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    9例膀胱小細(xì)胞癌診治分析

    2019-05-05 06:53:00費(fèi)夏俊
    關(guān)鍵詞:尿路膀胱癌上皮

    費(fèi)夏俊,林 毅

    (天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院泌尿外科,天津300052)

    小細(xì)胞癌主要發(fā)生于肺臟,約占肺臟惡性腫瘤的15%~20%,也可見于其他器官,如胃腸道、皮膚、泌尿系統(tǒng)等[1]。膀胱小細(xì)胞癌(small cell carcinoma of bladder,SCCB)是一種來源于膀胱移行上皮的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,僅占膀胱腫瘤的0.35%~0.7%,且具有分化程度低、易早期轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點(diǎn)[2]。由于該病發(fā)病率極低,因此目前對其認(rèn)識與診治尚不完善。2010年5月-2017年8月我院共收治9例SCCB患者,現(xiàn)報告如下。

    1 資料與方法

    本組9例,男7例,女2例,平均年齡63.8(48~82)歲。4例因肉眼血尿就診,其中3例為無痛,另1例伴尿痛,3例因尿路刺激征就診,另2例無癥狀,因體檢發(fā)現(xiàn)而就診。術(shù)前泌尿系B超提示膀胱內(nèi)占位性病變,平均腫瘤大小 3.2(1.8~6.5)cm,單發(fā)病變者7例,位于頂壁3例,左側(cè)壁1例,右側(cè)壁2例,三角區(qū)1例;多發(fā)病變者2例,分別位于頂壁+左側(cè)壁、三角區(qū)+左側(cè)壁。術(shù)前MRI提示侵犯前列腺者2例,伴盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者1例。尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查5例陽性,2例陰性,另2例可疑陽性。術(shù)前胸片或胸CT檢查發(fā)現(xiàn)1例患者右下肺可疑結(jié)節(jié),其余8例無明顯病灶。6例患者行經(jīng)尿道膀胱鏡檢查,液體介質(zhì)為生理鹽水,4例表現(xiàn)為廣基、無蒂的圓形或類圓形腫物,其中3例腫瘤表面伴接觸性出血,2例腫瘤周圍粘膜出現(xiàn)炎癥表現(xiàn);其余2例表現(xiàn)為“絨毛樣”或“水草樣”病變,1例腫瘤基底部可見肉眼出血點(diǎn)。

    1例患者術(shù)前行左側(cè)腋下淋巴結(jié)活檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌,患者及家屬拒絕手術(shù)治療,行規(guī)律CE方案(卡鉑 200 mg,1 d/21 d;VP-16 100 mg,1~4 d/21 d)全身化療,其余8例患者均接受手術(shù)治療。其中,行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)者4例,膀胱部分切除術(shù)者1例,膀胱全切+尿流改道術(shù)者3例(2例為回腸導(dǎo)管術(shù),1例為輸尿管皮膚造口術(shù))。4例TURBT手術(shù)患者中,2例行表柔比星(50 mg/次)膀胱灌注治療,2例分別接受CE、GC(吉西他濱1 600 mg,1、8 d/21 d;順鉑120 mg,2 d/21 d)方案全身化療。另4例手術(shù)患者中3例行CE方案化療,1例行GC方案化療。

    2 結(jié)果

    2.1 病理結(jié)果 所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為原發(fā)性SCCB(圖1),其中單純SCCB 5例,合并尿路上皮癌2例,合并前列腺腺癌1例。根據(jù)UICC(2009年,第7版)TNM分期標(biāo)準(zhǔn),T1N0M0期2例,T2N0M0期 2例,T4N0M0期 1例,T2N1M0期 1例,T4N1M0期2例,T4N1M1期1例。根據(jù)AJCC(2010年,第7版)分期標(biāo)準(zhǔn),Ⅰ期2例,Ⅱ期2例,Ⅲ期1例,Ⅳ期4例。T4期患者4例,其中侵犯前列腺及精囊者3例,侵犯子宮者1例。免疫組化結(jié)果提示5例單純SCCB患者中,NSE陽性5例,CgA陽性4例,Syn陽性4例,CK20陽性2例,CK7陽性2例,5例患者LCA均為陰性;2例復(fù)合腫瘤患者中,NSE陽性2例,CgA陽性2例,Syn陽性1例,LCA陰性2例;合并前列腺腺癌患者免疫組化結(jié)果示前列腺腺癌(偶發(fā)癌),Gleason評分3+3=6分,左、右精囊未見癌侵,NSE、CgA、PSA、P504s均為陽性,P63陰性。

    2.2 隨訪結(jié)果 9例患者均獲隨訪,平均隨訪時間16.3(5~39)月,7 例患者在隨訪期間死亡,確診后平均生存時間13.0個月,另2例仍存活。行TURBT治療的4例患者中,2例因腫瘤全身轉(zhuǎn)移分別死于術(shù)后9、26個月,1例于術(shù)后12月死于肺轉(zhuǎn)移,另1例術(shù)后已39個月,仍存活。行膀胱部分切除的患者于術(shù)后19個月死于腫瘤全身轉(zhuǎn)移。行膀胱全切+尿流改道術(shù)的3例患者中2例術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)局部淋巴轉(zhuǎn)移,1例于術(shù)后5個月死于腫瘤全身轉(zhuǎn)移,1例于術(shù)后8個月死于肺轉(zhuǎn)移,另1例術(shù)后已17個月,仍存活。1例術(shù)前穿刺確診轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌患者經(jīng)CE方案化療6個周期后,于術(shù)后12個月死于腫瘤全身轉(zhuǎn)移。

    圖1 SCCB鏡下HE及免疫組化染色(×200)

    3 討論

    3.1 流行病學(xué)與病因?qū)W 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可分為小細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌,小細(xì)胞癌多見于肺臟,也可發(fā)生于胃腸道、皮膚、泌尿系統(tǒng)等組織[1]。膀胱癌是一種常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤,而膀胱小細(xì)胞癌(SCCB)卻十分罕見,僅占膀胱癌的0.35%~0.7%,多發(fā)生在60歲以上老年人群中,且超過一半的SCCB伴移行細(xì)胞癌浸潤[2]。Choong等報道了梅奧診所28年間共接診的8 345例膀胱癌患者中,只有44例原發(fā)SCCB患者,占總?cè)藬?shù)的0.53%[2]。有研究表明男性更易罹患SCCB,該病的男、女性別比約為3∶1,且發(fā)病患者往往伴有吸煙史,這些結(jié)論與膀胱上皮腫瘤病因相似[3-4]。本組患者平均年齡63.8歲,合并尿路上皮癌者2例,有吸煙史者5例。此外,膀胱慢性炎癥、侵入性操作、膀胱結(jié)石及SCCB家族史對該病的發(fā)生也具有潛在影響[5]。

    SCCB的發(fā)病機(jī)制可能與基因片段丟失、攜帶致癌基因的染色體片段擴(kuò)增等有關(guān)[5-6]。關(guān)于SCCB的組織來源尚不明確,目前存在多種假說,最廣泛接受的一種理論認(rèn)為SCCB起源于腫瘤多能干細(xì)胞,該理論也解釋了為何SCCB常與其他類型膀胱腫瘤并存,尤其是移形細(xì)胞癌,該理論同時認(rèn)為同一致癌因素(如吸煙)會誘發(fā)正常尿路上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為不同類型腫瘤細(xì)胞。另一種理論認(rèn)為該腫瘤起源于尿路上皮細(xì)胞中并存的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。盡管這類細(xì)胞很少,但常被認(rèn)為是與腸道嗜鉻細(xì)胞相似的細(xì)胞,即胺前體攝取脫羧化(APUD)細(xì)胞[7]。Siddiqui等[8]對5-羥色胺及其拮抗劑參與的小鼠膀胱癌增殖的研究表明,神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞本身并不增殖,而是通過釋放生長因子和神經(jīng)肽(血清素、5-羥色胺、鈴蟾肽等)等物質(zhì)改變腫瘤微環(huán)境進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長和分化。另一理論認(rèn)為SCCB起源于正?;蚧哪蚵飞掀ど窠?jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞[9]。

    3.2 臨床表現(xiàn)與疾病診斷 SCCB的臨床表現(xiàn)與膀胱癌相似,以無痛肉眼血尿最常見,也可出現(xiàn)排尿困難、體質(zhì)量減輕、反復(fù)尿路感染等癥狀[2-10]。副瘤綜合癥(如高鈣血癥、Cushing綜合征、感覺神經(jīng)病變等)可見于前列腺及肺小細(xì)胞癌患者,在SCCB患者中極其罕見[5]。與其他病理類型膀胱癌相比,SCCB侵襲性更高,極易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移,最常見轉(zhuǎn)移部位是局部或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、肺臟、肝臟和骨骼[11]。本組9例患者中,首發(fā)癥狀中出現(xiàn)肉眼血尿者有6例,尿路刺激征者1例,另外2例無明顯癥狀,無副瘤綜合癥表現(xiàn)。1例患者于就診時已出現(xiàn)一側(cè)腋下淋巴結(jié)腫大,經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌。由于SCCB高侵襲性特點(diǎn),患者中位生存時間往往小于1年。Cheng等[12]對64例SCCB患者的臨床病理資料進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),年齡、癥狀、吸煙史、是否同時并發(fā)其他類型膀胱癌、手術(shù)方式、化療和放療等因素與SCCB患者總體生存率(OS)無顯著關(guān)系,影響SCCB預(yù)后潛在的因素為患者狀態(tài)及疾病進(jìn)展程度[11]。經(jīng)膀胱根治術(shù)治療的尿路上皮癌患者的5年無病生存率(DFS)和OS分別為60%和68%,該比例在SCCB患者中只有10%和10%;T1期以上患者的5年OS為52.6%vs.22.7%;腫瘤轉(zhuǎn)移患者的5年OS為10.0%vs.5.1%[5,13]。本組9例患者經(jīng)5~39個月的隨訪,僅2例仍存活,7例死亡患者平均生存時間為13.0個月,5例死于腫瘤全身轉(zhuǎn)移,另2例死于肺轉(zhuǎn)移。

    約40%~80%的SCCB可與其他類型膀胱癌共存,如移形細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌和腺癌[11]。尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查陽性提示泌尿系統(tǒng)存在尿路上皮癌的可能,但是其對SCCB的診斷尚無明確指導(dǎo)意義。本組患者中有5例(55.6%)術(shù)前尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查陽性,僅2例經(jīng)病理學(xué)檢查出合并尿路上皮癌。SCCB在B超或CT檢查下多表現(xiàn)為廣基、無蒂的息肉或乳頭樣占位,偶爾也可表現(xiàn)為絨毛樣病變。膀胱鏡下腫瘤表面可伴接觸性出血,基底部較寬,可浸潤膀胱肌層或全層,但僅憑肉眼仍難與其他類型膀胱癌鑒別,診斷主要依靠病理學(xué)檢查。光鏡下SCCB組織內(nèi)可見零散分布的類圓形或梭形小細(xì)胞,核染較濃,核仁不明顯,染色質(zhì)呈顆粒狀并可見有絲分裂相,胞質(zhì)稀少,分化較差,細(xì)胞間缺乏腺狀或巢狀結(jié)構(gòu),可見廣泛點(diǎn)片狀腫瘤壞死區(qū)[14]。典型的小細(xì)胞形態(tài)是診斷SCCB的最重要依據(jù)(圖1A)。電鏡下SCCB最具診斷價值的特征是直徑80~250 nm的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒,位于質(zhì)膜下或胞質(zhì)突內(nèi),圓而致密,胞質(zhì)內(nèi)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)較多,其余細(xì)胞器不發(fā)達(dá)[15]。免疫組化也可幫助診斷SCCB,神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞標(biāo)志如NSE、CgA、Syn等在 SCCB組織中陽性率分別為88%、50%、72%,本組9例患者上述三種指標(biāo)陽性率分別為100%、77.8%、66.7%(圖 1B,C,D)。但 NSE也可見于高級別尿路上皮癌中。此外,上皮細(xì)胞標(biāo)記物如 EMA、CK7、LCA、CD20 等亦可用于鑒別SCCB,但不具有特異性[16]。Mukesh等[17]研究發(fā)現(xiàn)與混合型SCCB相比,單純SCCB患者的預(yù)后更差,本組2例混合型SCCB患者1例于術(shù)后12月因肺轉(zhuǎn)移死亡,另1例行TURBT術(shù)后已隨訪39個月,目前仍存活,且無腫瘤轉(zhuǎn)移征象。

    3.3 治療及預(yù)后 SCCB的治療原則同小細(xì)胞肺癌(SCLC)相似,有多種治療措施,如TURBT、膀胱部分/根治性切除術(shù)、化療以及放療,但是由于疾病的罕見性和臨床研究的缺乏,尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案,主要依據(jù)腫瘤的分期和進(jìn)展程度而定[5]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)2017版指南推薦對于非局部晚期SCLC,可行手術(shù)治療聯(lián)合化療;對于局部晚期SCLC,可行放化療聯(lián)合治療;對于轉(zhuǎn)移性SCLC,僅推薦化療[18]。有研究認(rèn)為即使是局限性SCCB,單純TURBT治療也不足以控制腫瘤進(jìn)展。本組中4例患者行TURBT手術(shù),其中3例分別于術(shù)后9、12、26月因腫瘤轉(zhuǎn)移死亡,另1例術(shù)后39個月,仍存活,因此筆者認(rèn)為TURBT是否適用于小的局限性SCCB尚不明確,仍需進(jìn)一步研究。Siefker等[19]比較了不同聯(lián)合治療方案(新輔助化療+手術(shù)vs.手術(shù)+術(shù)后化療)對SCCB患者預(yù)后的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的5年生存率分別為78%和36%,術(shù)前新輔助化療可明顯延長SCCB患者術(shù)后生存時間。Church等也證實(shí)新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療的SCCB患者可獲得較長的生存時間。兩位作者均指出pT2期以下的SCCB患者經(jīng)此治療后的整體預(yù)后更好,Siefker進(jìn)行了一項(xiàng)為期2年的隨訪,無患者出現(xiàn)腫瘤相關(guān)性死亡[19]。本組9例患者因術(shù)前無法確定病理類型,故未行新輔助化療,7例患者行術(shù)后化療,其中,CE方案5例,GC方案2例,5例死亡,平均生存時間15.6個月。筆者認(rèn)為對于局限期SCCB,術(shù)前化療有助于減小腫瘤體積,增加手術(shù)成功率,術(shù)后化療可清除潛在的微轉(zhuǎn)移灶,提高患者生存率。

    由于缺乏不同化療方案的對比研究,因此目前還沒有最佳化療方案,具體方案的選擇應(yīng)視病理情況及疾病進(jìn)展程度而定?;旌闲托〖?xì)胞癌對MVAC方案(甲氨蝶呤+長春新堿+阿霉素+順鉑)反應(yīng)較好,單純小細(xì)胞癌對順鉑-依托泊苷或異環(huán)磷酰胺/阿霉素方案有反應(yīng)。由于順鉑具有強(qiáng)烈的腎毒性和神經(jīng)毒性,而卡鉑的骨髓抑制效應(yīng)較弱,因此對于基礎(chǔ)情況較差的患者,可行卡鉑替代順鉑進(jìn)行治療[7,20]。本組行化療的7例患者中有5例接受了CE方案。對全身多處器官轉(zhuǎn)移的SCCB患者,化療收效甚微,僅僅起到姑息治療的作用。小細(xì)胞癌對放療不敏感,放化療聯(lián)合治療時,放療劑量可從35 Gy/20,64 Gy/32到70 Gy不等,化療藥物多選擇卡鉑+依托泊苷、長春酰胺+異環(huán)磷酰胺+順鉑、順鉑+阿霉素+長春新堿+依托泊苷或環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+長春新堿等[20]。Bex等[21]研究發(fā)現(xiàn)對于局限性SCCB,放化療聯(lián)合治療后患者平均生存時間為15個月,比單獨(dú)行化療患者延長1個月。鑒于SCCB侵襲性強(qiáng)、易早期轉(zhuǎn)移等特點(diǎn),筆者認(rèn)為對臨床確診為SCCB的患者,應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的全身檢查,根據(jù)病理類型和疾病進(jìn)展程度,選擇個體化治療方案。

    SCCB是一類罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,占膀胱腫瘤的不足1%,且具有分化程度低、惡性程度高等特點(diǎn)。關(guān)于SCCB的研究目前仍較少,對其發(fā)病機(jī)制、診斷及治療還存在許多“盲區(qū)”。盡管目前臨床上應(yīng)用了多種治療措施,但是患者疾病特異性死亡率依然居高不下,腫瘤早期診斷標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)及最佳治療方案的制定應(yīng)是今后研究的主要方面。

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