體外膜氧合患者腦死亡判定方法的研究進展

姚 敏，邵康梅，翟科蓉，李勇男，葛朝明

體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）作為一種體外生命支持技術(shù)，已越來越多地應(yīng)用于各種原因引起的心肺功能衰竭，特別是心臟驟停。 根據(jù)體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization， ELSO）數(shù)據(jù)顯示，在過去30 年來，至少有10 萬例患者需要進行ECMO 治療，尤其是新型冠狀病毒大流行期間，已有報道5 211名新冠患者行ECMO 支持治療［1-2］。 ECMO 的使用挽救了許多瀕臨死亡患者的生命，然而，作為一項復(fù)雜的新興技術(shù)，其治療的并發(fā)癥較多，如急性腎功能衰竭、肺部感染和出血等［3］，其中，腦死亡（brain death，BD）等神經(jīng)功能障礙是最嚴重的并發(fā)癥。

臨床上腦死亡定義為包括腦干在內(nèi)的整個大腦所有功能的不可逆停止，表現(xiàn)為無腦干反射、自主呼吸停止和不可逆昏迷［4］。 報道顯示，21%～28%的ECMO 治療患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［4-5］，7% ～21%的患者發(fā)生腦死亡［6-7］，我國ECMO 資源仍稀缺，有必要優(yōu)化合理應(yīng)用。 此時，臨床醫(yī)師需要及時有效地評估該患者人群中的腦死亡，從而處理腦死亡判定后醫(yī)療相關(guān)問題。 由于ECMO 可以提供呼吸與循環(huán)支持的功能，順利完成自主呼吸激發(fā)試驗（apnea test，AT）和正確判斷腦血流情況成為新的挑戰(zhàn)。 臨床醫(yī)師在評估ECMO 治療患者是否發(fā)生BD時，與常規(guī)患者的BD 判定存在一定程度的差異性。

AT 是腦死亡判定的關(guān)鍵部分［8］。 AT 是通過誘導(dǎo)高碳酸血癥刺激呼吸中樞來判斷自主呼吸功能的。 對于未接受ECMO 治療的患者，可通過斷開呼吸機和補充氧氣來實現(xiàn)，而對接受ECMO 治療的患者，由于ECMO 氧合器中持續(xù)清除二氧化碳（carbon dioxide，CO2），故誘發(fā)高碳酸血癥具有一定的風險［9］，因此對于接受ECMO 治療的患者運用AT 具有一定的特殊性。

1 BD 與AT

判定BD 的先決條件是需要有足夠的專業(yè)知識和臨床經(jīng)驗，需按照臨床判定、確認實驗和AT 進行綜合判斷［10］。 AT 是BD 診斷過程中最重要的檢查之一，由于AT 可能會導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，故AT 通常是在前兩項檢查實施后最后進行的［11］。 呼吸中樞位于延髓腹外側(cè)，AT 的目的是使動脈二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）增加和中樞神經(jīng)系統(tǒng)pH 值降低至最大程度以刺激延髓呼吸中樞來評估腦干的功能。 若呼吸中樞化學感受器的功能發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的喪失，即使有高碳酸血癥和酸中毒的刺激患者也不會進行任何的自主呼吸。 化學感受器受到最大刺激時所對應(yīng)的CO2水平尚無統(tǒng)一標準，但高于60 mmHg（高于基線20 mmHg）的PaCO2值通常被認為是評估BD 的合適指標［12］。2020 年發(fā)布的《腦死亡／符合神經(jīng)病學標準的死亡判定》［13］推薦了AT 的操作方法，詳見圖1。

圖1 判定腦死亡時自主呼吸激發(fā)試驗操作流程圖

據(jù)文獻報道，AT 的實施率為85.3%，完成率僅為49.3%［10］，專家建議在AT 實施前要做好充分的準備，如確認體溫、血壓、血氧、血二氧化碳值正常，排除呼吸機的誤觸發(fā)；要對患者的呼吸支持條件和肺功能狀態(tài)進行評估，以確定是否耐受AT；對AT可能失敗或高風險患者建議暫緩AT，待具備條件后再啟動；建議動脈置管；實施AT 人員應(yīng)具有豐富的復(fù)蘇經(jīng)驗，以便應(yīng)對AT 中各種失代償風險，考慮AT 失敗后對策［14-15］。 AT 需要不斷的改進和完善，進而提高BD 診斷的準確率。

2 ECMO 中AT 的應(yīng)用

AT 在ECMO 患者BD 判定中除遵循原有AT 原則外，其操作流程更為特殊和復(fù)雜，一方面，ECMO高效持續(xù)地體外清除CO2難以誘發(fā)高碳酸血癥［9］。另一方面，體外氧合器的添加可能會導(dǎo)致動脈氣體含量的區(qū)域性變化，這可能使外周動脈血采樣無法真實反映患者的血氣情況［12，16］。 最近我國專家提出ECMO-AT 操作流程［14］，對于其實施成功率等尚不明確，目前缺乏ECMO 中BD 評估的共識及指南。

ECMO 中AT 操作需要特別注意防止血流動力學的不穩(wěn)定、最大程度地增加氧合和減少過量的CO2的清除。 目前，根據(jù)高碳酸血癥的實現(xiàn)方式將AT 的方法分為以下三大類。

2.1 減少ECMO 氣流量與補充氧氣 如果ECMO血流量保持不變，則CO2濃度與氣流量呈反比，因此減少體外循環(huán)氣流量是引起高碳酸血癥最常用的方法［17］。 Shah 等［18］發(fā)現(xiàn)氣流量降至0 L／min 時，PaCO2可以3～5 mmHg／min 的速度增加，但需通過氣管插管補充氧氣維持血氧飽和度的穩(wěn)定。 Olander 等［9］建議可通過最大程度地減少ECMO 氣流量達到高碳酸血癥，但未明確具體氣流量。 目前大多數(shù)研究建議AT 開始時可將氣流量降低到0.5 ～1 L／min 以減少CO2的清除［12，19-20］，但盡量不要將氣流量降至0.5 L／min 以下，因為這可能使患者容易出現(xiàn)低氧血癥，從而易導(dǎo)致AT 檢查的失敗［21］。

有研究者認為并非所有接受ECMO 治療的患者都需要在行AT 期間補充氧氣，因為ECMO 可提供75%～80%心輸出量以確保足夠的氣體交換［22］。有研究建議行AT 期間，將氣流量設(shè)置為0.5 L／min，斷開呼吸機，并通過氧導(dǎo)管以6 L／min 持續(xù)供氧10 min［23］。 也有研究建議行AT 時同樣斷開呼吸機，通過放置類似閥門系統(tǒng)的T 型管的套管以4～6 L／min提供氧氣［17］。 Giani 等［19］對169 名（其中25 名接受ECMO 治療）患者在AT 試驗開始前5 min 使用100%吸入氧濃度（inspiratory oxygen concentration，F(xiàn)iO2）進行短暫的預(yù)充氧。 在AT 操作期間，患者斷開呼吸機，將氣管插管連接到帶有可調(diào)節(jié)的呼吸末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP）閥的復(fù)蘇袋，并提供與機械通氣期間相同的PEEP 水平，接受ECMO 治療的患者未發(fā)生血流動力學改變。Solek-Pastuszka 等對接受ECMO 治療的患者，通過呼吸機使用持續(xù)正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）方法進行AT［24］。 綜上所述，大多數(shù)研究建議應(yīng)提供氧療，以維持潛在供體的穩(wěn)定性。 因此建議在呼吸機連接情況下用100% FiO2進行預(yù)氧合，并將氣流量降低到0.5 ～1 L／min；或者連接呼吸機CPAP；或者斷開呼吸機連接并通過氣管插管、T 型管或帶有PEEP 閥的復(fù)蘇袋以補充氧氣。

2.2 增加呼吸機CO2濃度 在對ECMO 治療患者進行AT 時，可通過呼吸機回路補充CO2。 一項研究在進行AT 前通過呼吸機100%FiO2充氧10 min，關(guān)閉ECMO，接著向患者提供5%CO2和95%O2的混合物，持續(xù)5 min，使PaCO2水平上升至40 mmHg 以上，隨后斷開呼吸機，使用氣管插管以6 L／min 的速度補充O2。 觀察患者自主呼吸10 min，使PaCO2＞60 mmHg［21］。 Madden 等［7］對5 例接受ECMO 治療的患者，在AT 開始前用100%FiO2進行預(yù)充氧，隨后通過呼吸機輸送以3%CO2和97%O2的混合物刺激呼吸，F(xiàn)iO2為21%，設(shè)置呼吸機呼吸頻率為2 次／min 進行AT。 所有患者均達到PaCO2目標值，準確率100%，均完成了AT。 這種方法對接受靜脈-靜脈（veno-venous，V-V）治療的患者來講可縮短AT操作時間，但對接受靜脈-動脈（veno-arterial，V-A）的患者而言，此方法并不能有效增加PaCO2，可通過減少ECMO 循環(huán)中的血流量以實現(xiàn)肺灌注，從而允許CO2進入循環(huán)，但這可造成潛在的血流動力學不穩(wěn)定，需密切關(guān)注患者血壓等。 目前僅有兩篇文獻報道了通過增加呼吸機CO2濃度誘導(dǎo)高碳酸血癥，但兩項研究中O2和CO2的混合比例不同，且樣本量較少，雖均完成了AT，但仍需進一步驗證其可操作性和安全性。

2.3 增加ECMO 氧合器CO2濃度 關(guān)于通過ECMO氧合器補充CO2的研究中，Veiga 等［23］描述對接受V-A ECMO 治療的患者，將呼吸機呼吸頻率設(shè)置為4 次／min，100% FiO2補充O2，CO2以0.5 L／min 的速度加入到ECMO 回路中直至PaCO2達到60 mmHg。另外，一個病例報道［21］描述了對接受V-A ECMO治療的患者進行AT 時，在ECMO 回路中以160 ml／min 速度增加8%體積的CO2，PaCO2穩(wěn)定上升，5 min 后患者的動脈血氣示PaCO2為63 mmHg，最終結(jié)果證實AT 成功。 這種技術(shù)不需要改變?nèi)魏魏粑鼨C設(shè)置，雖然AT 操作期間斷開了患者的機械呼吸機會導(dǎo)致CO2的快速變化，但不需要降低ECMO 氣流量，血氣分析準確了解CO2目標水平，最大程度節(jié)省醫(yī)療時間。 同時，一旦確定了腦死亡，可為后續(xù)醫(yī)療準備。 同樣關(guān)于增加ECMO 氧合器CO2濃度誘導(dǎo)高碳酸血癥的相關(guān)研究較少，其可行性仍需進一步驗證。

誘導(dǎo)高碳酸血癥的主要挑戰(zhàn)在于在整個試驗過程中保持患者血液動力學穩(wěn)定且氧合正常。 對接受ECMO 治療的患者誘導(dǎo)高碳酸血癥方法包括降低ECMO 氣流量及補充氧氣、通過呼吸機提供CO2以及向ECMO 氧合器中添加CO2。 目前，通過減少ECMO 氣流量及補充氧氣是常用的誘導(dǎo)高碳酸血癥的方法，相關(guān)研究較多，且操作較成熟。 而通過增加呼吸機CO2濃度和增加ECMO 氧合器CO2濃度這兩種方法仍需大規(guī)模臨床試驗進一步證實其有效性及優(yōu)越性。

3 ECMO 中判定BD 的其他措施

成人和兒童接受ECMO 治療患者遵循原有BD判定標準［14］。 除AT 操作外，使用輔助測試來確定ECMO 患者的BD 是必要的。 用于診斷BD 的輔助測試分為兩大類：腦血流量測試和生物電活動測試。

3.1腦血流量測試 腦血流量測定有多種檢查方法，包括數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）和CT 血管造影（CT angiography，CTA）等。 DSA、MRA 和CTA 顯示顱內(nèi)頸動脈和椎動脈血流缺失可協(xié)助BD 診斷［25］。 其中DSA 被認為是金標準，是顯示腦循環(huán)不足最可靠的診斷方法。然而DSA 是一個耗時且昂貴的檢查，不能在床旁操作，且造影劑的使用可引起患者過敏反應(yīng)和腎損害［25］。 鑒于此，對接受ECMO 治療患者的BD 診斷是否行DSA 檢查仍需臨床綜合評估。 MRA 由于硬件與ECMO 不兼容，故不允許對接受ECMO 治療的可疑BD 患者行MRA 檢查，這與普通患者BD 診斷方面具有很大不同。 目前對接受ECMO 的患者中采用CTA 檢查來評估BD 是有爭議的。 接受V-V ECMO 治療患者的心臟循環(huán)功能相對正常，因此CTA 圖像與正常人相當［26］。 而接受V-A ECMO 治療的患者，尤其是保留左心室功能和射血分數(shù)的患者，由于含有造影劑的逆行血流造成頭部血管的不對稱混濁，從而影響結(jié)果判斷［26］。 另外CTA 評估顱內(nèi)血管充盈方面仍存在困難，其不能準確地評估腦干功能。 目前對接受ECMO 的患者中采用上述檢查來評估BD 的相關(guān)報道較少，因此許多國家并不建議將CTA 作為診斷BD 的輔助手段［25］。 而CT灌注成像（CT perfusion imaging，CTP）與CTA 相比，其優(yōu)點是CTP 能夠顯示孤立性腦干死亡，然而在BD 的診斷中，CTP 還未被證明是一種可取代CTA的輔助測試，但有報道表示CTA 聯(lián)合CTP 可提高診斷BD 的敏感性［27］。 放射性核素掃描是一種使用放射性同位素（非腎毒性物質(zhì)）評估腦灌注的無創(chuàng)方法，既往研究表明放射性核素具有較高的敏感性（78%～100%）和特異性（100%），在BD 患者中，大腦缺乏對放射性示蹤劑的攝取，呈現(xiàn)空顱骨征，這種方法的局限性是：可用性有限、耗時以及受較差的放射性核素掃描的空間分辨率限制，其不作為顯示孤立性腦干死亡的首選。 經(jīng)顱多普勒（transcranial Doppler，TCD）是一種測量顱內(nèi)大動脈近端局部血流速度和方向的技術(shù)，TCD 有助于床旁快速評估腦血流，其由于無創(chuàng)性和低風險，可評估前后循環(huán)，尤其適用于血流動力學不穩(wěn)定和危重的患者［28］。 2004年美國神經(jīng)病學指南表示TCD 診斷腦循環(huán)停止的敏感性和特異性分別為91% ～100% 和97% ～100%［29］，從此TCD 廣泛應(yīng)用于BD 確認中。 當腦循環(huán)停止時，多普勒超聲信號表現(xiàn)為典型的雙相振蕩血流和舒張期血流逆轉(zhuǎn)的收縮期峰值，如果不可逆，可診斷BD［28］。 值得注意的是，TCD 仍有一定的局限性，其需要有經(jīng)驗的醫(yī)師操作。 另外，有限的骨窗用于TCD 的評估（雙顳、枕下和經(jīng)眶），10%的患者無合適的骨窗［29-30］。 專家建議在非搏動性血流期間，TCD 對腦血流判斷的準確性受到質(zhì)疑，確認試驗可選擇腦電圖（Electroencephalogram，EEG）或短潛伏期體感誘發(fā)電位（short latency somatosensory evoked potential，SLSEP）。

3.2腦生物電活動測試 臨床多用EEG 和誘發(fā)電位來證明有無生物電活動。 對接受ECMO 治療的患者，判斷BD 的腦生物電活動測試方法與未接受ECMO 治療患者的方法相同。 誘發(fā)電位包括腦干誘發(fā)電位和SLSEP，其中SLSEP 為臨床常見的檢查方法。 在EEG（定義為2 μV 以上無非人工電活動）上顯示30 min 無腦電活動的EEG 和顯示無軀體感覺和腦干反應(yīng)的誘發(fā)電位支持BD 診斷。 雖然EEG和SLSEP 對體溫過低、藥物或低血壓很敏感，但這兩項技術(shù)在BD 的診斷中仍廣泛應(yīng)用。 有研究報道，EEG 判斷腦死亡患者的敏感性和特異性可高達90%，但其具有一定的局限性，只有病變對軀體感覺通路產(chǎn)生影響時，才會變現(xiàn)異常［31］。 據(jù)報道TCD聯(lián)合SLSEP 診斷BD 的準確率較單一應(yīng)用TCD 或SLSEP 高，可顯著提高BD 的診斷［32］。 所以，對于接受ECMO 治療患者BD 診斷方面，結(jié)合腦血流量測試和腦生物電活動測試可顯著提高診斷的準確率。

4 展望與結(jié)論

BD 判定過程復(fù)雜，既需要熟練的專業(yè)知識和技能，又需要可靠嚴謹?shù)姆治雠c證據(jù)，以防誤判。 ECMO 中BD 的判定充滿了挑戰(zhàn)。 當下，在該人群中進行AT 的最佳方法缺乏共識，在未來研究中，應(yīng)當規(guī)范AT 的操作方式，并支持使用腦血流量測試和／或腦生物電活動測試共同評估接受ECMO 支持的患者的BD 情況。