光調節(jié)性人工晶狀體研究進展

馬忠旭

(天津市眼科醫(yī)院，天津醫(yī)科大學眼科臨床學院，天津市眼科學與視覺科學重點實驗室，天津 300020)

現(xiàn)代白內障手術是一種相當安全和有效的手術。隨著生物學測量精度的提高，實現(xiàn)術后屈光目標的成功率很高，但仍有一些病例的屈光結果與預期不同。補救措施包括配戴眼鏡或再次手術，如角膜屈光手術或人工晶狀體置換術。RxSight光調節(jié)性人工晶狀體(Light-adjustable lens, LAL)是一種硅膠人工晶狀體，它能在不影響角膜的前提下，無創(chuàng)性地調整人工晶狀體屈光度，糾正白內障術后的屈光意外。該人工晶狀體于2017年獲得FDA的批準。本文回顧了LAL的歷史、作用機制、安全性和臨床結果，并對使用中的限制和未來發(fā)展方向進行評估。

1 設計原理

可調節(jié)人工晶狀體的關鍵特性包括：無創(chuàng)性、可重復性以及可調節(jié)性。Alcon公司和Aaren Science公司都已經(jīng)開發(fā)出可用飛秒激光進行無創(chuàng)性修飾的人工晶狀體，以改變晶狀體的屈光力。目前該技術尚處于開發(fā)和測試的早期階段〔1-2〕。而RxSight人工晶狀體是目前唯一經(jīng)美國FDA批準的可用于商業(yè)用途的光調節(jié)性人工晶狀體〔3〕。1996年，由Daniel M. Schwartz領導的研究小組首次提出這一概念。LAL是一種可折疊的三片式硅凝膠后房型人工晶狀體，光學部為醫(yī)用紫外光過濾的硅凝膠，含有光活化的光引發(fā)劑和可移動的有機硅大分子單體，植入眼睛后可用紫外線進行調節(jié)。因為硅凝膠分子在室溫下能夠在聚合物基質中擴散，也因為硅酮的生物相容性，使其成為LAL人工晶狀體的首選材料。光調節(jié)人工晶狀體的材料設計基于光化學和擴散原理，通過在選擇的空間輻照度分布的紫外光(365 nm)的照射下，包含在交聯(lián)硅晶狀體基質中的光反應成分是光聚合。具體說，在光照下，光引發(fā)劑發(fā)生光解產(chǎn)生自由基，引發(fā)大分子聚合，在硅膠晶狀體基質內形成互穿聚合物。這一作用在晶狀體的輻照區(qū)域和未輻照區(qū)域之間產(chǎn)生化學電位差。為重新建立熱力學平衡，來自晶狀體未輻照部分的大分子單體將沿著濃度梯度擴散到光聚合區(qū)域，導致晶狀體形狀發(fā)生變化，從而產(chǎn)生可預測的屈光度數(shù)改變。例如，如果晶狀體的中心部分受到照射，大分子聚體從未照射的外圍擴散到中心區(qū)域，產(chǎn)生IOL度數(shù)的增加并矯正了遠視。相反，通過照射人工晶狀體的外周，大分子聚體向外遷移，導致屈光度降低并矯正近視。此外，散光模式的照射可用于校正散光誤差，還被用于校正高階像差和多焦點性能的改變。一旦完成屈光矯正，就需要進行最后的“鎖定”過程，包括對整個人工晶狀體光學部進行照射，以將所有的硅酮大分子單體轉化為聚合物，從而防止人工晶狀體的形狀和屈光力發(fā)生任何進一步的改變〔4〕。

LAL作為一種三片式后房型人工晶狀體以標準方式植入囊袋后，患者要在術后2～4周內佩戴能遮擋紫外線的太陽鏡，以防人工晶狀體受到環(huán)境照射。在穩(wěn)定在2到4周后，用數(shù)字光傳輸設備(LDD)進行屈光調整〔3〕。這是一種安裝在裂隙燈上的紫外光傳輸系統(tǒng)，它以特定的模式照射人工晶狀體，以矯正殘余的近視、遠視和散光等屈光誤差。基于不同的情況，可進行一個或多個療程，每個療程通常在120 s以下。在照射治療后，如果達到了預期的屈光結果，就對晶狀體進行“鎖定”治療。如前所述，鎖定期間對整個IOL光學部的照射會使得所有殘余的大分子單體發(fā)生聚合，并形成穩(wěn)定的晶狀體屈光力〔4〕。

2 臨床前的安全性研究

使用LAL的一個主要安全問題是，術后調整和鎖定方案均需要用紫外光照射眼睛。因此，在臨床應用前，在動物模型和人眼中進行了安全性研究，以確定該治療對眼睛輻射敏感組織的影響。 角膜對輻射非常敏感，為檢測LAL治療和鎖定對角膜結構和功能的影響，首先對囊袋內植入人工晶狀體的家兔進行了初步研究，一組用LDD進行照射，另一組沒有照射。在植入后的臨床和組織病理學分析中，這些兔眼的前后段均未觀察到晶狀體和輻射的毒性作用〔4〕。使用貓眼進行類似研究，因為貓的內皮細胞從損傷中恢復的能力更類似于人類的情況。在這項研究中，貓的眼睛被紫外線照射，照射劑量與LAL鎖定過程中暴露在人角膜上的劑量相似。在這項研究中，貓眼被照射到與LAL鎖定過程中暴露在人類角膜上的劑量相似的紫外光中，并用活體染色將這些角膜與未照射的角膜進行比較，照射組與未照射組在各時間點的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組間總體差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這表明在鎖定期間使用的治療性劑量不會使貓的角膜受到額外的損害〔5〕。

Heinzelmann〔6〕等通過對僅暴露在白光下的人類供體角膜進行了人角膜內皮細胞的體外研究，以評估最大可接受水平的近紫外線治療對人類供體角膜的影響，發(fā)現(xiàn)在細胞計數(shù)或組織學上觀察到治療組和對照組角膜之間存在壞死沒有顯著差異。2011年，同一研究小組評估了122只眼在手術和LAL治療后的活體角膜變化，結果顯示，在手術和治療后1年，角膜厚度和平均內皮細胞損失值的變化與僅進行超聲乳化術的公開數(shù)據(jù)相似〔7〕。這證明了調節(jié)和鎖定角膜組織的LAL所需的近紫外線暴露水平的安全性。

為評估LAL治療系統(tǒng)的潛在視網(wǎng)膜毒性，Werner比較了近紫外線治療對植入LAL的一只眼睛和植入沒有紫外線過濾器的對照IOL的另一只眼睛的視網(wǎng)膜的影響。這些眼睛受到高達標準治療劑量5倍的輻射治療，并進行了臨床和組織病理學檢查。植入LAL的眼沒有任何臨床或組織病理學證據(jù)表明視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜色素上皮或脈絡膜受到輻射損傷。對照組中有3只眼顯示與激光燒傷一致的視網(wǎng)膜和/或脈絡膜損傷區(qū)域〔8〕。在將LAL引入人體后，2016年進行了一項研究，以評估LAL治療技術對黃斑結構和厚度的影響。對患者進行黃斑光學相干斷層掃描，包括術前、術前調整后和鎖定治療后不同時間點的黃斑光學相干斷層掃描。治療組125只眼接受評估，對照組104只眼不使用LAL技術進行標準白內障手術。在術后最初幾周，受試者的黃斑厚度總體上略有增加，但在手術后3個月內恢復到術前水平。與對照組相比，治療組沒有觀察到視網(wǎng)膜層或視網(wǎng)膜色素上皮的結構變化，也沒有增加黃斑水腫發(fā)展的風險〔9〕。

3 臨床有效性研究

近十年來，國際上對臨床結果進行了研究，以證明LAL和術后調整的準確性和有效性。Arturo Chayet研究小組進行的研究顯示，LAL在矯正殘余近視、遠視和散光方面具有良好的準確性。Chayet等〔10〕首先評估了14只眼應用LAL對近視的調節(jié)，方法是故意植入可導致近視誤差達±1.5D的LAL，然后用LDD照射調整。鎖定后第1天，14只眼(92.9%)的屈光度在0.25D以內，隨訪9個月后14只眼(100%)的屈光度在0.50D以內，說明LAL的穩(wěn)定性。該小組還對14例準分子激光角膜磨鑲術后植入人工晶狀體后殘余遠視達2.0D的患者進行評估。鎖定后1 d，92.9%的眼達到目標屈光度0.25D以內的MRSE，100%的眼達到0.5D以內〔11〕。在這兩項研究中，屈光不正的穩(wěn)定性令人印象深刻——遠視組在6個月的隨訪中，沒有觀察到明顯的屈光不正，近視組在1年的隨訪中也沒有觀察到顯著的變化。在這兩項研究中，屈光度的平均變化速率為每月0.006D，據(jù)說比目前的角膜屈光手術穩(wěn)定6倍〔10-11〕。Chayet的小組還評估了5例術后散光誤差在1.25～1.75D之間的患者。這些患者在調整和鎖定后的MRSE在至少9個月的隨訪中保持在目標的0.25D以內，所有患者的裸眼視力達到20/25或更高〔12〕。Lichtinger〔13〕和他的同事進行了一項類似的研究，評估了10只眼植入LAL后殘余散光誤差在1.0～2.0D之間，結果顯示，在1年的隨訪中，最終的MRSE為0.06±0.25D。這項研究還顯示，60%的眼柱面矯正軸線穩(wěn)定，100%的眼在1年時旋轉小于10°。

更大規(guī)模的研究已經(jīng)評估了植入LAL后有各種殘余屈光不正的患者，并發(fā)現(xiàn)了類似的令人印象深刻的結果?；颊咝g后殘余屈光不正范圍從-1.98D到+2.3D，需要用LDD進行調整。所有研究均獲得調整后屈光不正小于0.5D的結果，調整后和鎖定后平均MRSE為0.03±0.17D～0.15±0.2D〔14-18〕。這些研究中最大的一項在18個月的時間里跟蹤了122只眼睛，并在這段時間內顯示出出色的最終屈光效果和穩(wěn)定性〔17〕。FDA的這項研究使得該晶體獲得批準，研究表明，91.6%的患者裸眼視力在20/25或更高，99.5%的患者在平均1.65次調整后，MRSE在目標的1D以內。散光效果也很好，調整鎖定后散光≤0.5D的占82%，≤1.0D的占98.5%〔18-20〕。

4 存在問題和未來發(fā)展

隨著人工晶體生物學測量和像差測量技術的完善，以及新一代人工晶體計算公式的應用，白內障術后發(fā)生屈光誤差的可能性越來越低，但在眼軸過長、存在角膜病變或曾做過角膜屈光手術的病例，屈光意外仍會發(fā)生。隨著更多的角膜屈光手術后患者達到需要白內障手術的年齡，潛在的挑戰(zhàn)也會更多。LAL為無創(chuàng)性矯正殘余的屈光誤差提供了一種有效的解決方案。

Brierley最近發(fā)表的回顧性病例系列顯示，對于接受過LASIK或PRK的患者來說，LAL的應用有助于提供了更精確的術后屈光結果。在這項研究中，34只有屈光手術史的眼植入LAL。鎖定后1周，目標屈光度在0.25D以內的25只眼，0.50D以內的33只眼，1.00D以內34只眼，其中19只眼(95%)的UDVA為20/25，20只眼的UDVA為20/30。這項研究中的一些患者需要多達3次調節(jié)治療，但最終的屈光結果是有希望的〔21〕。

盡管到目前為止取得了非常有希望的結果，但對LAL的廣泛使用仍然存在一些擔憂和限制。該晶體的使用需要患者嚴格遵守規(guī)范，在調整和鎖定程序之前的2-4周要佩戴防紫外線太陽鏡，如果不遵守這些建議可能會導致晶狀體發(fā)生意外的屈光變化。瑞士研究小組報道了一例患者在調整程序后的一周(鎖定前)沒有堅持紫外線太陽鏡防護，結果出現(xiàn)-3.25D的屈光不正，在裂隙燈檢查發(fā)現(xiàn)有人工晶狀體不規(guī)則改變，需更換為標準的單焦點IOL〔22〕。 另外，由于鎖定過程中需要將整個6.0 mm光學部暴露在紫外線照射下，這將限制那些不能將瞳孔藥物性散大到6.0 mm以上的患者使用該晶體。如先前使用α-受體阻滯劑，接受慢性阿片類藥物治療，瞳孔生理性較小的老年患者，或假性剝脫綜合征患者，都應該在術前仔細評估，以確定他們是否適合使用這種晶體〔19〕。 作為標準的三片式硅膠人工晶狀體，這意味著它需要一個3毫米的切口，這比目前大多數(shù)常規(guī)使用的切口都要大，這在未來需要改進。而高昂的手術材料費用也可能會限制了該晶體的臨床應用。

5 小結

在屈光性白內障手術時代，如何最大限度地減少術后可能出現(xiàn)的屈光誤差，特別是隨著更多的角膜屈光手術后患者達到了需要白內障手術的年齡，我們面臨的挑戰(zhàn)會越來越多。RxSight LAL允許醫(yī)生在植入后無損傷性地調整晶狀體屈光度，前面提到的一系列臨床數(shù)據(jù)顯示出良好的結果。雖然研究表明，調整和鎖定所需的紫外線輻射水平是安全的，但長期的安全性還需要長期的監(jiān)測?；颊邔Ψ雷贤饩€太陽鏡的依從性、瞳孔是否能夠散大等因素值得關注。盡管如此，LAL在人工晶狀體領域的應用，有可能會使完美屈光結果的目標在不久的將來更容易實現(xiàn)。