lián)合吡柔比星的療效較佳，可改善血清VEGF及bFGF因子水平，應(yīng)該在臨床上多加推廣與應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 阿糖胞苷 吡柔比星 白血病 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Cytarabine combined with Pirarubicin on serum vascular endothelial growth factor （VEGF） and basic fibroblast growth factor （bFGF） levels in leukemia patients. Method： Seventy-four patients with leukemia admitted to our hospital from February 2017 to February 2019 were randomly divided into two groups. The control group was treated with Cytarabine combined with Daunorubicin， the study group was treated with Cytarabine and Pirarubicin. The efficacy， VEGF and bFGF levels， side effects and infection were compared between two groups. Result： After 2 courses of treatment， the effective rate of the study group was 91.9%， which was higher than 73.0% of the control group （P<0.05）. There were no significant differences in the levels of VEGF and bFGF between two groups before chemotherapy （P>0.05）. The levels of VEGF and bFGF decreased after chemotherapy in both two groups， and the study group were lower than those of the control group （P<0.05）. The incidence of toxic side effects and the incidence of infection of the study group were 10.8% and 10.8%， which were lower than 37.8% and 32.4% of the control group （P<0.05）. Conclusion： In the treatment of leukemia， Cytarabine combined with Pirarubicin has better curative effect and can improve the levels of serum VEGF and bFGF factors， it should be promoted and applied in clinical practice.

[Key words] Cytarabine Pirarubicin Leukemia Vascular endothelial growth factor Basic fibroblast growth factor

First-authors address： The Central Hospital of Jiamusi， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.35.032

白血病是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤，在各個(gè)年齡段均可發(fā)生，對(duì)人們的生命安全造成了嚴(yán)重的威脅[1]。臨床上發(fā)生人數(shù)最多的為急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），占70%～80%，急性非淋巴細(xì)胞白血病（ANLL）在所有白血病的發(fā)生率中占15%～30%，慢性白血病（CMEL）的發(fā)生率大約為3%[2]。一直以來(lái)，臨床上應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)、細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)對(duì)白血病的治療進(jìn)行研究，臨床治療效果在不斷提高，且隨著各種放化療技術(shù)的發(fā)展，治療白血病的方法也逐漸增多，這對(duì)于患者的生存質(zhì)量、最終的治療效果具有明顯的提高[3]。但是有的患者通過(guò)治療效果依然不佳、存在較高的復(fù)發(fā)率。因此，尋找更加安全、有效的治療藥物非常重要。環(huán)類抗腫瘤藥物治療白血病一直是臨床上研究的重點(diǎn)。阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素（DA方案）治療白血病是臨床上的經(jīng)典方法，阿糖胞苷（Cytosine Arabinoside，Ara-C）屬于嘧啶類抗代謝藥物的一種，是臨床治療白血病常用的藥物，長(zhǎng)期大量使用可以取得較好的效果，但是仍然有很多患者的病情無(wú)法得到控制與緩解，復(fù)發(fā)率也較高[4]。柔紅霉素可以導(dǎo)致患者發(fā)生脫發(fā)、心臟反應(yīng)等毒副癥狀，在一定程度上了限制了臨床使用范圍。近年臨床上不斷研究發(fā)現(xiàn)，阿糖胞苷聯(lián)合吡柔比星治療（TA方案）白血病，療效顯著。吡柔比星是臨床上一種新型的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，是一種具有廣泛抗瘤譜、抗癌活性的抗生素類藥物[5]。阿糖胞苷聯(lián)合吡柔比星治療白血病較阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素療效更為顯著，且毒副反應(yīng)明顯減少。本院在白血病治療中，使用阿糖胞苷聯(lián)合吡柔比星療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月-2019年2月本院收治的白血病患者74例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合白血病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）均經(jīng)流式細(xì)胞儀、細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查確診為白血病;（3）肝腎功能正常;（4）不存在藥物過(guò)敏反應(yīng);（5）無(wú)其他惡性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神失常，意識(shí)模糊，無(wú)法進(jìn)行正常交流;（2）年齡<15歲;（3）合并其他重大感染疾病;（4）合并使用藥物治療;（5）臨床各項(xiàng)資料不完整。隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組37例。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者在治療期間均進(jìn)行支持治療，病房常規(guī)紫外線消毒，地面消毒液消毒[6-8]?；颊呙咳杖颓坝檬谒蜻^(guò)氧化氫（0.5%）漱口，便后應(yīng)用1︰5 000高錳酸鉀坐浴。白細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L時(shí)皮下注射粒細(xì)胞集落因子（生產(chǎn)廠家：北海集琦方舟基因公司，G-CSF，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S19990027），以便縮短粒細(xì)胞減少或者是粒細(xì)胞缺乏時(shí)間;血小板<20.0×109/L時(shí)輸血小板（12 U），保持血小板>20.0×109/L[9];血紅蛋白<80 g/L時(shí)立即輸注紅細(xì)胞;發(fā)生感染，及時(shí)給予抗生素，同時(shí)要根據(jù)患者的實(shí)際情況為其注射丙種球蛋白（生產(chǎn)廠家：上海萊士公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字SF20023011）?；熎陂g給予格雷司瓊（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080227）止吐[10]。

1.2.1 對(duì)照組 給予阿糖胞苷（生產(chǎn)廠家：國(guó)藥一心制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20055127）聯(lián)合柔紅霉素（生產(chǎn)廠家：浙江海正公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33020925）治療，100～200 mg/m2，靜脈滴注，同時(shí)給予柔紅霉素45 mg/m2，1次/d，1周為一療程，連續(xù)治療>2個(gè)療程[6]。

1.2.2 研究組 給予阿糖胞苷聯(lián)合吡柔比星（生產(chǎn)廠家：深圳萬(wàn)樂(lè)公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字：H10930105）治療，阿糖胞苷100～200 mg/m2，靜脈滴注，同時(shí)給予吡柔比星40 mg/m2，1次/d，1周為一療程，連續(xù)治療>2個(gè)療程[7]。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療2個(gè)療程后的效果，完全緩解（CR）：體征恢復(fù)正常、臨床癥狀完全消失、生活基本能力完全恢復(fù)，血紅蛋白：女性>90 g/L，男性>100 g/L，血小板計(jì)數(shù)>100×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>1×109/L，形態(tài)學(xué)檢查無(wú)白血病狀態(tài)，巨核細(xì)胞、紅細(xì)胞完全恢復(fù)正常;部分緩解（PR）：體征明顯改善、臨床癥狀明顯減少、生活基本能力明顯增強(qiáng)，血常規(guī)、血小板、中性粒細(xì)胞等明顯改善，形態(tài)學(xué)檢查白血病狀態(tài)顯著好轉(zhuǎn)，巨核細(xì)胞、紅細(xì)胞明顯改善;無(wú)變化（SD）：體征有改善、臨床癥狀減少、生活基本能力增強(qiáng)，血常規(guī)、血小板、中性粒細(xì)胞改善，形態(tài)學(xué)檢查白血病狀態(tài)有好轉(zhuǎn)，巨核細(xì)胞、紅細(xì)胞有所改善;進(jìn)展（PD）：體征、癥狀血常規(guī)、形態(tài)均未發(fā)生明顯變化，甚至病情更為嚴(yán)重[11]。有效=CR+PR。（2）比較兩組治療前后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）水平，所有患者均在化療前及2個(gè)療程后的清晨采集空腹靜脈血2 mL，離心分取血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）對(duì)VEGF、bFGF水平進(jìn)行檢測(cè)，儀器為全自動(dòng)分析酶標(biāo)儀，型號(hào)為FElx808[12]。（3）比較兩組毒副反應(yīng)，主要有口腔潰瘍、心電圖異常、肝功能損傷、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)。（4）比較兩組感染發(fā)生情況，主要為敗血癥、真菌感染、多臟器感染、皮膚軟組織感染。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組37例，男20例，女17例;年齡15～55歲，平均（40.4±2.3）歲;按照急性白血病的分型診斷標(biāo)準(zhǔn)（FAB分型標(biāo)準(zhǔn)）：8例M6，7例M5，4例M4，14例M2，4例M1。研究組37例，男22例，女15例，年齡16～55歲，平均（40.1±2.1）歲;按照急性白血病的分型診斷標(biāo)準(zhǔn)（FAB分型標(biāo)準(zhǔn)）：9例M6，8例M5，5例M4，10例M2，5例M1。兩組性別、年齡等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效對(duì)比 治療2個(gè)療程后，研究組有效率為91.9%（34/37），高于對(duì)照組的73.0%（27/37），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 兩組化療前后VEGF、bFGF水平對(duì)比 兩組化療前VEGF、bFGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組化療后VEGF、bFGF水平均有所下降，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組毒副反應(yīng)比較 研究組毒副反應(yīng)發(fā)生率為10.8%，低于對(duì)照組的37.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.849，P<0.05），見(jiàn)表3。

2.5 兩組感染情況對(duì)比 研究組感染發(fā)生率為10.8%，對(duì)照組感染發(fā)生率為32.4%，研究感染發(fā)生率低于對(duì)照組（字2=6.782，P<0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

白血病是我國(guó)臨床上較為常見(jiàn)的惡性腫瘤，該疾病在任何年齡段均可發(fā)生。我國(guó)每年發(fā)病率為30%～40%[13]。白血病在臨床上又稱“血癌”，是一種造血組織異常惡性疾病，該疾病的發(fā)生會(huì)對(duì)身體各臟器、組織、器官進(jìn)行浸潤(rùn)，使其受到損傷[14]。

白血病與其他腫瘤一樣具有異常的功能、代謝、形態(tài)，它們生長(zhǎng)力較強(qiáng)。將單個(gè)白血病細(xì)胞進(jìn)行檢查無(wú)法將其與正常造血細(xì)胞進(jìn)行分辨，它的特征與實(shí)體瘤相比不是很顯著[15]。另外，白血病細(xì)胞一般不會(huì)形成實(shí)體瘤、占位性病變與局限性腫塊。

臨床上治療白血病常用的方法為手術(shù)治療與藥物治療，手術(shù)治療一般在晚期進(jìn)行，藥物治療的方法較多，近年臨床上取得較好效果的藥物治療方法為阿糖胞苷聯(lián)合吡柔比星，隨著新藥的不斷問(wèn)世，白血病患者的生存質(zhì)量明顯提高[16]。阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素治療白血病是臨床上最常用的方法，但是該方法治療后，患者的生存率、療效均不是很明顯，且存在較高的復(fù)發(fā)率。因此，尋求更加安全有效的治療方式非常重要。吡柔比星是臨床上一種新型的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素藥物，該藥物可以在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)入癌細(xì)胞發(fā)生作用，主要是對(duì)核酸的形成進(jìn)行抑制，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡、壞死[17]。阿糖胞苷是一種嘧啶類抗代謝藥物，它是臨床上治療白血病一直使用較多的藥物，該藥物的效果較好，但是有的患者效果較差，復(fù)發(fā)率較高[18]。而將其與吡柔比星聯(lián)合使用，可以顯著提高療效，發(fā)揮協(xié)同作用。本研究結(jié)果顯示，治療2個(gè)療程后，研究組有效率為91.9%，高于對(duì)照組的73.0%（P<0.05）。說(shuō)明在治療白血病時(shí)，采用阿糖胞苷聯(lián)合吡柔比星療效顯著，有利于改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生命期限。

在白血病發(fā)生過(guò)程中，血清VEGF及bFGF因子發(fā)揮了重要的作用[19]。血管新生現(xiàn)象在惡性腫瘤中是非常容易發(fā)生的，它們對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散、浸潤(rùn)均具有一定的促進(jìn)作用。血清VEGF及bFGF因子對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行刺激后會(huì)使腫瘤血管發(fā)生新生、抑制細(xì)胞發(fā)生凋亡、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖。而對(duì)血清VEGF及bFGF因子水平進(jìn)行改善與調(diào)控，有利于降低血管新生的發(fā)生，提高臨床治療效果[20]。本研究顯示，兩組化療前VEGF、bFGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組化療后VEGF、bFGF水平均有所下降，且研究組均低于對(duì)照組（P<0.05）。這就說(shuō)明，在治療白血病期間，阿糖胞苷聯(lián)合吡柔比星治療，可以有效對(duì)血清VEGF及bFGF因子水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，降低血清VEGF及bFGF因子水平更有利于提高臨床治療效果，延長(zhǎng)患者生命期限，改善患者生存質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，研究組毒副反應(yīng)發(fā)生率為10.8%，感染發(fā)生率為10.8%，均低于對(duì)照組的37.8%和32.4%（P<0.05）。提示兩種藥物聯(lián)合不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副反應(yīng)和感染發(fā)生，相對(duì)來(lái)說(shuō)，安全性更高。

此次研究的不足：所選病例樣本較少，得到的結(jié)果可能存在一定的局限性，在今后的研究中要進(jìn)行多中心、大樣本深入研究，以便對(duì)本次研究結(jié)果的準(zhǔn)確性進(jìn)行驗(yàn)證，希望本次研究可以為臨床治療白血病提供一定的參考價(jià)值，同時(shí)可為其他研究學(xué)者提供一定的借鑒意義。

綜上所述，白血病治療中，阿糖胞苷聯(lián)合吡柔比星的療效較佳，可以改善血清VEGF及bFGF因子水平，可在臨床上廣泛推廣與應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-05-14） （本文編輯：程旭然）