肌鈣蛋白T 水平在重癥急性胰腺炎合并心肌損傷行持續(xù)床旁血濾治療中的意義

趙慶華，任為正，王雪飛，趙永生，孔令雪，劉志偉，何 蕾

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種致命的急腹癥，通常并發(fā)多器官功能障礙［1］。 其中部分患者發(fā)生SAP 相關(guān)的心臟損傷，導(dǎo)致患者心臟失代償甚至死亡，可能與SAP 致病因子或繼發(fā)膿毒癥損傷心肌相關(guān)［2-3］。 因臨床上缺少膿毒癥或SAP 導(dǎo)致的心肌損傷特異性的標(biāo)志物，往往使用常規(guī)的心肌酶譜的變化評(píng)估［2］。 膿毒癥相關(guān)的心肌損害的研究提示，肌鈣蛋白T（troponin，TnT）升高超過(guò)正常值上限的30%（＞0.03 μg／L），即表現(xiàn)出預(yù)后的相關(guān)性，考慮存在心肌損害［4］。 心肌酶水平的升高與SAP 的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)［2，5-6］，而以往研究中較少?gòu)?qiáng)調(diào)SAP 引起的心臟損傷和心肌保護(hù)的干預(yù)措施。 筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)合并TnT 升高的患者往往預(yù)后較差［6-7］，如接受連續(xù)性腎替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）治療，部分患者可表現(xiàn)出損傷標(biāo)志物的改善。 本研究回顧接受CRRT 的SAP 患者治療，特別是心肌損傷相關(guān)標(biāo)志物的變化，以期為今后的臨床診治提供有益的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧2015 年1 月1 日至2019 年12 月31 日本院SAP 專(zhuān)病中心收治的接受CRRT 的SAP 患者。 SAP 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2014 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組診治指南及修訂后的亞特蘭大分類(lèi)［8］，即：伴有持續(xù)（＞48 h）的器官功能衰竭的急性胰腺炎，器官功能衰竭使用改進(jìn)的Marshall評(píng)分進(jìn)行評(píng)估。 器官衰竭定義為：循環(huán)功能不全，補(bǔ)液后收縮壓＜90 mmHg；肺功能不全，氧合指數(shù)（PaO2／FiO2）＜301 mmHg；腎功能不全，補(bǔ)液后肌酐水平＞1.8 mg／dL（160 μmol／L）。 有以下情況之一的患者排除：①?gòu)?fù)發(fā)性胰腺炎；②慢性胰腺炎急性發(fā)作；③存在明確的器質(zhì)性心臟病患者和其他患有嚴(yán)重的并存疾?。ü跔顒?dòng)脈疾病，任何病因的充血性心力衰竭，慢性腎臟疾病，肝硬化等）。 患者根據(jù)是否存在TnT＞0.03 μg／L 分為胰腺炎相關(guān)心肌損傷（SAP-associated cardiac injury，SACI）組和非SACI（Non-SACI，NSACI）組［4］。

1.2 治療方法 患者接受連續(xù)性血液凈化，血液凈化機(jī)為Plasauto Ε 型血液凈化裝置（日本旭化成公司生產(chǎn)），經(jīng)股靜脈置管建立血管通路，選擇連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)治療模式，CRRT 指征和治療參數(shù)參考現(xiàn)有指南并針對(duì)患者做出個(gè)體化調(diào)整［9］。

1.3 數(shù)據(jù)收集 回顧性收集入組患者以下數(shù)據(jù)資料：年齡，性別，身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI），治療結(jié)局，CRRT 治療前患者心率，體溫，呼吸次數(shù)，TnT，肌酸激酶，肌酸激酶同工酶，肌紅蛋白，腦利鈉肽前體，C 反應(yīng)蛋白，白細(xì)胞，中性粒百分比，以及治療一周內(nèi)TnT，腦利鈉肽前體下降幅度，下降幅度＞30%定義為顯著下降。

1.4 研究方法及統(tǒng)計(jì)方法 首先對(duì)比兩組患者患者一般資料，生命體征及化驗(yàn)檢查，隨后進(jìn)行接受CRRT 的SAP 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)分析，最后進(jìn)行接受CRRT 的SACI 亞組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)分析。 采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。 正態(tài)分布資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布使用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［Q（Q1，Q3）］表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Wilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)對(duì)比。 分類(lèi)變量表示為數(shù)量和百分比，使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)對(duì)比。 相關(guān)因素與接受CRRT 的SAP 患者在院死亡之間的關(guān)系通過(guò)單變量和多變量邏輯回歸進(jìn)行評(píng)價(jià)。 結(jié)果表示為比值比（odds ratios，OR），95% CI（confidence intervals， CI）和P值。P＜0.05 則認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料 納入研究的患者共計(jì)79 例，其中男性56 例（79.9%），女性23 例（20.1%）。 36例（45.6%）死亡。 SACI 組患者共55 例（69.6%），死亡31 例（55.8%），與對(duì)照組相比，SACI 組患者死亡率顯著升高（55.8% vs. 20.8%P＜0.01）（表1）。

表1 接受連續(xù)性腎替代治療的重癥急性胰腺炎患者基本情況

2.2 接受CRRT 患者生命體征及化驗(yàn)檢查 接受CRRT 的SAP 患者生命體征及化驗(yàn)檢查結(jié)果見(jiàn)表2，與NSACI 組相比，SACI 組患者入院時(shí)腦利鈉肽前體（P＜0.001）較高。 29 例患者經(jīng)過(guò)一周的治療出現(xiàn)了顯著的TnT 降低（P＝0.002）。 其余指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2 接受連續(xù)性腎替代治療的重癥急性胰腺炎患者生命體征及化驗(yàn)檢查結(jié)果

2.3 死亡風(fēng)險(xiǎn)分析 接受CRRT 的SAP 患者單變量回歸分析中，年齡＞60 歲（P＝0.007）、機(jī)械通氣（P＝0.004）、TnT＞0.03 μg／L （P＝0.005）、TnT 顯著下降（P＝0.049）與患者生存相關(guān)。 在多變量回歸分析中，機(jī)械通氣（P＝0.006）、TnT＞0.03 μg／L（P＜0.001）、TnT 顯著下降（P＝0.048）為接受CRRT 的SAP 患者生存的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。 見(jiàn)表3。

表3 接受連續(xù)性腎替代治療的重癥急性胰腺炎患者死亡風(fēng)險(xiǎn)分析

2.4 亞組死亡風(fēng)險(xiǎn)分析 接受CRRT 的SACI 組患者單變量回歸分析中，年齡＞60 歲（P＝0.024）、機(jī)械通氣（P＝0.001）、TnT 顯著下降（P＝0.001）與患者生存相關(guān)。 在多變量回歸分析中，機(jī)械通氣（P＝0.008）、TnT 顯著下降（P＝0.001）為接受CRRT 的SACI 患者生存的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。 見(jiàn)表4。

表4 接受連續(xù)性腎替代治療的胰腺炎相關(guān)心肌損傷組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)分析

3 討 論

SAP 發(fā)病機(jī)制并未完全明確，目前普遍接受的理論是由于損傷因素或繼發(fā)重癥感染／膿毒癥誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致多器官功能衰竭綜合征的發(fā)展和死亡［3，10］。 引起損傷的毒素可分為病原菌相關(guān)的分子、損傷或壞死細(xì)胞釋放的內(nèi)源性分子、炎性細(xì)胞因子、趨化因子和補(bǔ)體片段等［3，11］。 這些炎癥細(xì)胞因子與急性胰腺炎的嚴(yán)重程度是否發(fā)生器官衰竭密切相關(guān)［3］。 上述因素均可能對(duì)心肌細(xì)胞造成損傷，嚴(yán)重影響患者預(yù)后［7］，可表現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)異常、心肌酶升高、脂質(zhì)過(guò)氧化物生成增加等［2］。 近年來(lái)，CRRT 在危重患者的治療中受到廣泛關(guān)注［12］。CRRT 治療可有效清除細(xì)胞因子，［13］降低多種炎性介質(zhì)的水平，因此可能對(duì)治療SAP 患者有效。 2004年第九屆CRRT 會(huì)議上把CRRT 的治療擴(kuò)展為多器官支持療法，如今已廣泛應(yīng)用于全身炎癥反應(yīng)綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙綜合征、嚴(yán)重心功能衰竭、肝功能衰竭等疾病的治療［14］。 作為保護(hù)和改善全身器官功能狀態(tài)的一種特殊治療，CRRT 在SAP 的治療中也顯現(xiàn)出重要價(jià)值。 然而，對(duì)于包括膿毒癥、SAP 等多種危重癥在內(nèi)的患者中，如患者沒(méi)有明確的腎功能衰竭，是否應(yīng)該應(yīng)用CRRT，應(yīng)該以何指標(biāo)為上機(jī)指證和治療目標(biāo)，目前仍缺乏共識(shí)和指南。

SAP 引起的全身炎癥反應(yīng)或合并嚴(yán)重感染、膿毒癥是造成心肌的損傷的重要原因之一。 本研究中可見(jiàn)既往無(wú)心臟基礎(chǔ)疾病的患者合并有TnT 水平的升高。 常用的TnT 臨床參考值，即＞0.10 μg／L，是用于提示心肌梗死的診斷指標(biāo)。 但既往文獻(xiàn)提示，如用于提示膿毒癥或而SAP 相關(guān)的心肌損傷，TnT 仍是可靠而敏感標(biāo)志物，TnT 輕度升高即提示存在損傷，而＞0.03 μg／L 即與預(yù)后不良相關(guān)［2，4］。 本研究發(fā)現(xiàn)，在接受CRRT 治療的SAP 患者中69.6%合并有TnT＞0.03 μg／L （表1）。 SACI 組患者TnT 升高的同時(shí)伴有腦利鈉肽前體顯著升高，呼吸頻率較快（表2）。 同時(shí)，TnT 升高是為SAP 患者獨(dú)立的生存預(yù)后影響因素，TnT＞0.03 μg／L 提示預(yù)后不良（表3）。如治療可以預(yù)防TnT 升高，或有效降低TnT 水平，則有可能在一定程度上避免不良預(yù)后。

SAP 患者經(jīng)常出現(xiàn)容量超載、電解質(zhì)和酸堿紊亂以及炎性細(xì)胞因子的增加。 上述因素均有可能造成或加重心肌和多種器官功能損傷。 延遲選擇的血濾可能會(huì)對(duì)器官造成進(jìn)一步的損害，減少修復(fù)的機(jī)會(huì)。 選擇早期開(kāi)始血液凈化治療可以減少液體超載和器官損傷，理論上有助于控制宿主對(duì)感染的異常反應(yīng)，但是具體以何種指征提示開(kāi)始進(jìn)行CRRT 治療仍有爭(zhēng)議［14］。 未合并腎臟功能的嚴(yán)重?fù)p害時(shí)，積極的血液凈化治療可能使患者面臨了不必要的體外循環(huán)風(fēng)險(xiǎn)［15］。 此外，SAP 常常合并休克，液體復(fù)蘇與液體治療是SAP 治療中的重要手段，過(guò)度或欠缺的液體治療往往導(dǎo)致不良預(yù)后，同時(shí)也是造成SAP患者心肌損傷的另一原因，因此對(duì)于SAP 引發(fā)心肌受損的患者液體出入量的管理至關(guān)重要。 DoReMIFA 研究結(jié)果顯示，液體過(guò)載可能導(dǎo)致死亡率增加。積液速度與ICU 死亡率獨(dú)立相關(guān)。 研究表明在腎損傷診斷前的三天里液體已經(jīng)開(kāi)始潴留，并且在隨后三天達(dá)到高峰。 在開(kāi)始治療的最初2～3 天快速實(shí)現(xiàn)液體負(fù)平衡是改善生存的獨(dú)立因素［16］。 液體積聚和死亡率之間的關(guān)系密切，而因包括液體積聚或感染相關(guān)因素導(dǎo)致心肌受損，可能可以作為進(jìn)行CRRT的指征或是治療目標(biāo)參考。 本研究顯示，合并心肌損傷的SAP 患者經(jīng)過(guò)CRRT 治療后，52.7%的患者出現(xiàn)了TnT 的顯著下降，提示著心肌損傷的改善（表2），推測(cè)可能與CRRT 濾過(guò)炎性因子，從而減少了SAP 導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)對(duì)心肌的損害。 同時(shí)，對(duì)于SACI 患者采取CRRT 治療可以實(shí)現(xiàn)精確地液體管控，有利于治療間歇期嚴(yán)格控制入量，避免因?yàn)橐后w過(guò)載而導(dǎo)致心功能不全［17，18］。 本研究顯示，TnT顯著下降為接受CRRT 的SACI 患者生存的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。 考慮CRRT 治療時(shí)可對(duì)患者容量進(jìn)行精確管控，同時(shí)減少炎性因子和氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)心肌的損傷。 因此，以TnT 升高作為決策是否上機(jī)的參考，有可能對(duì)整體預(yù)后有所改善，這應(yīng)是下一步前瞻性對(duì)照研究需要明確的重要內(nèi)容。

本研究存在一定的局限性，主要是由回顧性研究特征導(dǎo)致的。 筆者建議在較高級(jí)別的醫(yī)療中心，進(jìn)一步開(kāi)展SAP 患者特別是合并心肌損傷的患者CRRT 治療指征以及具體方案的多中心前瞻性研究。目前臨床應(yīng)用中必須充分個(gè)體化，全面充分考慮血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、凝血障礙、血液制品、液體平衡、腎毒性藥物、腸外營(yíng)養(yǎng)、血管通路以及腎臟自主恢復(fù)的可能性等各種因素，再確定是否進(jìn)行CRRT。

綜上所述， SAP 往往引發(fā)的系列的器官功能不全，部分患者合并心肌的損傷，TnT 的升高可作為SAP 患者預(yù)后不良的指標(biāo)。 通過(guò)CRRT 治療的患者中，TnT 的顯著下降是預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，提示預(yù)后較好。 在SAP 治療方面應(yīng)制訂個(gè)體化的治療方案，病因治療協(xié)同支持治療，合理應(yīng)用CRRT，促進(jìn)各組織器官的功能修復(fù)，特別是保護(hù)好隱匿的受損心肌，對(duì)于老年患者的最終康復(fù)是有益的。 因此，針對(duì)SAP 患者，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并管理心肌損傷指標(biāo)，全程進(jìn)行綜合干預(yù)，適時(shí)進(jìn)行CRRT，可能可以在一定程度上改善這部分患者的預(yù)后。