肝癌影像組學(xué)的研究進(jìn)展

郭東輝，季倩，王洪海，鄭虹△

原發(fā)性肝癌是全球性的惡性腫瘤，發(fā)病率在惡性腫瘤中居第5位，死亡率居第2位，全球50%以上的肝癌發(fā)生在我國［1-2］。原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝細(xì)胞癌-膽管細(xì)胞癌混合型等不同病理類型，其中肝細(xì)胞癌占到90%以上。手術(shù)切除或肝移植是肝癌患者獲得長期生存的主要手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移一直是影響肝癌療效的主要因素［3］。目前在圍手術(shù)期尚無對肝癌腫瘤生物學(xué)特征進(jìn)行準(zhǔn)確評估的手段，在肝癌治療多元化的時代，如何對肝癌異質(zhì)性進(jìn)行準(zhǔn)確評估，對肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險進(jìn)行有效預(yù)測，是亟待解決的臨床問題。

1 影像組學(xué)的興起及在腫瘤中的應(yīng)用

影像組學(xué)的概念由荷蘭學(xué)者于2012年首次提出［4］，是近年來大數(shù)據(jù)技術(shù)與醫(yī)學(xué)影像輔助診斷技術(shù)有機(jī)融合產(chǎn)生的新的評估方法。影像組學(xué)通過從影像中提取海量特征來量化腫瘤等重大疾病，可以有效解決因腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的難以定量評估的問題，進(jìn)而提高診斷和預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性。影像組學(xué)通過對生物基因?qū)用孢M(jìn)行評估預(yù)測，進(jìn)而產(chǎn)生影像基因組學(xué)。影像基因組學(xué)旨在將影像成像特征與基因表達(dá)模式、基因突變和其他與基因組相關(guān)的特征聯(lián)系起來，便于深入理解腫瘤生物學(xué)特征和捕捉腫瘤內(nèi)在的異質(zhì)性。通過特定影像特征與潛在基因型相關(guān)聯(lián)，影像或可作為表達(dá)譜或基因組測序的替代物［5］，用來指導(dǎo)腫瘤的治療、預(yù)后以及療效評估，且其檢查無損傷、可重復(fù)，并可分析其中隱藏的細(xì)胞學(xué)、生理學(xué)和遺傳學(xué)信息。實體腫瘤具有空間與時間的異質(zhì)性，基于有創(chuàng)活檢的檢測方法具有局限性，不能反映整體腫瘤的生物學(xué)特征，而影像檢查有整體檢測腫瘤的獨特能力，允許觀察腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。通過整合大量的影像數(shù)據(jù)，將其轉(zhuǎn)換為高階的特征空間數(shù)據(jù)，影像學(xué)甚至可以超越腫瘤解剖和形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)的邊界，對腫瘤的生物學(xué)特征進(jìn)行有效評估［6］。影像組學(xué)運(yùn)用醫(yī)學(xué)圖像推斷分子腫瘤數(shù)據(jù)，是傳統(tǒng)影像學(xué)與分子生物學(xué)、信息科學(xué)等多學(xué)科的結(jié)合。

美國國家癌癥研究所的量化研究網(wǎng)絡(luò)將影像組學(xué)的建設(shè)及應(yīng)用框架分為五部分：（1）圖像的獲取及重建。（2）圖像分割及繪制。（3）特征的提取和量化。（4）數(shù)據(jù)庫建立及共享。（5）個體數(shù)據(jù)的分析［7］。影像組學(xué)常用的算法包括圖割法、半自動分割算法、凸面算法等。影像組學(xué)常用的特征包括腫瘤統(tǒng)計學(xué)特征：直方圖強(qiáng)度，如高或低對照；紋理特征，如同質(zhì)性或異質(zhì)性；腫瘤形狀特征，如圓形或毛刺；小波特征等［8］。影像組學(xué)可以在一定程度上實現(xiàn)對腫瘤生物學(xué)行為的整體評估，進(jìn)而對患者進(jìn)行個體化治療，提高其生存質(zhì)量和預(yù)后效果。

2007年Segal等［9］開創(chuàng)性地從HCC患者增強(qiáng)CT圖像中提取影像學(xué)特征并和基因表達(dá)進(jìn)行對比，建立了28個與細(xì)胞增殖、肝臟合成功能及患者預(yù)后相關(guān)的影像組學(xué)特征標(biāo)簽，認(rèn)為這些圖像特征在一定程度上可以反映腫瘤中客觀存在卻無法肉眼識別的異質(zhì)性，提供重要的表型信息，有助于患者選擇個體化治療。此后，影像組學(xué)研究逐漸被應(yīng)用于腫瘤診斷、治療監(jiān)測及預(yù)后判斷中，在肺癌［10］、結(jié)直腸癌［11］、膠質(zhì)瘤［12］、頭頸癌［13］、乳腺癌［14］等方面都有相關(guān)研究報道。以下簡要介紹影像組學(xué)在肝癌領(lǐng)域的研究應(yīng)用。

2 影像組學(xué)在肝癌領(lǐng)域中的研究現(xiàn)狀

2.1 影像組學(xué)用于肝癌的鑒別診斷 影像組學(xué)在鑒別肝臟良惡性腫瘤方面較傳統(tǒng)檢查手段有很大優(yōu)勢和應(yīng)用潛力，可望提高肝癌診斷的準(zhǔn)確性，降低診斷成本。Echegaray等［15］利用增強(qiáng)CT紋理分析證實門脈期的紋理特征對肝局灶性病變的鑒別診斷錯判率最低（13.57%），初步顯示了影像組學(xué)較傳統(tǒng)影像學(xué)在鑒別疾病特點上具有的獨特優(yōu)勢。Huang等［16］通過CT平掃圖像利用支持向量機(jī)分類的方法（support vector machine classifier）鑒別肝臟良惡性腫瘤（80例惡性腫瘤，84例血管瘤），準(zhǔn)確率為81.7%，敏感度為75.0%，特異度為88.1%，該系統(tǒng)鑒別肝臟良惡性腫瘤具有較高的準(zhǔn)確性；在臨床操作中，對CT檢查中碘化造影劑不耐受的患者，基于CT平掃影像組學(xué)的應(yīng)用有望替代增強(qiáng)影像檢查。

2.2 影像組學(xué)用于評估肝癌的病理特征 先前已有研究表明肝癌微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、組織分化等是其預(yù)后的重要影響因素［17-18］，通過影像組學(xué)對肝癌病理特征進(jìn)行評估，可指導(dǎo)圍術(shù)期管理并作出合理的治療選擇。Bakr等［18］通過對28例接受肝癌肝切除患者的增強(qiáng)CT進(jìn)行定量影像組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)了717個與MVI有相關(guān)性的穩(wěn)定的影像特征，進(jìn)一步交叉驗證分析，結(jié)合動脈期、門脈期的穩(wěn)健單相特征和δ特征，可識別MVI，這初步顯示動脈和門脈期的圖像特征可能是肝癌MVI潛在的替代標(biāo)志物。在最近的一次研究中，通過提取增強(qiáng)CT動脈期及門脈期肝癌病灶的影像組學(xué)特征，也發(fā)現(xiàn)其與MVI有關(guān)，這進(jìn)一步表明肝癌增強(qiáng)CT動脈期和門脈期的一些影像組學(xué)特征或可作為預(yù)測肝癌MVI潛在的分子標(biāo)志物［19］。在另外一項基于CT的影像組學(xué)在肝細(xì)胞癌病理分級的應(yīng)用研究中，研究者在腫瘤門脈期CT圖像中提取了17個一階統(tǒng)計特征、22個灰度共生矩陣（GLCM）特征、14個灰度行程長度矩陣（GLRLM）特征及8個形態(tài)特征，發(fā)現(xiàn)該影像組學(xué)特征在肝細(xì)胞癌Edmondson-SteinerⅠ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級之間有明顯差別，基于門脈期CT影像組學(xué)標(biāo)簽可作為預(yù)測肝細(xì)胞癌為Edmondson-SteinerⅠ～Ⅱ級或Ⅲ～Ⅳ級的重要預(yù)測因子［20］。Fujita等［21］通過評估ICC患者與肝動脈期強(qiáng)化模式的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)淋巴管浸潤、神經(jīng)周浸潤和膽道侵犯在低血管組明顯多于邊緣強(qiáng)化組和高血管組，低血管病變患者的無病生存期明顯短于邊緣增強(qiáng)或高血管病變患者，術(shù)前CT肝動脈期低血管特征是影響無病生存期的獨立預(yù)測因素。

2.3 影像組學(xué)用于預(yù)測肝癌的治療效果及預(yù)后情況 影像組學(xué)特征不僅可以對肝癌患者進(jìn)行危險分層，而且可對肝癌治療效果及預(yù)后進(jìn)行評估預(yù)測，進(jìn)而對治療方案進(jìn)行選擇。Li等［22］探討了CT紋理特征對肝癌治療決策的潛在參考價值，證明了使用紋理特征進(jìn)行HCC患者危險分層的可行性，根據(jù)預(yù)后的風(fēng)險高低進(jìn)而選擇肝部分切除術(shù)或肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）。Fu等［23］在評估中晚期HCC預(yù)后的研究中，發(fā)現(xiàn)Gabor-1-90（Flter 0）、Gabor-1-135（flter 1.0）、Gabor-1-135（flter 1.5）、wavelet-2-d（flter 1.0）和wavelet-2-d（flter 1.5）與腫瘤的進(jìn)展時間顯著相關(guān)，這些紋理參數(shù)可以精確評估肝癌患者的預(yù)后，進(jìn)而幫助選擇合適的治療方案。一項影像組學(xué)評估接受放療的肝癌患者的局部控制及預(yù)后的研究發(fā)現(xiàn)，局部治療效果最重要的協(xié)變量是腫瘤靶區(qū)體積和其巴塞羅那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC），影像組學(xué)特征可以預(yù)測接受姑息性放療肝癌患者的預(yù)后情況，指導(dǎo)腫瘤治療方案的選擇與制定［24］。Blanc-Durand等［25］通過18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET建立影像組學(xué)評分系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)其可將肝癌患者分為低風(fēng)險組和高風(fēng)險組，2組之間的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總體生存期（overall survival,OS）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，18F-FDG PET影像組學(xué)特征可以預(yù)測接受TACE患者的預(yù)后，并進(jìn)行TACE適應(yīng)證的篩選。Zhou等［26］從肝癌患者增強(qiáng)CT圖像中提取影像組學(xué)特征建立預(yù)測肝癌復(fù)發(fā)的影像組學(xué)模型，另外篩選術(shù)前與肝癌復(fù)發(fā)的臨床影響因素建立臨床預(yù)測模型，結(jié)合影像組學(xué)特征和臨床因素又建立綜合預(yù)測模型，結(jié)果顯示綜合模型具有更高的預(yù)測性能，在傳統(tǒng)臨床因素中加入影像組學(xué)特征可顯著提高預(yù)測肝癌復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確性。另一項CT影像組學(xué)預(yù)測肝癌肝切除術(shù)預(yù)后的研究發(fā)現(xiàn)，CT圖像腫瘤區(qū)域的Gabor和Wavelet特征，特別是動脈期及門脈期的特征差異值，有可能比傳統(tǒng)指標(biāo)如BCLC分期提供更多的預(yù)后信息［27］。Aherne等［28］在對手術(shù)切除的ICC患者的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)壞死、衛(wèi)星結(jié)節(jié)和血管套等3個影像學(xué)特征是術(shù)后死亡的重要影響因素。Becker等［29］在紋理特征與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移腫瘤生長的相關(guān)性研究中，發(fā)現(xiàn)直方圖及灰度矩陣等紋理特征與肝轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)。一項針對結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移性的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤和肝切除術(shù)后殘留肝臟的CT紋理特征與患者OS及無復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）有關(guān)，術(shù)前肝臟的CT紋理特征是結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移肝切除預(yù)后潛在的生物標(biāo)志物，可用來預(yù)測肝切除后有潛在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險的患者［30］。

3 挑戰(zhàn)與展望

影像組學(xué)應(yīng)用于腫瘤研究以來，研究熱度逐漸攀升。然而對于肝癌的腫瘤生物學(xué)特征及預(yù)后等方面的影像組學(xué)評估有突破性的研究成果并不多，原因可能有以下幾方面：第一，肝臟血供及影像學(xué)檢查較為復(fù)雜，肝臟血液供應(yīng)非常豐富，入肝血管包括肝固有動脈和門靜脈，屬雙重血管供應(yīng)，其中不乏血管變異的存在，對于影像學(xué)檢查技術(shù)的要求較高，檢查技術(shù)復(fù)雜，同時易受呼吸運(yùn)動影響，產(chǎn)生偽影而影響成像質(zhì)量。第二，國外病毒性肝炎患者較少，肝癌發(fā)病率較低，而影像組學(xué)相關(guān)研究目前尚處于起步階段，故在肝癌領(lǐng)域關(guān)注較少［31-32］。第三，肝癌癌灶多呈浸潤性生長，邊緣模糊，不便于勾畫和分割提取有效特征，加上有些病灶出現(xiàn)局部出血、壞死等，干擾因素較多，不利于數(shù)據(jù)特征的處理［33］。

盡管肝癌影像組學(xué)研究方法相對復(fù)雜，但其操作具有無創(chuàng)性，患者接受度高，因此具有應(yīng)用前景；這種方法可以對肝臟及肝癌病灶進(jìn)行整體性評估，有效評估腫瘤異質(zhì)性，進(jìn)而在術(shù)前預(yù)判腫瘤的生物學(xué)行為及術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，對肝癌患者進(jìn)行風(fēng)險分層，制定合理的臨床決策，具有臨床應(yīng)用潛力。雖然目前還有很多技術(shù)上的問題亟待解決，一旦技術(shù)上的瓶頸逐一克服，通過影像組學(xué)方法建立的一系列肝癌診斷、評估、預(yù)測的方法，臨床實用性強(qiáng)，可廣泛應(yīng)用于肝癌的臨床診治工作中，帶動肝癌進(jìn)入精準(zhǔn)治療階段，提高肝癌的臨床診療效果。