不同預充方式對單瓣置換術患者凝血功能影響的研究

張 鼎，張 潔，張濤元，彭顯江，王 麗，張 慧

開胸心臟瓣膜直視手術需要在體外循環(huán)（car?diopulmonary bypass，CPB）的輔助下完成，而CPB 管道會對患者的凝血功能和系統(tǒng)炎癥反應產(chǎn)生不良影響。CPB管道需要液體預充，最常使用的是晶體液，在CPB過程中血液稀釋、低溫以及系統(tǒng)炎癥反應都可以造成毛細血管水平的組織間隙水腫，因此可能會影響器官功能，增加患者的發(fā)病率和死亡率［1］。 6% 羥乙基淀粉氯化鈉注射液 130／0．4（hydroxyethyl starch，HES 130／0．4）作為人工合成的等滲膠體液，價格低廉，可以緩解單純晶體液預充導致的組織間隙水腫，常作為人血白蛋白和血漿的替代品用于CPB管路的預充液。然而，HES 130／0．4也有其缺陷，如過敏反應、加劇血凝塊的形成以及對腎臟功能的影響。更重要的是，研究顯示，在CPB管道對凝血功能影響的基礎上，HES 130／0．4進一步加重心臟術后凝血功能障礙［2］。但是，最近的一項Meta分析卻得到了相反的結論，在開胸心臟手術中，并未發(fā)現(xiàn) HES 130／0．4 的不良作用［3］。

由于HES 130／0．4對心臟手術患者凝血功能的影響尚不明確，因此，在單瓣置換術的患者中，筆者前瞻性研究了2015年6月至2016年8月在西京醫(yī)院實施單瓣置換術的患者198例，將HES 130／0．4預充與純晶體液預充相比，比較這兩種方式對該類手術患者凝血功能的影響，以期為臨床實踐提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 研究對象 經(jīng)本院倫理委員會同意（KY20150505－2），患者簽署知情同意書。入選標準：擬行CPB下單瓣置換術的患者；年齡＞18歲；心臟功能分級I～III級；術前肝、腎功能、血液生化及凝血功能均未見顯著異常；首次開胸手術患者。排除標準：急診手術；預期存活時間＜1年；嚴重的心、腦、肝、腎、肺、內分泌疾病或嚴重感染者；血紅蛋白（haemoglobin，Hb）＜100 g／L；紅細胞比容（hem?atocrit，HCT）＜0．30；凝血功能異常病史；懷孕或者哺乳者。本研究篩選2015年6月至2016年8月擬行單瓣置換術患者210例，按照隨機數(shù)字表將患者分為HES 130／0．4預充組（A組）和對照的純晶體預充組（B組），每組105例患者。其中A組二次轉機1例，數(shù)據(jù)記錄不全2例，最終統(tǒng)計分析102例。B組手術超過6 h 1例，二次轉機3例，數(shù)據(jù)記錄不全5例，最終統(tǒng)計分析96例。

1．2 觀察指標 術前指標包括年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、基礎實驗室檢查：活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、纖維蛋白原 （fibrinogen，F(xiàn)ib）、Hb、血小板計數(shù)（platelet，Plt）、心臟射血分數(shù)（ejection fraction，EF）、每搏量（stroke volume，SV），合并房顫、高血壓、腦血管疾病、糖尿病、EuroscoreⅡ評分；術中指標包括手術類型、手術時間、麻醉時間、CPB時間、升主動脈阻閉時間、心肌灌注總量、心肌灌注次數(shù)、超濾量、CPB中尿量、CPB中使用紅細胞和血漿數(shù)量、CPB液體平衡量、最低HCT值、核心最低溫度、尿量；CPB前后的血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）指標：凝血因子（R）、纖維蛋白原（K）、血小板功能（MA）、纖溶系統(tǒng)（LY30）；CPB 前后的凝血功能指標：APTT、PT、Fib；術后指標：輸注紅細胞數(shù)量和血漿數(shù)量、術后凝血酶使用劑量、胸腔引流量、ICU停留時間、機械通氣時間、術后住院時間；術后所有不良事件發(fā)生率：急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、腎臟替代治療、感染、死亡、呼吸衰竭、室顫、腦卒中、肺不張、傷口愈合不良、出血、瓣周漏、術后再次CPB輔助循環(huán)以及右下肢動脈栓塞。其中體外循環(huán)中液體平衡量是指體外循環(huán)中的入量總和減去出量總和。入量總和包括：預充液總量＋轉中添加的所有液體總量，如碳酸氫鈉、停搏液中晶體總入量、離子注射劑等藥物。出量總和包括術前放血、術中出血、管道殘留、回收機血、尿量、超濾量之和。

1．3 麻醉與CPB方法 全部患者行氣管插管，靜吸復合全麻。CPB采用Stockert SⅢ、SC或S5人工心肺機，氧合器為 Terumo、Medtronic、Sorin EVO 或者科威成人型膜式氧合器。A組CPB預充液中含HES 130／0．4 1 500 ml＋乳酸鈉林格注射液 500 ml；B組CPB預充液中含乳酸鈉林格注射液2 000 ml；預充液的其他成分包括5%碳酸氫鈉注射液100 ml，普通肝素 1 mg／kg，氫化潑尼松注射液 3 mg／kg；行中低溫轉流（28～32℃），轉中目標流量為 2．4～2．8 L／（min·m2）。 當 Hb 低于 70 g／L 時，給予去白細胞的紅細胞，術中采用 HTK（康斯特）液或4∶1（血∶晶體）含血停搏液保護心肌，并且保持PaO2范圍為200～300 mm Hg，應用去甲腎上腺素或硝酸甘油維持動脈壓在60～80 mm Hg之間，在停止CPB之前，所有患者復肛溫至36℃，停機后應用1∶1硫酸魚精蛋白中和肝素。

1．4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19．0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗或方差分析；方差不齊時采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0．05為有顯著性差異。

2 結 果

統(tǒng)計的198例患者均順利接受了手術并康復出院。兩組患者年齡、性別、BMI、基礎實驗室檢查：APTT、PT、Fib、Hb、Plt、EF、SV、合并房顫、合并高血壓，合并腦血管疾病、合并糖尿病、EuroscoreⅡ評分差異均無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 兩組患者基本情況的比較

表2 兩組患者手術情況的比較

兩組患者術中情況的比較，手術類型、手術時間、麻醉時間、CPB時間、升主動脈阻閉時間、心肌灌注總量、心肌灌注次數(shù)、CPB中使用紅細胞數(shù)量、最低HCT值、核心最低溫度、CPB后尿量兩組間比較均無統(tǒng)計學差異。A組超濾量明顯高于B組（P＜0．05）。CPB中的尿量、使用血漿數(shù)量、液體平衡量B組明顯高于A組（P＜0．05）。見表2。

CPB 前和后的TEG 指標（R、K、MA、LY30）兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義，見表3；CPB前及后的凝血功能指標（APTT、PT、Fib）兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義，見表4；術后轉歸指標包括輸注紅細胞數(shù)量、輸注血漿數(shù)量、術后凝血酶使用劑量、胸腔引流管引流量、ICU停留時間、機械通氣時間、術后住院時間，兩組間差異無統(tǒng)計學意義；術后所有不良事件發(fā)生率，兩組間差異無統(tǒng)計學意義，見表5。

表3 兩組患者CPB前后的TEG情況比較（±s）

表3 兩組患者CPB前后的TEG情況比較（±s）

指標 A組（n＝102） B組（n＝96） P值CPB前R 值（min） 6．5±2．5 6．3±2．2 0．431 K 值（min） 2．1±1．2 1．9±1．0 0．400 MA 57．8±6．8 57．8±7．0 0．953 Y30（%） 2．0±9．1 1．0±1．1 0．253 CPB后R 值（min） 6．6±1．4 6．4±1．4 0．382 K 值（min） 1．7±0．5 2．0±1．8 0．405 MA 56．2±7．4 56．6±6．1 0．682 Y30（%） 2．9±6．7 2．6±2．4 0．641

表4 兩組患者CPB前后凝血功能的比較（±s）

表4 兩組患者CPB前后凝血功能的比較（±s）

指標 A組（n＝102） B組（n＝96） P值CPB前APTT（s） 27．9±3．8 28．4±4．7 0．451 PT（s） 18．7±1．5 18．3±1．6 0．122 Fib（g／L） 2．6±0．8 2．6±0．8 0．755 CPB后APTT（s） 27．8±5．2 27．2±4．5 0．397 PT（s） 17．4±2．0 17．3±1．7 0．684 Fib（g／L） 3．3±0．7 3．4±0．7 0．351

表5 兩組患者術后轉歸和不良事件發(fā)生率的比較

3 討 論

2013年，歐洲藥品管理局提出臨床使用羥乙基淀粉氯化鈉注射液的獲益已經(jīng)不能超過其風險，因此建議停止使用該藥品。在上市許可人的要求下，歐洲藥品管理局重新進行評估，在對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的充分分析后，藥品安全風險評估委員會認為，在現(xiàn)有適應證和使用患者人群中，羥乙基淀粉氯化鈉注射液與死亡率、出血、腎臟替代治療以及腎衰的發(fā)生率增加有關。同年6月，美國食品藥品監(jiān)督管理局也對羥乙基淀粉氯化鈉注射液的使用提出了嚴重警告。至此，羥乙基淀粉氯化鈉注射液在歐美市場畫上了句號。

然而，在中國，羥乙基淀粉氯化鈉注射液的使用仍較為普遍，尤其是在心臟手術中，尚未見到其對凝血、腎臟功能和術后轉歸的高級別證據(jù)的報道。因此，在本試驗中，將CPB下單瓣置換術的患者分為HES 130／0．4預充組和純晶體預充組，觀察這兩種預充方式對術中凝血功能的影響。結果發(fā)現(xiàn)，CPB前及后的TEG 指標（R、K、MA、LY30），兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義；CPB前及后的凝血功能指標（APTT、PT、Fib），兩組間比較差異亦無統(tǒng)計學意義。

羥乙基淀粉氯化鈉注射液對心臟手術患者凝血功能的影響一直具有爭議。Schramko等［4］試驗結論與本試驗不謀而合，他們將HES 130／0．4作為CPB預充液，與醋酸鈉林格對比，應用于冠狀動脈旁路移植或瓣膜置換術患者，結果發(fā)現(xiàn)，HES 130／0．4并不影響術后凝血功能。然而，該試驗只納入了35例患者，檢驗效能存疑。此外，最近進行的一項臨床試驗［5］，證明了使用 HES 130／0．4 預充，與醋酸鈉林格相比，對出血并無影響，同時提高了患者的心指數(shù)。同樣的，該試驗最大的缺陷在于較小的樣本量。Cho等［6］在復雜瓣膜手術患者（CPB時間超過2 h）中使用HES 130／0．4作為CPB預充液以及圍術期液體治療策略，與白蛋白對比，結果發(fā)現(xiàn)血凝塊形成時間以及凝血時間稍有延長，但實際出血量和輸血量并無差異。與以上結論相反，Brinkman等［7］進行的體外實驗，不同CPB預充液對凝血功能的影響使用TEG進行評估，結果發(fā)現(xiàn) HES 130／0．4、明膠、白蛋白均延長凝血時間、延緩血凝塊形成，且 HES 130／0．4對Fib的影響最大。然而，這一結論僅限于體外實驗，對于復雜的心臟手術，混雜因素較多，其具體作用尚待驗證。后來的臨床試驗就很好地驗證了以上想法，Bethlehem 等［8］發(fā)現(xiàn)使用 TEG 評估 HES 130／0．4作為預充液對凝血功能的影響，雖然血凝塊形成時間延長、Fib濃度降低，但對出血量和液體平衡并無作用，因此并無實際的臨床意義。

羥乙基淀粉氯化鈉注射液常在心臟手術中作為容量補充的手段，其對凝血功能的影響主要取決于分子量和羥乙基取代基程度。HES 130／0．4分子量較小、羥乙基取代程度較低，因此對凝血功能影響較小。 Jacob 等［3］發(fā)表的 Meta 分析提出，HES 130／0．4對心臟手術患者的出血量、輸血要求、住院天數(shù)甚至優(yōu)于白蛋白或明膠。Raja等［9］發(fā)表的綜述認為，心臟手術患者使用HES 130／0．4，對凝血功能的影響等同于相同程度的失血。Ghijselings等［10］近期發(fā)表的Meta分析，得出了 HES 130／0．4對心臟手術患者術后24 h出血量、圍術期輸血要求、術后腎功能、術后通氣時間以及術后CCU停留時間安全的結論。

相對地，使用晶體液預充，在CPB過程中會造成血液稀釋、低溫以及系統(tǒng)炎癥反應，最終導致毛細血管水平的組織間隙水腫。因此在本試驗中，可以觀察到純晶體預充組CPB中尿量、使用血漿數(shù)量以及CPB液體平衡量均多于HES 130／0．4預充組。但對患者術后轉歸以及術后不良事件發(fā)生率并無影響。

本試驗作為一項前瞻性、隨機、對照、單中心試驗，觀察了不同預充方式對單瓣置換術患者凝血功能的影響，結果發(fā)現(xiàn)與純晶體預充相比，HES 130／0．4并不影響患者術中凝血功能、轉歸及預后，其安全性得到了驗證。本試驗的不足之處在于，該試驗為單中心試驗，且只適用于單瓣置換術患者，在以后的試驗中，需要在多中心、多類型心臟手術患者，尤其是復雜心臟手術患者中進一步驗證以上結論。