替比夫定聯(lián)合恩替卡韋對(duì)失代償期乙肝肝硬化患者血清可溶性紅細(xì)胞補(bǔ)體受體1的影響

趙繼坤

【摘要】 目的：探討替比夫定聯(lián)合恩替卡韋對(duì)失代償期乙肝肝硬化患者血清可溶性紅細(xì)胞補(bǔ)體受體1（sCR1）的影響。方法：選取2015年1月-2018年1月本院收治的62例失代償期乙肝肝硬化患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組31例。對(duì)照組給予替比夫定治療，觀察組給予替比夫定聯(lián)合恩替卡韋治療。比較兩組谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、Child-Pugh評(píng)分、血清sCR1水平、乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰率、乙肝e抗原（HBeAg）轉(zhuǎn)陰率。結(jié)果：治療后，觀察組ALT、TBIL均明顯低于對(duì)照組，ALB明顯高于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組Child-Pugh評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P<0.05）;兩組HBV-DNA和HbeAg轉(zhuǎn)陰率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組血清sCR1明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：替比夫定聯(lián)合恩替卡韋治療可降低失代償期乙肝肝硬化患者血清sCR1水平，改善肝功能，提高乙肝病毒清除率。

【關(guān)鍵詞】 替比夫定 恩替卡韋 失代償期乙肝肝硬化 可溶性紅細(xì)胞補(bǔ)體受體1

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Telbivudine combined with Entecavir on serum soluble erythrocyte complement receptor 1 （sCR1） in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis. Method： A total of 62 patients with decompensated hepatitis B cirrhosis in our hospital from January 2015 to January 2018 were selected and divided into observation group and control group according to random number table method， 31 cases in each group. The control group was treated with Telbivudine， while the observation group was treated with Telbivudine combined with Entecavir. Alanine aminotransferase （ALT）， albumin （ALB）， total bilirubin （TBIL）， Child-Pugh score， serum sCR1 level， HBV DNA negative rate and HBeAg negative rate of two groups were compared. Result： After treatment， ALT and TBIL in the observation group were lower than those in the control group， and ALB was higher than that in the control group （P<0.05）. The Child-Pugh score in the observation group was lower than that in the control group （P<0.05）. There were no significant differences in HBV-DNA and HBeAg negative conversion rates between two groups （P>0.05）. Serum sCR1 in the observation group was lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： Tibivudine combined with Entecavir can reduce the level of sCR1， improve liver function， and increase the clearance rate of hepatitis B virus.

[Key words] Tibivudine Entecavir Decompensated hepatitis B cirrhosis Soluble erythrocyte complement receptor 1

First-authors address： Jiamusi Central Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.34.008

乙型肝炎（乙肝）肝硬化是乙肝病毒（HBV）長(zhǎng)期感染、肝炎反復(fù)活動(dòng)導(dǎo)致的結(jié)果，進(jìn)展為失代償期是乙肝發(fā)展的最終結(jié)局之一[1]。我國(guó)是乙肝大國(guó)，HBV攜帶者達(dá)1.2億左右，約占全球的1/3，且HBV感染人數(shù)仍在不斷增加[2]。據(jù)報(bào)道，未治療的乙肝患者中每年約有3%進(jìn)展為失代償期肝硬化[3]。失代償期乙肝肝硬化病情復(fù)雜，容易因靜脈破裂出血、感染、肝性腦病等而死亡，威脅患者的生命安全，因而需積極治療[4]。替比夫定、恩替卡韋均為核苷酸類藥物，替比夫定有特異性抑制乙肝病毒增殖的作用，抗病毒能力強(qiáng)，但耐藥率較高[5]。恩替卡韋抗病毒能力強(qiáng)，且耐藥率較低，可有效改善肝功能，但單用恩替卡韋對(duì)抗肝纖維化效果欠佳[6]。既往研究已表明，替比夫定、恩替卡韋均可改善失代償期乙肝肝硬化患者的肝功能，有效清除血清HBV[7]。紅細(xì)胞膜補(bǔ)受體1型分子（CR1）糖蛋白是一種免疫清除分子，相關(guān)研究顯示，CR1在乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者外周血紅細(xì)胞中表達(dá)異常降低，且其表達(dá)水平與患者預(yù)后密切相關(guān)，其表達(dá)增強(qiáng)預(yù)示著患者良好預(yù)后[8]?？扇苄约t細(xì)胞補(bǔ)體受體1（sCR1）是CR1與黏附病原顆粒及免疫復(fù)合物的補(bǔ)體片段結(jié)合后形成的物質(zhì)，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后經(jīng)肝臟代謝，sCR1是判斷肝病患者肝功能損害的重要指標(biāo)之一。本研究聯(lián)合使用替比夫定與恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化，觀察其對(duì)患者sCR1的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月-2018年1月本院收治的62例失代償期乙肝肝硬化患者作為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》中診斷標(biāo)準(zhǔn);乙肝e抗原（HbeAg）陽(yáng)性;（2）肝硬化;（3）年齡18～80歲;（4）核苷類及核苷酸類藥物初治;（5）近3個(gè)月未接受干擾素、免疫調(diào)節(jié)藥物治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并獲得性免疫缺陷疾病;（2）合并其他全身急慢性感染疾病;（3）合并肝腫瘤、肝吸蟲(chóng)等肝疾病及肝性腦病;（4）藥物、酒精等所致的肝炎;（5）合并惡性腫瘤;（6）伴消化系統(tǒng)出血、嚴(yán)重腹水等并發(fā)癥;（7）嚴(yán)重心、肺、腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及消化性潰瘍;（8）妊娠期或哺乳期。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組、對(duì)照組，每組各31例。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 兩組入院后均進(jìn)行保肝、護(hù)肝治療，清淡飲食，保持充足休息。對(duì)照組給予替比夫定（生產(chǎn)廠家：北京諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20070028，規(guī)格600 mg/片）治療，600 mg/次，

口服，1次/d。觀察組給予替比夫定聯(lián)合恩替卡韋（生產(chǎn)廠家：福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110172，規(guī)格0.5 mg/片）治療，替比夫定用藥與對(duì)照組相同，恩替卡韋0.5 mg/次，口服，1次/d。兩組均治療12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 肝功能指標(biāo)檢測(cè) 治療前后，采集空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min，離心10 min，取血清，采用速率法檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），采用甲酚氯終點(diǎn)法檢測(cè)白蛋白（ALB），采用化學(xué)氧化法檢測(cè)總膽紅素（TBIL）含量。

1.3.2 代償期肝硬化程度評(píng)估 治療前后，采用Child-Pugh評(píng)分評(píng)價(jià)代償期肝硬化程度，其中5～6分為肝功能良好，7～9分為中等，10分以上為肝功能差。

1.3.3 sCR1水平檢測(cè) 治療前，治療3、6、12個(gè)月后，采集空腹靜脈血5 mL， 3 000 r/min，離心10 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)sCR1水平。本組所用試劑盒均購(gòu)自北京科美生物技術(shù)有限公司。

1.3.4 陰轉(zhuǎn)情況測(cè)定 治療3、6、12個(gè)月后，測(cè)定乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）和乙肝e抗原（HBeAg）轉(zhuǎn)陰率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、病程等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療后，兩組ALT、TBIL均較治療前明顯下降，ALB均較治療前明顯升高，且觀察組均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后Child-Pugh評(píng)分比較 隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，兩組Child-Pugh評(píng)分均明顯降低，且觀察組均明顯低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療前后血清sCR1比較 隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，兩組血清sCR1均明顯降低，且觀察組均明顯低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表4。

2.5 兩組治療后HBV-DNA、HbeAg轉(zhuǎn)陰率比較 隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，兩組HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率均明顯升高，但兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

我國(guó)乙肝感染人數(shù)龐大，乙肝疾病防治形勢(shì)嚴(yán)峻。HBV感染所致的炎癥刺激及免疫病理?yè)p傷導(dǎo)致肝炎進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化。肝纖維化貫穿整個(gè)乙肝的各個(gè)發(fā)展階段，進(jìn)而導(dǎo)致肝硬化，失代償期乙肝肝硬化是乙肝肝硬化的終末階段[9]?？共《局委熓茄泳徎颊卟∏檫M(jìn)展、控制肝硬化進(jìn)一步發(fā)展的關(guān)鍵[10]。最新的美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)指南建議：失代償期肝硬化患者應(yīng)立即使用核苷和核苷酸類藥物進(jìn)行治療。我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》亦指出，乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）陽(yáng)性的失代償期乙肝肝硬化患者應(yīng)積極采取核苷和核苷酸類藥物進(jìn)行抗病毒治療。由于失代償期乙肝肝硬化患者病情重，加上抗病毒治療時(shí)間長(zhǎng)、HBV病毒有一定的耐藥性、變異性，臨床抗病毒藥物的選擇需謹(jǐn)慎。

替比夫定為選擇性抑制HBV-DNA聚合酶活性的核苷酸類藥物，能夠顯著抑制HBV病毒復(fù)制，起到抗病毒的作用，并能夠改善肝臟的儲(chǔ)備功能，但容易出現(xiàn)耐藥毒株[11]。恩替卡韋是2005年開(kāi)始應(yīng)用于抗HBV治療，當(dāng)前已成為一線抗病毒藥物，抗病毒能力強(qiáng)，5年耐藥率低于1.20%，耐藥率極低，具有較好的抗肝纖維化的作用[12]。替比夫定聯(lián)合恩替卡韋能夠發(fā)揮協(xié)同作用，抑制HBV病毒復(fù)制增殖，延緩肝纖維化進(jìn)程。研究顯示，替比夫定聯(lián)合恩替卡韋治療可降低失代償期乙肝肝硬化患者的血清TBIL、ALT及凝血酶原活動(dòng)度水平，改善患者肝功能[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組ALT、TBIL均明顯下降，ALB明顯升高，Child-Pugh評(píng)分顯著降低，且效果優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明，替比夫定聯(lián)合恩替卡韋能夠顯著改善失代償期乙肝肝硬化患者的肝功能，效果優(yōu)于單用替比夫定。

紅細(xì)胞是人機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)中數(shù)量最多的細(xì)胞，紅細(xì)胞表面含有多種免疫功能相關(guān)物質(zhì)，其具有免疫黏附功能、識(shí)別抗原、消除病原菌、促進(jìn)抗原物質(zhì)等作用[14]。其中，紅細(xì)胞的黏附功能主要通過(guò)CR1進(jìn)行，CR1屬于一種補(bǔ)體活化抑制因子，同時(shí)也是補(bǔ)體C3b、C4b片段的受體[15]。CR1參與了黏附補(bǔ)體、結(jié)合免疫復(fù)合物、結(jié)合免疫抗原等過(guò)程，其形成的物質(zhì)主要通過(guò)肝臟代謝[16]。紅細(xì)胞表面的CR1在水解后形成sCR1，并進(jìn)入血液循環(huán)，可通過(guò)血清檢測(cè)。人感染HBV后，可激活補(bǔ)體C3，產(chǎn)生補(bǔ)體C3b、C4b片段，被紅細(xì)胞表面的CR1黏附產(chǎn)生免疫復(fù)合體，其可結(jié)合、活化吞噬細(xì)胞，產(chǎn)生蛋白水解酶。在蛋白水解酶的作用下，免疫復(fù)合體水解產(chǎn)生sCR1，釋放入血液循環(huán);同時(shí)，攜帶抗原或病原體的sCR1抗原復(fù)合體被運(yùn)輸至肝臟、脾臟代謝[17]。因此，血清中的sCR1與肝臟sCR1呈正比，血清sCR1反映肝臟的代謝能力及損傷程度[18]。本研究結(jié)果顯示，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，失代償期乙肝肝硬化患者的血清sCR1明顯降低，其中觀察組明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。表明，替比夫定聯(lián)合恩替卡韋能夠降低乙肝肝硬化患者的血清sCR1水平，分析原因可能與清除HBV后肝炎活動(dòng)度下降、肝功能改善有關(guān)，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步論證。本研究結(jié)果顯示，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，觀察組HBV-DNA、HbeAg轉(zhuǎn)陰率稍高于對(duì)照組，但兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明聯(lián)合用藥對(duì)清除HBV有一定的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)當(dāng)前越來(lái)越多研究證實(shí)無(wú)交叉耐藥的聯(lián)合用藥治療優(yōu)于單藥治療[19-21]。因此，失代償期乙肝肝硬化治療中，相對(duì)單用替比夫定，替比夫定與恩替卡韋聯(lián)合用藥仍是優(yōu)先考慮方案。

綜上所述，替比夫定聯(lián)合恩替卡韋治療可降低失代償期乙肝肝硬化患者sCR1水平，改善肝功能，抑制HBV-DNA復(fù)制。

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（收稿日期：2019-06-11） （本文編輯：程旭然）