自身免疫性胰腺炎的診斷

尚海濤，李忠廉

自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）是一種區(qū)別于傳統(tǒng)急、慢性胰腺炎，由自身免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的特殊類型慢性胰腺炎。2009年12月Honolulu共識(shí)會(huì)議根據(jù)AIP的組織病理學(xué)表現(xiàn)將其分為Ⅰ、Ⅱ兩個(gè)亞型［1］。AIP-Ⅰ型又稱淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎（lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP），其在組織學(xué)上表現(xiàn)為受累胰腺組織及胰腺外組織或器官伴有大量IgG4陽(yáng)性淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)的席紋狀纖維化［2］。臨床上伴有血清IgG4水平的明顯升高，屬于IgG4相關(guān)性系統(tǒng)性疾?。╥mmunoglobulin G4 related disease，IgG4-RD），可同時(shí)累及其他器官。AIP-Ⅱ型稱為特發(fā)性導(dǎo)管中心型胰腺炎（idiopathic duct centric pancreatitis，IDCP），其組織學(xué)特征是以胰腺導(dǎo)管為中心，大量粒細(xì)胞浸潤(rùn)引起局部導(dǎo)管上皮損傷［3］。臨床上缺乏敏感的血清學(xué)標(biāo)志物［4］，不伴有血清IgG4水平的升高，多數(shù)病例合并有炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD），但極少累及胰腺外組織及器官［5］，屬于胰腺特異性疾病。臨床工作中AIP與胰腺癌及普通慢性胰腺炎的鑒別較為困難，不同醫(yī)療單位診療水平存在差異，誤診時(shí)有發(fā)生。當(dāng)AIP被誤診為胰腺癌時(shí)，可能導(dǎo)致患者接受不必要的手術(shù)治療而遭受痛苦；反之當(dāng)胰腺癌被誤診為AIP時(shí)，則會(huì)延誤患者治療的寶貴時(shí)機(jī)。為進(jìn)一步提高AIP的鑒別診斷水平，本文對(duì)AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)及各項(xiàng)檢查特點(diǎn)加以綜述。

1 AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床實(shí)踐中AIP的核心問題是如何實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確診斷［6］。日本在2002年制定了世界第一個(gè)有關(guān)AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并分別于2006、2011、2013年進(jìn)行了修訂［7］，在日本指南的基礎(chǔ)上亞洲國(guó)家于2008年制定了亞洲標(biāo)準(zhǔn)［8］。西方國(guó)家繼日本后也制定了各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因亞洲地區(qū)以AIP-Ⅰ型為主，因此亞洲標(biāo)準(zhǔn)更加強(qiáng)調(diào)影像學(xué)特點(diǎn)及血清IgG4水平在AIP診斷中的重要性，而歐美地區(qū)AIP兩種亞型均比較常見，其診斷標(biāo)準(zhǔn)更加強(qiáng)調(diào)組織病理學(xué)在AIP診斷中的決定性作用。多種診斷標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用對(duì)AIP的臨床診療造成困難，為解決這一問題，第14屆國(guó)際胰腺病協(xié)會(huì)于2011年制定了AIP的國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)從胰腺實(shí)質(zhì)影像、主胰管影像、血清學(xué)和胰外病變、組織學(xué)、激素治療反應(yīng)6個(gè)方面對(duì)兩型AIP的典型診斷特征進(jìn)行了描述，并按照循證醫(yī)學(xué)將證據(jù)強(qiáng)度分為1級(jí)和2級(jí)，是當(dāng)前臨床診斷工作中所遵循的依據(jù)，見表1、2［9］。

2 AIP的影像學(xué)檢查

當(dāng)前影像學(xué)檢查仍是診斷AIP最重要的手段，居于各種檢查方法的首位。為有效鑒別出AIP的影像學(xué)特征，CT與磁共振成像（MRI）作為傳統(tǒng)的檢查方法其檢查技術(shù)正不斷得到改進(jìn)和提高，更多的新方法被應(yīng)用于內(nèi)鏡超聲（EUS）檢查［10］。每種方法各具特點(diǎn)，但單一的檢查方法很難對(duì)病變做出準(zhǔn)確的判斷，臨床上常需要多種檢查方法結(jié)合在一起作出評(píng)價(jià)。

2.1 普通腹部超聲及超聲造影 AIP根據(jù)胰腺實(shí)質(zhì)影像的特點(diǎn)可以分為彌漫型和腫塊型兩個(gè)亞型。彌漫型AIP在常規(guī)超聲檢查中表現(xiàn)為胰腺實(shí)質(zhì)的彌漫性腫大、胰管的不規(guī)則狹窄。腫塊型AIP于常規(guī)超聲下則表現(xiàn)為胰腺實(shí)質(zhì)的低回聲團(tuán)塊，邊界較清，與周圍組織有較清楚的界限，多普勒檢查時(shí)病灶內(nèi)可測(cè)及點(diǎn)狀彩色血流信號(hào)，而通常胰腺癌病灶內(nèi)很少見彩色血流信號(hào)。

近幾年來隨著超聲造影技術(shù)及超聲造影劑的發(fā)展，超聲造影憑借無創(chuàng)、實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)的特點(diǎn)可以比較清楚地顯示胰腺病灶邊緣及其與周圍血管的關(guān)系［11］，越來越多地應(yīng)用于胰腺疾病的診斷［12］。腫塊型AIP在超聲造影時(shí)通常表現(xiàn)為動(dòng)脈期高增強(qiáng)、靜脈期無明顯消退、延遲期仍表現(xiàn)為高增強(qiáng)或等增強(qiáng)的邊界清楚的腫塊。胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）于超聲造影檢查時(shí)三期均表現(xiàn)為不均勻的低增強(qiáng)，這與腫瘤組織缺乏血供有關(guān)。

Tab.1 AIP-Ⅰinternational diagnostic standard表1 AIP-Ⅰ型國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)

Tab.2 AIP-Ⅱinternational diagnostic standard表2 AIP-Ⅱ型國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.2 CT及MRI 彌漫型AIP由于病變部位內(nèi)大量淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)及纖維組織的增生而導(dǎo)致CT下顯示胰腺腫大、輪廓平直，失去了正常胰腺組織的“羽毛狀”結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為密度減低的臘腸樣彌漫性腫脹。病變密度均勻，增強(qiáng)后呈中度強(qiáng)化，胰腺周圍脂肪間隙變小，使胰腺周邊呈低密度囊狀緣，類似一個(gè)包膜，稱為“暈環(huán)”征［13］。伴有梗阻性黃疸患者強(qiáng)化CT時(shí)還可見膽總管下端合并光滑的狹窄，亦是AIP時(shí)的一個(gè)重要特征［14］。腫塊型AIP于CT檢查時(shí)多表現(xiàn)為胰頭部的低密度或等密度腫塊，病灶在動(dòng)脈期輕度強(qiáng)化，在靜脈期出現(xiàn)較明顯的均勻性延時(shí)強(qiáng)化，比PDA的強(qiáng)化程度稍強(qiáng)，病灶通常不累及胰周血管。一項(xiàng)針對(duì)101例AIP患者的強(qiáng)化CT影像的分析研究顯示，AIP患者在脾動(dòng)脈被明顯的囊狀邊緣包圍時(shí)可能表現(xiàn)出邊緣的不規(guī)則性，但與胰腺癌相比，很少發(fā)生動(dòng)脈腔狹窄。這些動(dòng)脈發(fā)現(xiàn)可以幫助區(qū)分AIP和胰腺癌［15］。

MRI檢查時(shí)AIP特征表現(xiàn)為病灶區(qū)域的T1WI等低信號(hào)，T2WI呈略高信號(hào)，偶爾有光圈樣包膜［16］。一項(xiàng)納入61例腫塊型AIP患者和122例PDA患者的影像研究顯示，MRI在鑒別腫塊型AIP和PDA的關(guān)鍵性區(qū)別特征方面優(yōu)于CT，具有更好的診斷力［17］。AIP的兩種亞型在行MRI檢查時(shí)均呈現(xiàn)胰管的多發(fā)性狹窄，而上游導(dǎo)管的擴(kuò)張及胰腺外組織受累在Ⅰ型中更加常見［18］。體內(nèi)非相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)磁共振成像技術(shù)（Intravoxel incoherent motion diffusionweighted MR imaging，IVIM-DWI）通過分析表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）、慢擴(kuò)散組分（D）、非相干微循環(huán)（Dp）和灌注分?jǐn)?shù)（f）對(duì)區(qū)分胰腺實(shí)體腫塊性病變和正常胰腺組織具有極好的可靠性［19］。

磁共振胰膽管造影（MRCP）通常用來評(píng)估膽胰管的情況，但空間分辨率較內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）低，并不能完全替代ERCP。而MRCP結(jié)合局部最大強(qiáng)度投影（partial maximum intensity projection，MIP）技術(shù)可以與ERCP有相同的診斷效力［20］。AIP時(shí)主胰管常呈不規(guī)則狹窄、中斷，范圍與胰腺病變一致，狹窄常常超過主胰管總長(zhǎng)的1/3或呈跳躍式狹窄，不伴有病變遠(yuǎn)端的胰管擴(kuò)張。部分患者同時(shí)合并肝外膽管的硬化性膽管炎樣管腔狹窄。PDA時(shí)胰管狹窄中斷的范圍較為局限，梗阻部位遠(yuǎn)端膽胰管伴有明顯擴(kuò)張，且擴(kuò)張的膽胰管不伴有管壁的增厚和強(qiáng)化。對(duì)于AIP主胰管的病變特征3.0-T MRCP相較于1.5-T MRCP具有更好的圖像對(duì)比度和更少的偽影［21］。

FDG PET/CT是近些年應(yīng)用于臨床的新型檢查手段，腫塊型AIP患者行PET/CT檢查時(shí)顯示病灶放射性攝取增高，延遲后攝取更高，與胰腺癌相似，尤其腫塊型AIP與胰腺癌較難鑒別，可出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果［22］。但兩者對(duì)顯影劑攝取積聚的形式存在差異，胰腺癌為結(jié)節(jié)樣濃聚，而AIP通常為縱行濃聚［23］。AIP時(shí)行PET/CT檢查的最大優(yōu)勢(shì)在于可發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在的胰腺外器官病變，從而為疾病的診斷提供重要的依據(jù)，PET/CT亦可用于評(píng)估AIP患者的激素治療后的效果，合并胰外器官病變的患者在行激素治療后可表現(xiàn)為病灶攝取程度的下降。

2.3 ERCP及EUS ERCP相較于MRCP有更好的空間分辨力，ERCP行胰管造影時(shí)可較為清晰地顯示AIP患者主胰管不規(guī)則的廣泛狹窄或主胰管的階段性狹窄同時(shí)不伴有遠(yuǎn)端胰管擴(kuò)張的典型特征，當(dāng)患者不能施行MRCP檢查或MRCP圖像不能清晰顯示胰管情況時(shí)ERCP仍是不可替代的選擇。但ERCP的缺點(diǎn)是其為有創(chuàng)性檢查，且對(duì)設(shè)備及操作技術(shù)有較高的要求。

EUS相較于普通腹部超聲檢查能夠更直接清晰地顯示胰腺的形態(tài)和內(nèi)部結(jié)構(gòu)。為更好地區(qū)分腫塊型AIP和PDA，對(duì)比增強(qiáng)的諧波超聲技術(shù)被應(yīng)用于內(nèi)鏡（CEH-EUS），一項(xiàng)納入80例患者（53例PDA、27例腫塊型AIP）的前瞻性研究顯示CEH-EUS具有較好的辨別力（特異度為94%）［24］。注射超聲造影劑后，大多數(shù)AIP病灶在動(dòng)脈期顯示局灶性或彌漫性增強(qiáng)，而大部分PDA病變均為低增強(qiáng)。晚期，大多數(shù)AIP病變?yōu)楦呋虻仍鰪?qiáng)，而大多數(shù)PDA病變?yōu)榈驮鰪?qiáng)，大多數(shù)腫塊型AIP病變比周圍的胰腺實(shí)質(zhì)更硬［25］，可以與典型的胰腺癌進(jìn)行區(qū)分。另一項(xiàng)來自日本的研究顯示內(nèi)鏡超聲彈性成像（EUS-EG）和對(duì)比增強(qiáng)諧波內(nèi)鏡超聲檢查（CEH-EUS）聯(lián)合應(yīng)用更加有助于胰腺炎性病變的診斷［26］。

EUS的另一項(xiàng)重要功能是于檢查時(shí)可在超聲引導(dǎo)下行胰腺病變組織的穿刺活檢，從而獲得對(duì)于診斷AIP最為重要的組織學(xué)依據(jù)［27］。傳統(tǒng)的EUS引導(dǎo)下的穿刺細(xì)胞學(xué)活檢很難獲得足夠的組織樣本用來診斷，而EUS引導(dǎo)下的組織學(xué)細(xì)針穿刺活檢顯示了良好的效果［28-29］。一項(xiàng)研究使用柔性的22 G核心活檢針（SharkCore）均獲得了足夠的組織樣本用來診斷AIP［30］。另一項(xiàng)同樣使用22G針頭進(jìn)行穿刺活檢診斷AIP的研究顯示了相同的結(jié)果，37例胰腺腫塊患者使用22G針行EUS下穿刺活檢，92.6%的患者獲得具有＞5個(gè)細(xì)胞/HPF的胰腺組織［31］。

3 AIP的血清標(biāo)志物檢查

雖然AIP患者血清學(xué)檢查可伴有IgG、γ-球蛋白的升高及類風(fēng)濕因子（RF）、抗核抗體（ANA）、抗線粒體抗體（AMA）、抗平滑肌抗體（SMA）等自身抗體陽(yáng)性的表現(xiàn)，層粘連蛋白511-E8的自身抗體也用于AIP患者和惡性腫瘤及過敏性疾病的鑒別［32］。但目前血清IgG4水平依然是AIP最具價(jià)值和特征性的血清學(xué)診斷指標(biāo)［33］。一項(xiàng)納入了包括523例AIP患者和771例胰腺癌患者的11項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，血清IgG4在AIP和胰腺癌的鑒別診斷中具有高度特異度（93%）和相對(duì)低的敏感度（72%）［34］。另一項(xiàng)回顧性研究評(píng)價(jià)了抗纖溶酶原結(jié)合肽（a-PBP），IgG4和抗碳酸酐酶-Ⅱ（a-CA-Ⅱ）以及其他血清學(xué)標(biāo)志物在AIP和胰腺癌中鑒別診斷的價(jià)值，依然顯示IgG4是唯一具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的血清學(xué)標(biāo)志物［35］。但過度依賴IgG4作為AIP的診斷條件可能導(dǎo)致誤診和延遲PDA的診斷和治療。一項(xiàng)針對(duì)298例AIP患者的研究顯示，有9%的IgG4升高患者同時(shí)合并PDA［36］。也有報(bào)道在血清IgG4水平正常的AIP-Ⅰ型患者組織學(xué)檢查中IgG4陽(yáng)性細(xì)胞有缺失的情況，很難與胰腺癌相鑒別［37］。而AIP患者類固醇激素治療后血清IgG4水平的相對(duì)升高則對(duì)疾病的復(fù)發(fā)具有預(yù)測(cè)性［38］。

4 AIP的病理組織學(xué)

病理組織學(xué)的特征是診斷AIP的金標(biāo)準(zhǔn)，但如何通過非手術(shù)的方法準(zhǔn)確獲取有效的病變組織仍是臨床中的難點(diǎn)。AIP-Ⅰ型典型的病理學(xué)特征為致密的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)包繞于胰腺導(dǎo)管周圍，炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，也包括少量中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，管周的纖維化增厚與炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)共同造成管腔狹窄、甚至導(dǎo)管破壞完全為纖維瘢痕組織代替，增生的肌纖維母細(xì)胞呈席紋狀排列，并伴有閉塞性靜脈炎，病變常累及相鄰的肝外膽管。免疫組化染色可見IgG4染色陽(yáng)性的漿細(xì)胞密集浸潤(rùn)（≥10個(gè)細(xì)胞/HPF），有分析顯示每高倍視野下IgG4染色陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＞20個(gè)僅見于AIP（敏感度為43%，特異度為100%）［39］。AIP-Ⅱ型典型的病理學(xué)表現(xiàn)為非酒精性導(dǎo)管破壞性胰腺炎，病變組織內(nèi)可見大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)并侵及胰腺主導(dǎo)管及小葉間導(dǎo)管上皮，引起管腔的狹窄及導(dǎo)管上皮細(xì)胞的破壞，很少伴有IgG4陽(yáng)性淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的浸潤(rùn)［40］。

5 診斷性激素治療的評(píng)價(jià)

對(duì)于可以明確診斷的AIP患者，激素治療顯示了良好的效果，不僅能夠緩解臨床癥狀，改善實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果，還能使胰腺外受累器官病變得到好轉(zhuǎn)［41］。但臨床仍有約30%的AIP患者需要通過試驗(yàn)性激素治療或穿刺活檢才能明確診斷［42］，尤其腫塊型AIP很難單純通過影像學(xué)或穿刺活檢進(jìn)行確診［43］，在無其他AIP證據(jù)的情況下，激素治療的有效并不能作為診斷的依據(jù)。因?yàn)橐认侔┗颊咴缙诩に刂委熀笠嗫筛杏X癥狀改善；伴有急性胰腺炎的胰腺癌患者經(jīng)激素治療后影像學(xué)可以得到改善；臨床還存在非AIP性血清IgG4升高，經(jīng)激素治療后指標(biāo)下降。因此激素的試驗(yàn)性治療應(yīng)該是在能夠排除PDA的基礎(chǔ)上才能具備安全性和診斷效力。

綜上所述，AIP作為特殊類型的慢性胰腺炎目前仍是一類診斷治療較為復(fù)雜的疾病，其確切的發(fā)病機(jī)制仍不明確，還需不斷深入地研究。該病雖已確立了有效的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際應(yīng)用并不簡(jiǎn)單，影像學(xué)檢查表現(xiàn)多樣，病理學(xué)診斷是最終的標(biāo)準(zhǔn)，而尋找更加特異性的血清標(biāo)志物是未來重要的努力方向。我國(guó)AIP以Ⅰ型為主，與IgG4相關(guān)，其診斷治療的全過程均應(yīng)警惕胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，血清IgG4的水平與胰腺惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)系和作用有待深入研究。