特異性蛋白轉(zhuǎn)錄因子1在乳腺癌中的研究進展

胡 楊綜 述，吳雄志審 校

（天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院中醫(yī)科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津300060）

乳腺癌已成為危害人類健康的主要疾病之一，在女性惡性腫瘤發(fā)病率中居首位。據(jù)預測，到2020年，全球?qū)⒂谐^197萬名女性患上乳腺癌，其中622 000萬人將死于這種疾病[1]。由于乳腺癌的高發(fā)病率和死亡率，尋找有效靶點和新的治療策略至關重要。腫瘤的發(fā)生涉及到多種基因表達活性的改變，轉(zhuǎn)錄因子作為基因表達的終端調(diào)節(jié)因子，有望成為治療乳腺癌并改善其耐藥性的有效靶點[2]。特異性蛋白（specificity protein，Sp）轉(zhuǎn)錄因子屬于Sp/Kruppel樣鋅指轉(zhuǎn)錄因子家族，在胚胎期和出生后早期發(fā)育過程中起重要作用[3]。Sp1是該家族中研究最為廣泛的成員，在人類癌癥發(fā)展過程中起著關鍵的作用。目前已有許多研究表明，Sp1在肺癌、胰腺癌和乳腺癌等腫瘤中過表達，并與腫瘤的高度侵襲性以及不良預后有關[4]。在乳腺癌中，Sp1能夠調(diào)節(jié)與癌細胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移有關的許多基因的表達，與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展以及治療和預后均密切相關[5]。因此，Sp1是治療乳腺癌的重要靶點之一。本文回顧了Sp1在乳腺癌細胞凋亡和增殖、遷移和侵襲中的作用，總結了近年來針對Sp1為靶點的治療藥物。以期為以后尋找新的乳腺癌治療策略提供參考。

1 Sp1的結構和功能

1.1 Sp1的基本結構 Sp1是Sp/Kruppel樣鋅指轉(zhuǎn)錄因子家族的一員，由位于人類基因組中12q13.1基因座的Sp1基因編碼[2]。如圖1所示，Sp1分為4個不同的結構域（A，B，C和 D），共由 785個氨基酸組成。結構域A和B富含谷氨酰胺氨基酸并且作為反式激活結構域（transactivation domain,TAD）起作用，能夠與轉(zhuǎn)錄因子IID的組分即TATA結合蛋白（TATA binding protein，TBP）和TATA結合蛋白相關因子4（TATA box binding protein associated factor 4，TAF4）直接相互作用。結構域C是包含12個陰性和6個陽性電荷的高度電荷區(qū)域，具有協(xié)同Sp1的DNA結合以及轉(zhuǎn)錄激活作用。結構域D為Sp1特有的多聚化結構域，可通過兩個或多個Sp1分子之間的相互作用而調(diào)節(jié)Sp1的轉(zhuǎn)錄激活。在Sp1的C末端，結構域C和D之間具有3個Cys2-His2型鋅指模序，為Sp1的DNA結合結構域。除以上結構外，Sp1的N末端具有一個小的抑制結構域（inhibitory domain，ID），能夠通過與輔抑制因子相互作用來調(diào)節(jié)結構域A和B的功能[3]。

ID區(qū)域為抑制結構域；區(qū)域A和區(qū)域B為轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域；區(qū)域C為高度帶電荷區(qū)域；區(qū)域D為Sp1特有的多聚化結構域；區(qū)域C和區(qū)域D之間為Sp1的3個Cys2-His2樣鋅指結構

1.2 Sp1的主要功能 Sp1的蛋白結合位點被稱為Sp1位點，人類基因組中至少有12 000個Sp1結合位點，Sp1借助于其鋅指結構與其靶基因的GC框結合，進而對靶基因進行調(diào)節(jié)[6]。Sp1作為一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控多種細胞不同的生物學效應，包括胚胎早期發(fā)育，細胞的生長、增殖、分化、凋亡、遷移以及EMT（上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化）等[7]。此外，Sp1在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中也具有重要作用，其在包括乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、腦癌（膠質(zhì)瘤）和甲狀腺癌等腫瘤中過表達，并且Sp1的水平常與腫瘤的分期、侵襲潛能以及轉(zhuǎn)移相關，高水平的Sp1往往預示不良預后[4]。

2 Sp1與乳腺癌

2.1 Sp1在乳能癌增殖和凋亡中的作用

2.1.1 參與腫瘤細胞周期的調(diào)控 腫瘤的發(fā)生主要表現(xiàn)為細胞周期失控，不受正常生長調(diào)控系統(tǒng)的控制，能持續(xù)的分裂與增殖。在細胞生長的過程中，細胞周期主要分為4個連續(xù)的階段：G1（DNA合成前期），S（DNA 復制或合成期），G2（DNA合成后期）和M（有絲分裂期）。真核細胞的細胞周期進程由3個關鍵組分調(diào)控：細胞周期蛋白，細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinases,CDK），細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（cell cycle dependent kinase inhibitors,CDKI）。當Sp1的作用在乳腺癌細胞系中被阻斷時，細胞周期蛋白D1（cell cycle protein D1,CD1）的表達明顯下降，細胞增殖能力減弱并逐漸發(fā)生凋亡[8]。作為細胞周期依賴性激酶抑制劑（CDK interacting protein/kinase inhibition protein，CIP/KIP）家族中的一員，細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子p21 cip1（CDK-interacting protein 1，p21 Cip1）可在細胞周期的所有階段抑制CDK的活性,其啟動子區(qū)域含有Sp1結合位點，當使用siRNA將Sp1水平降低時,p21Cip1 mRNA水平也顯著降低[9]。此外，Wei等[10-11]通過研究發(fā)現(xiàn)：信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子6（signal transducer and activator of transcription6，Stat6）能夠作為Sp1的輔因子與p21 Cip1基因啟動子區(qū)域的Sp1結合位點結合，促進p21 Cip1基因的表達，進一步抑制乳腺癌細胞增殖；孕激素受體（progesterone receptor，PR）與孕酮結合后也能通過與Sp1的相互作用來激活p21 Cip1基因的表達；Stat6還能與PR協(xié)同作用于p21 Cip1基因啟動子的Sp1結合區(qū)域，共同激活p21Cip1的轉(zhuǎn)錄。鋅指和BTB結構域蛋白8A（zinc finger and BTB domain-containing protein 8A，ZBTB8A）作為鋅指和BTB結構域蛋白（zinc finger and BTB domaincontaining protein，ZBTB）家族中的一員，在調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及細胞的增殖和凋亡中具有重要作用。Min-Kyeong Kim等[12]發(fā)現(xiàn)，ZBTB8A能夠與Sp1競爭結合p21 cip1近端啟動子的GC盒，進而抑制p21 cip1的轉(zhuǎn)錄，促進細胞的增殖。由此可見，Sp1在多種細胞因子調(diào)節(jié)p21 cip1的通路中起到樞紐作用，但腫瘤細胞中調(diào)節(jié)p21 cip1表達的因子遠不止上述所提及的，今后在對其他細胞因子調(diào)節(jié)p21 cip1的研究過程中，我們應把Sp1對p21 cip1的影響也考慮在內(nèi)。與此同時，Sp1在不同的分子之間的相互作用過程中也具有一定的橋梁作用，hang等[13]通過研究發(fā)現(xiàn)，癌蛋白乙型肝炎病毒X相互作用蛋白（hepatitis B X-interacting protein,HBXIP）能夠通過激活Sp1來上調(diào)血小板衍生生長因子β多肽（platelet-derived growth factor beta polypepti；de,PDGFB）的表達進而促進乳腺癌細胞的增殖。此外，HBXIP還能夠通過Sp1激活LIM結構域蛋白4（LIM domain protein 4，LMO4）啟動子，間接增強細胞周期蛋白（如細胞周期蛋白D1和細胞周期蛋白E）的表達，進一步促進乳腺癌細胞的增殖[14]。由于Sp1對于細胞周期相關蛋白影響的范圍很廣，現(xiàn)有的研究仍是冰山一角，以Sp1為靶點的藥物研究也只是處于基礎研究階段，今后需要更多的研究去建立以Sp1為中心的細胞因子調(diào)控網(wǎng)絡，為臨床治療乳腺癌提供更全面的理論支撐。

2.1.2 對腫瘤細胞凋亡的影響 細胞凋亡是由基因控制的細胞自主性的程序性死亡，在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中具有重要作用。逃避凋亡是癌細胞的一個標志，是導致癌癥患者化療后發(fā)生抵抗的主要原因。胰島素樣生長因子受體（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF1R）具有很強的抗凋亡和抗有絲分裂活性，在包括乳腺癌的許多腫瘤中過表達，Sp1是一種有效的IGF1R基因轉(zhuǎn)錄激活因子，在乳腺癌中，雌激素能夠通過激活轉(zhuǎn)錄因子Sp1而進一步激活IGF1R啟動子，最終抑制癌細胞凋亡[15]。髓細胞白血病基因-1（myeloid cell leukemia-1,Mcl-1）是抗凋亡蛋白B淋巴細胞瘤-2蛋白（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族的成員之一，其參與線粒體介導的細胞凋亡的內(nèi)在途徑。雌激素受體α（estrogen receptor α,ERα）是維持Mcl-1表達的重要調(diào)節(jié)因子，通過作用于Mcl-1啟動子內(nèi)與Sp1位點復合的特定半ERE位點，促進Mcl-1的表達，允許ERα陽性的乳腺癌細胞逃避凋亡，并且可以抵消翻譯后的Mcl-1降解[16]。含I型血小板結合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶17（a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs,17,Adamts17）是分泌型金屬蛋白酶家族的成員之一，能夠通過調(diào)節(jié)乳腺癌細胞系中的抗凋亡程序來調(diào)控細胞的存活，抑制Adamts17的表達能夠抑制細胞生長并導致細胞凋亡。Jia等[17]研究發(fā)現(xiàn)Sp1與Adamts17近端啟動子區(qū)域的結合對Adamts17基礎水平的表達具有重要作用。此外，Sp1在雌激素誘導的Adamts17表達中具有重要作用，將Sp1 siRNA轉(zhuǎn)染到MCF-7細胞中能夠顯著降低內(nèi)源性雌激素誘導的Adamts17表達。通過上述總結我們可以看出，Sp1對于乳腺癌細胞凋亡的調(diào)控作用并不是獨立的存在，雌激素在其調(diào)控過程中起關鍵作用，在以Sp1為靶點采取治療措施的同時，協(xié)同抑制雌激素是否能達到更好的效果目前尚未見報道，但這種協(xié)同抑制作用值得我們進一步研究。除與雌激素的相互作用外，Sp1還能與其他一些轉(zhuǎn)錄因子相互作用而影響凋亡相關基因的表達。核激素受體轉(zhuǎn)錄共激活因子3（amplified in breast cancer 1，AIB1）是一種致癌基因，Sp1相關的轉(zhuǎn)錄復合物能夠顯著增加AIB1基因的共激活。Li等[17]發(fā)現(xiàn)，DNA結合轉(zhuǎn)錄共抑制因子叉頭框G1（forkhead box G1，F(xiàn)OXG1）能夠破壞Sp1相關轉(zhuǎn)錄復合物，導致轉(zhuǎn)錄因子E2F1（E2F transcription factor 1,E2F1），AIB1和p300從Sp1分離，從而減少AIB1基因轉(zhuǎn)錄進而導致乳腺癌細胞的凋亡。組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）在多種類型的癌癥中過表達，其異常升高常與乳腺癌的侵襲和增殖能力增強相關，Sp1能夠與EZH2啟動子富含GC的區(qū)域結合，調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄。鋅指和BTB結構域蛋白4（zinc finger and BTB domain-containing protein 4，ZBTB4）作為一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，能夠通過抑制Sp1與EZH2啟動子結合而抑制其轉(zhuǎn)錄進而促進癌細胞凋亡[18]。Sp1除了對凋亡相關蛋白有調(diào)節(jié)作用外，其與微小核糖核酸（microRNA，miRNA）的相互作用也能對細胞的凋亡產(chǎn)生一定的影響。miRNA是一種小的內(nèi)源性非編碼RNA分子，大約由21-25個核苷酸組成，這些小的miRNA能夠通過翻譯水平的抑制或斷裂靶標mRNAs而調(diào)節(jié)基因的表達。Yao等[19]發(fā)現(xiàn)，miR-200b能夠通過直接作用于Sp1的3’UTR（3’非翻譯區(qū)）而下調(diào) Sp1的表達，進而抑制乳腺癌細胞的增殖，促進其凋亡。因此，Sp1在乳腺癌細胞凋亡過程中的作用不只是單純的與相應基因中的Sp1結合位點的結合，許多與乳腺癌發(fā)生發(fā)展相關的蛋白質(zhì)或者小分子物質(zhì)均可通過與Sp1的相互作用而增強其自身的致癌作用，因此，在以后研究靶向作用于Sp1的藥物過程中，尋找多靶點的治療藥物至關重要。

2.2 Sp1在乳腺癌遷移和侵襲中的作用 癌癥細胞的遷移和侵襲是腫瘤轉(zhuǎn)移的前提。血管生成在各種癌癥（包括乳腺癌）轉(zhuǎn)移中起重要作用。在形成新血管所需的各種因素中，VEGF、EGF、TGFβ已被確定為乳腺癌血管生成的關鍵因素[20-21]。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-C在乳腺癌中過表達與較高的Sp1表達水平相關，抑制Sp1能夠進一步抑制Sp1介導的VEGF-C的表達[20]。除了調(diào)節(jié)VEGF-C基因的表達，Sp1還能與EGFR啟動子區(qū)域結合并調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄活性，為EGFR基礎轉(zhuǎn)錄所必須并在TGF-β誘導的EGFR上調(diào)過程中起主要作用[21]?；谝陨系臋C制研究，我們可以提出抑制轉(zhuǎn)錄因子Sp1將導致VEGF-C、EGF、TGFβ表達下調(diào)進而導致血管生成減少和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的假設。在血管生成過程中，血管基底膜的降解以及細胞外基質(zhì)的重塑能進一步促進細胞的遷移，細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導因子（cluster of differentiation 147，CD147）是一種屬于免疫球蛋白超家族的58-kDa跨膜糖蛋白，能夠降解細胞外基質(zhì)并促進乳腺癌細胞轉(zhuǎn)移，Sp1能夠通過與CD147啟動子結合來增強其表達[22]。在結腸癌中，去甲斑蝥素作為一種轉(zhuǎn)移抑制劑能夠通過降低Sp1與基質(zhì)金屬蛋白酶啟動子的結合而下調(diào)其表達[23]，提示今后可以Sp1為靶點發(fā)現(xiàn)類似的轉(zhuǎn)移抑制劑來治療乳腺癌的轉(zhuǎn)移。此外，原癌基因c-Src在調(diào)控細胞的分化和遷移中也具有重要作用，跨膜糖蛋白CD44能夠通過調(diào)節(jié)Sp1的表達而影響c-Src的轉(zhuǎn)錄，在人乳腺癌細胞中，CD44的沉默能夠降低Sp1 mRNA和蛋白的表達，抑制其與c-Src啟動子結合，進一步引起c-Src mRNA水平的下調(diào)，抑制乳腺癌細胞的遷移[24]。

2.3 Sp1與EMT 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是涉及腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、胚胎發(fā)育和傷口愈合的重要過程。在正常組織中，細胞利用細胞膜糖蛋白如E-鈣粘蛋白建立緊密連接，相鄰的上皮樣細胞通過細胞表面E-鈣粘蛋白相互結合。在EMT過程中，E-鈣黏蛋白抑制因子SNAIL蛋白、鋅指E盒結合蛋白1/2（Zinc finger E-box-binding homeobox 1/2，ZEB1/2）和 Twist相關蛋白 1（Twist-related protein 1，TWIST1）表達上調(diào)，上皮細胞逐漸失去其上皮分子特征，同時獲得間充質(zhì)標志物如N-鈣黏蛋白、整合素α5、波形蛋白等。Sp1是調(diào)控EMT過程的關鍵轉(zhuǎn)錄因子之一，能夠通過抑制E-cadherin的表達進而促進腫瘤細胞的遷移和侵襲[25]。Kwon等[26]研究發(fā)現(xiàn)，Sp1不僅能夠直接調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白、ZEB1和TWIST1的轉(zhuǎn)錄活性并啟動EMT，而且還在細胞色素P450 1B1（cytochrome p450 1B1,CYP1B1）誘導EMT的過程中發(fā)揮重要作用，在Sp1敲除的細胞中，CYP1B1誘導的ZEB2、SNAIL蛋白和波形蛋白的表達水平顯著降低。此外，轉(zhuǎn)錄因子ZEB2以及C反應蛋白（C-reaction protein，CRP）能夠通過激活Sp1進一步激活整合素α5和整合素α2的表達，以非E-cadherin依賴的方式誘導EMT[27]。由此可以看出，Sp1在乳腺癌的EMT的過程中具有承上啟下的關鍵作用，若以Sp1為靶點抑制其表達，上皮細胞中E-鈣粘蛋白抑制因子的表達也會隨之受到抑制，EMT過程就會得到一定的緩解，有望為其他治療贏得一定的窗口時間。除了通過抑制E-cadherin的表達來促進EMT外，Sp1在TGFβ促進EMT的發(fā)展過程中也具有重要作用：ZU等[28]研究表明TGF-β1能夠通過增加原癌基因高遷移率蛋白家族A1（high mobility group A1,HMGA1）的表達來促進EMT。HMGA1啟動子序列中含有Sp1結合位點，TGF-β1通過激活Sp1磷酸化增強了其與HMGA1啟動子的結合，進一步誘導HMGA1的表達。β-半乳糖苷α2、6-唾液酸轉(zhuǎn)移酶1（ST6GAL1）的過表達能夠促進TGF-β誘導的EMT，其啟動子序列中的Sp1結合位點是為TGF-β誘導的EMT過程中ST6GAL轉(zhuǎn)錄活化所必需[29]。然而，Tsang-Chih Kuo 等[30]發(fā)現(xiàn)，ANGPTL1 血管生成素樣蛋白 1（angiopoietin-like protein 1，ANGPTL1）能以Sp1依賴性方式來誘導miR-630的表達，進一步抑制鋅指蛋白SLUG的表達及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，在體外能夠抑制肺癌和乳腺癌細胞的遷移和侵襲。由此可見，Sp1在調(diào)節(jié)乳腺癌EMT的過程中具有兩面性，通過調(diào)節(jié)不同的基因能對EMT產(chǎn)生不同的影響，如何通過調(diào)節(jié)Sp1來抑制腫瘤發(fā)生過程中的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化仍需進一步研究。

2.4 Sp1與其靶向治療 Sp1靶向調(diào)控乳腺癌各種過程中（如增殖、遷移/侵襲、血管生成和細胞凋亡）的基因表達,在乳腺癌中具有重要作用。因此，使用小分子來抑制Sp1將是理想的基于機制的抗癌療法。在這方面，幾種小分子物質(zhì)如光神霉素、托芬那酸和樺木酸已成功用于靶向Sp1，抑制乳腺癌細胞的生長。

2.4.1 光神霉素 光神霉素是由鏈霉菌屬中的各種土壤細菌產(chǎn)生的聚酮化合物。它是一種具有強效抗癌活性的DNA結合劑，能與富含GC的序列結合導致Sp1從其位點的置換或抑制Sp1與其位點結合。據(jù)報道，光神霉素在多種癌癥中具有抗腫瘤活性，Liu等[31]發(fā)現(xiàn)，光神霉素能夠通過下調(diào)Sp1來抑制三陰性乳腺癌細胞的生長。此外，光神霉素在調(diào)節(jié)乳腺癌細胞耐藥性中也具有重要作用，乳腺癌耐藥蛋白（Breast cancer resistance protein,BCRP）是介導乳腺癌耐藥的蛋白之一，其啟動子區(qū)域含有多個Sp1結合位點，光神霉素能夠抑制Sp1與BCRP的結合進而抑制BCRP的激活[32]；同樣的，在乳腺癌干細胞中，光神霉素能夠通過阻斷Sp1與乳腺癌干細胞中的耐藥基因以及自我更新相關基因的啟動子結合，抑制這些基因的表達，使乳腺癌耐藥干細胞對細胞毒藥物多柔比星更加敏感[33]。

2.4.2 非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥托芬那酸的抗癌活性最先在胰腺癌中發(fā)現(xiàn)，主要通過抑制轉(zhuǎn)錄因子Sp1來抑制胰腺癌細胞的生長，隨后不斷有研究發(fā)現(xiàn)其同樣具有抑制結腸癌、肺癌、食管癌、乳腺癌生長的作用。在胰腺癌和結腸癌中，托芬那酸能夠增加Sp1、Sp3和Sp4的泛素化并以蛋白酶體依賴性的方式降解Sp1、Sp3和Sp4蛋白，進而抑制癌細胞的存活[34]。在乳腺癌中，托芬那酸能夠通過抑制人表皮生長因子2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）的表達進而抑制BT474和SKBR3乳腺癌細胞和腫瘤生長[35]，而是否能夠通過靶向作用于Sp1來影響乳腺癌細胞生長的研究目前暫無報道。

2.4.3 天然藥物 樺木酸是在樹皮提取物中發(fā)現(xiàn)的天然三萜類化合物，樺木酸能夠通過下調(diào)Sp1蛋白和mRNA的表達水平來抑制BT474和MDA-MB-453乳腺癌細胞的生長并誘導其凋亡[36]。石榴提取物能夠降低乳腺癌細胞中Sp1 mRNA以及蛋白質(zhì)表達的水平，同時也能夠降低涉及細胞增殖，血管生成和炎癥的Sp1調(diào)節(jié)基因，即CD1、Bcl2、VEGF及其受體VEGFR-1和核因子κB（nuclear factor-κB,NF-κB），進而發(fā)揮了其在乳腺癌細胞中的抗增殖和促凋亡活性[37]。白花蛇舌草提取物通過ERα/Sp1介導p53激活，抑制乳腺癌的增殖并促進其凋亡[38]。甘草提取物甘草查耳酮A能夠通過抑制Sp1誘導人乳腺癌細胞凋亡，并降低生存素蛋白的表達水平[39]。2.4.4 Sp1與乳腺癌耐藥 Sp1除了影響乳腺癌的增殖和轉(zhuǎn)移之外，在乳腺癌耐藥的過程中也發(fā)揮重要作用。紫杉醇作為一種抗腫瘤藥物，已廣泛應用于多種上皮腫瘤（包括乳腺癌和宮頸癌等）的治療當中。然而，這種藥物的功效受到腫瘤細胞獲得性耐藥性的限制。Zhu等[40]的研究數(shù)據(jù)揭示了紫杉醇耐藥的新機制，其中Sp1介導的腫瘤壞死因子α誘導蛋白 1（tumornecrosisfactoralphainducedprotein1，TNFAIP1）上調(diào)有助于乳腺癌獲得對紫杉醇的耐藥性，并且表明Sp1-TNFAIP1軸可能成為一種新的治療癌癥的靶點。

Sp1是調(diào)節(jié)細胞周期、增殖以及轉(zhuǎn)移的關鍵轉(zhuǎn)錄因子，近年來關于Sp1的研究不斷取得突破性進展。在乳腺癌中，Sp1能夠廣泛的調(diào)節(jié)與乳腺癌發(fā)生發(fā)展相關的基因，如直接與細胞周期蛋白中的Sp1位點結合促進細胞周期蛋白的表達，進一步促進細胞的增殖；還能夠間接調(diào)控其他細胞因子的表達，如抑制Sp1的表達能夠減弱TGF-β誘導的乳腺癌細胞中EGFR的上調(diào)，進一步抑制乳腺癌細胞的遷移和侵襲。此外，SP1在乳腺癌細胞耐藥過程中也具有一定的作用，如抑制Sp1能夠增加乳腺癌干細胞對多柔比星的敏感性。各種化合物以及天然藥物通過抑制Sp1的活性來抑制腫瘤的生長也進一步證明了其在癌癥中的重要性，但目前文獻中所提到的觀點尚停留在基礎研究層面，這些靶向藥物在臨床上的應用情況鮮有報道。

綜上所述，基于Sp1調(diào)控基因的促癌活性以及對Sp1研究的不斷深入，我們有望以Sp1為乳腺癌治療靶點來尋求新的治療策略。但另一方面，目前尚未有以Sp1為靶點的藥物的臨床可行性、是否安全、是否會引起再次耐藥以及藥物之間的聯(lián)用是否會取得更好的治療效果的報道。因此，這一系列問題仍然值得我們今后進一步的研究和探索。