中藥配方顆粒研究現(xiàn)狀

劉俊宏，王金玲，楊德輝，邱智東※，侯淑麗

（1.長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春 130117；2.國藥一心制藥有限公司，長春 130600；3.吉林省東方制藥有限公司，長春 130103；4.吉林省醫(yī)藥中等職業(yè)科學(xué)家校，長春 130031）

中藥配方顆粒的出現(xiàn)對中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展具有重要意義，它不僅為中醫(yī)藥治療疾病提供了新的途徑，還促進(jìn)了我國中醫(yī)藥事業(yè)的技術(shù)創(chuàng)新，提升了中藥產(chǎn)品的附加值。配方顆粒與傳統(tǒng)的中藥劑型相比，在制備上有一定區(qū)別：傳統(tǒng)的中藥劑型制備大多是先將處方中的中藥飲片進(jìn)行提取濃縮，再予以相應(yīng)的賦形后使用；而配方顆粒的制備是將每種單味中藥先制備成標(biāo)準(zhǔn)劑量的顆粒，再按處方調(diào)配，合并沖服的新型中藥制劑。配方顆粒的出現(xiàn)具有劃時(shí)代的意義，相較于傳統(tǒng)的中藥而言，顆粒劑比湯劑更容易攜帶，也免去了煎煮這一步驟，更便于保存，贏得了醫(yī)生與患者的青睞。但與此同時(shí)，配方顆粒也存在著成分含量與傳統(tǒng)湯劑的不一致，藥效是否等效于傳統(tǒng)湯劑的不確定、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等問題。本文通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，綜合配方顆粒發(fā)展的現(xiàn)狀，總結(jié)了其目前所面臨的問題以及機(jī)遇，提出了相應(yīng)改進(jìn)意見，以期促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

1 市場環(huán)境研究

1.1 產(chǎn)值

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2012 年全球中藥配方顆粒產(chǎn)值約63.5億，到2017 年產(chǎn)值增長至193.7 億，平均增長率達(dá)20.4%。配方顆粒的主要銷售地區(qū)集中在亞洲地區(qū)，其中，中國的銷售額占比最大，約為64.4%；其次是日本，占比約為22.7%。2006 年，我國配方顆粒產(chǎn)值約2.28億，到2016 年其產(chǎn)值已經(jīng)增長到118.25 億。有關(guān)專家指出，中藥配方顆粒產(chǎn)值在未來幾年有望破300 億元，并且還會(huì)保持這種迅猛的增長勢頭[1]。

1.2 價(jià)格

中藥配方顆粒的價(jià)格一直以來都是一個(gè)關(guān)注焦點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，在某市醫(yī)院展開的價(jià)格調(diào)查，隨機(jī)抽取了多張?zhí)幏竭M(jìn)行價(jià)格對比發(fā)現(xiàn)，在相同處方前提下，配方顆粒的價(jià)格遠(yuǎn)超過傳統(tǒng)飲片，為后者2～3 倍。從另一個(gè)角度看，配方顆粒的利潤也遠(yuǎn)高于中藥飲片，凈利潤達(dá)25%～30%，遠(yuǎn)高于飲片企業(yè)的5%～10%。江世雄[2]選取黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)、川芎、丹參、甘草等21 種中藥材為樣本，對相同規(guī)格的中藥飲片和配方顆粒的價(jià)格進(jìn)行比較分析，結(jié)果顯示，相同組方配方顆粒的價(jià)格遠(yuǎn)高于前者，究其原因，主要是由于中藥配方顆粒對原料中藥材質(zhì)量要求較高，生產(chǎn)時(shí)對加工、制作、包裝設(shè)備等投入也較高，導(dǎo)致中藥配方顆粒價(jià)格高于傳統(tǒng)中藥飲片。

王金榮[3]對配方顆粒價(jià)格的市場認(rèn)可度進(jìn)行了相關(guān)調(diào)查結(jié)果統(tǒng)計(jì)表明，享有醫(yī)保政策的人群認(rèn)為價(jià)格適中；新農(nóng)合和無任何國家優(yōu)惠政策的患者普遍認(rèn)為價(jià)格偏高，經(jīng)濟(jì)壓力較大；而那些常年服用藥物的人群認(rèn)為配方顆粒的價(jià)格過于高昂，難以接受。目前，中藥配方顆粒僅在安徽省、寧夏回族自治區(qū)等地已納入醫(yī)保，政策明文規(guī)定予以報(bào)銷不設(shè)限，在北京市、浙江省、四川省、河北省等地規(guī)定在一定范圍內(nèi)予以報(bào)銷，有的地區(qū)到目前為止還沒有將配方顆粒納入醫(yī)保范圍。

由此可見，價(jià)格是制約配方顆粒發(fā)展的一個(gè)重要因素，配方顆粒在全國大部分地區(qū)還沒有實(shí)現(xiàn)全額報(bào)銷。將配方顆粒納入醫(yī)保報(bào)銷范圍、提高報(bào)銷比例，是推廣普及配方顆粒工作的關(guān)鍵。

1.3 市場認(rèn)可度

韓杰[4]對其所在醫(yī)院10 個(gè)科室開具的處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，對比傳統(tǒng)飲片與免煎中藥顆粒，二者在臨床中的用量相差懸殊，傳統(tǒng)飲片的用量遠(yuǎn)高于后者。醫(yī)生們對于這種新興的中藥形式看法不盡相同。在被調(diào)查的醫(yī)生中，絕大多數(shù)表示已經(jīng)或可以考慮在臨床中使用配方顆粒，但也有少部分醫(yī)生表示不能接受配方顆粒。大部分醫(yī)生選擇使用配方顆粒的原因主要是藥效有保障、便于調(diào)劑、便于患者服用和攜帶；但部分醫(yī)生沒有將顆粒作為首選的原因是對于配方顆粒療效的不確定性。在對醫(yī)院患者的調(diào)查結(jié)果中，65.7%的患者表示會(huì)優(yōu)先選擇免煎顆粒，原因主要是服用和攜帶方便；而34.3%的患者表示不會(huì)主動(dòng)選擇中藥配方顆粒，其理由主要為費(fèi)用高、比較相信傳統(tǒng)飲片或處于觀望狀態(tài)[5]。

2 化學(xué)成分與臨床藥效分析

2.1 化學(xué)成分

比較傳統(tǒng)湯劑與中藥配方顆粒的差異性，化學(xué)成分的對比測評(píng)是重要的考量方法。

夏云等[6]通過對生脈散傳統(tǒng)湯劑中的化學(xué)成分進(jìn)行測定后發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rg1 都沒有在湯劑中體現(xiàn)，而微量成分人參皂苷Rg3、Rh1 含量明顯增加，2 種成分含量均高出單味人參煎劑的54.89%、52.40%。生脈散傳統(tǒng)湯劑中還增加了另一化學(xué)成分，鑒定為5-羥甲基-2-糠醛。由此說明，生脈散傳統(tǒng)湯劑較中藥配方顆粒混合物，化學(xué)成分含量不同，且有新物質(zhì)產(chǎn)生。

孔銘等[7]對比乳康舒?zhèn)鹘y(tǒng)湯劑與中藥配方顆粒發(fā)現(xiàn)，2 種中藥形式所含的主要化學(xué)成分并無顯著差異，共有成分比例基本相同。細(xì)微不同之處在于傳統(tǒng)湯劑圖譜中缺少6 號(hào)炒白芍色譜峰、9 號(hào)丹酚酸B色譜峰。在5 號(hào)色譜峰附近位置則出現(xiàn)了新色譜峰，推測可能在合煎過程中，發(fā)生了分解反應(yīng)或共沉淀反應(yīng)，使丹酚酸等不穩(wěn)定類成分減少。而新色譜峰出現(xiàn)，可能是在合煎過程中，丹參中某些不穩(wěn)定成分分解或轉(zhuǎn)化成了新的化合物。

綜上所述，傳統(tǒng)湯劑與中藥配方顆?；旌弦涸诨瘜W(xué)成分上相比較，的確存在一定的差異性，但二者之間化學(xué)成分種類或含量的差異是否會(huì)導(dǎo)致藥效的變化，仍需進(jìn)行更深入的探究。而針對化學(xué)成分種類和含量差異問題，配方顆粒廠家在生產(chǎn)過程中也應(yīng)對產(chǎn)品的檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行積累、生產(chǎn)工藝進(jìn)行相應(yīng)優(yōu)化、探討并建立完備的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，以此最大程度上保證配方顆粒的臨床療效。

2.2 藥效對比

楊蓉等[8]將小鼠隨機(jī)分組，觀察了大承氣湯傳統(tǒng)湯劑和不同劑量配方顆粒小鼠的排便及腸蠕動(dòng)情況。結(jié)果顯示，二者在作用上并無明顯差別，二者對小鼠的排便量以及腸推進(jìn)率的影響效果差異不大。

黃勤挽等[9]選擇不同方法比較川芎、酒川芎飲片制備的標(biāo)準(zhǔn)湯劑和配方顆粒的主要藥理作用，結(jié)果顯示，無論標(biāo)準(zhǔn)湯劑還是配方顆粒，均能夠有效提高小鼠熱板痛閾值，對醋酸所致扭體反應(yīng)可有效增長潛伏期和降低扭體次數(shù)，都有改善急性應(yīng)激血淤大鼠血液流變等作用。

趙自明等[10]統(tǒng)計(jì)整理了2001-2010 年萬方、維普和知網(wǎng)三大數(shù)據(jù)庫配方顆粒藥效研究方面的文獻(xiàn)共68 篇。其中，31 篇未與傳統(tǒng)湯劑進(jìn)行對照分析，僅與模型、空白對照組進(jìn)行對比，探究了配方顆粒的有效性，這31 篇文獻(xiàn)均對配方顆粒的治療效果作出了初步肯定。有37 篇文獻(xiàn)將同等劑量的配方顆粒、傳統(tǒng)湯劑進(jìn)行了對比分析，其中有1 篇文章提到了2 種給藥形式各有利弊，而有3 篇文章認(rèn)為傳統(tǒng)形式的中藥藥效更好，有18 篇文章認(rèn)為2 種給藥形式在本質(zhì)上是相同的，無明顯差別，也有15 篇文章認(rèn)為新形式的配方顆粒效果更好。

通過以上對比發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)形式的中藥飲片與中藥配方顆粒在效果上沒有很大差別，但具體應(yīng)用在人體中是不是仍差異不大，還需要進(jìn)行深入研究。

2.3 臨床療效對比

魏蘭福等[11]進(jìn)行了相關(guān)臨床試驗(yàn)，將病情相近的胃脘痛患者隨機(jī)分組，使用傳統(tǒng)中藥良附丸飲片湯劑與相同劑量的配方顆粒治療相同時(shí)間后調(diào)查治愈情況。結(jié)果顯示，傳統(tǒng)湯劑有效率為90.2%、愈顯率為52.9%，中藥配方顆粒有效率為 92.3%、愈顯率為50.0%。僅通過對比以上試驗(yàn)結(jié)果可以看出，2 種形式的中藥在臨床療效上是相似的，并不存在顯著差異。

雖然在患有胃脘痛的臨床試驗(yàn)中得出以上結(jié)論，但這并不能說明在所有病癥治療中，所得出的結(jié)果都是一致的。在對風(fēng)咳患者的治療中，張敏麗[12]發(fā)現(xiàn)了相比于傳統(tǒng)中藥形式，配方顆粒具有更好的療效。他們在臨床中選取80 名病情相似的風(fēng)咳病人，分成2組，一組患者服用配方顆粒進(jìn)行治療，而另一組患者服用傳統(tǒng)湯劑。通過對比2 組患者最終的中醫(yī)癥狀評(píng)價(jià)結(jié)果、臨床療效及不良反應(yīng)率發(fā)現(xiàn)，2 組患者在治療的總有效率上不存在顯著差異，但使用配方顆粒的病人不良反應(yīng)發(fā)生率與服用傳統(tǒng)湯劑組相比明顯降低。通過以上試驗(yàn)可以看出，中藥配方顆粒相比于傳統(tǒng)湯劑，對風(fēng)咳患者發(fā)揮了較好臨床療效。

綜上可知，中藥配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑在化學(xué)成分上確實(shí)存在差異，而且差異難以避免，在臨床療效上，二者基本等效。然而，僅憑目前對于中藥配方顆粒的研究程度來看，能否與傳統(tǒng)湯劑之間進(jìn)行等效替代還無法給出定論，還需要找到更加科學(xué)、合理、完整的評(píng)價(jià)方法，建立完備的評(píng)價(jià)體系，擴(kuò)大評(píng)價(jià)范圍，通過充分研究與試驗(yàn)，才能最終確定中藥配方顆粒是否能夠廣泛地應(yīng)用于臨床治療。

3 存在的問題

3.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確

中藥配方顆粒的整個(gè)生產(chǎn)應(yīng)用過程大致可以歸納為以下4 個(gè)階段：源頭種植、飲片加工、顆粒生產(chǎn)和臨床調(diào)劑。源頭種植，是影響中藥質(zhì)量的關(guān)鍵因素，優(yōu)良的道地藥材種植是配方顆粒產(chǎn)品質(zhì)量的基本保障。然而目前在我國，大部分中藥材的優(yōu)良品種繁育尚未形成規(guī)模，相關(guān)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)也有待完善。加強(qiáng)對源頭種植環(huán)節(jié)質(zhì)量管控十分重要。在飲片加工方面，雖然國家已經(jīng)制定了相關(guān)法規(guī)來管理中藥飲片市場，國家藥典委員會(huì)也出臺(tái)了相關(guān)要求，但中藥材炮制方法不統(tǒng)一、炮制方法存在地域性差異等情況仍比較普遍。在中藥飲片的銷售中，以次充好、染色增重、違規(guī)炮制、摻假售假等情況經(jīng)常出現(xiàn)。在生產(chǎn)制備環(huán)節(jié)，目前常見的生產(chǎn)工藝是通過提取、濃縮、干燥等步驟對中藥飲片進(jìn)行加工，從而獲得顆粒，具體生產(chǎn)時(shí)又常涉及到浸漬、滲漉、微波法和冷凍干燥、真空干燥等不同制備工藝。但由于標(biāo)準(zhǔn)的不確定或設(shè)備的不同等原因，不同廠家生產(chǎn)的同一配方顆粒生產(chǎn)工藝不盡相同。雖然目前國家已經(jīng)開展了試點(diǎn)工作，但相關(guān)企業(yè)多年來尚未能夠形成統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，各企業(yè)采用的操作規(guī)程、生產(chǎn)設(shè)備、溶媒輔料、工藝參數(shù)、產(chǎn)品規(guī)格等均有一定程度的差異性[13]。

截至目前，我國僅部分省、市針對吉林省的實(shí)際情況制定了相關(guān)的規(guī)定。天津市從2012 年發(fā)布執(zhí)行了《天津市中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（暫行）》，規(guī)定共6 冊；廣東省從2013 年起連續(xù)發(fā)布執(zhí)行了《廣東省中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)》共2 冊；廣西省在2016 年5 月發(fā)布執(zhí)行了《廣西壯族自治區(qū)中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》；2017 年8月，甘肅省發(fā)布執(zhí)行《甘肅省中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試行）》（193 個(gè)品種），除上述省市已發(fā)布執(zhí)行相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，我國大部分省市地區(qū)仍未出臺(tái)明確的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[14]。

3.2 等效性未充分證實(shí)

張仲景在《傷寒論》中提到，不同的藥方要選擇不同的煎煮方式。傳統(tǒng)形式的中藥往往需要煎煮方能使用，在此過程中，各種藥材的作用也存在一定聯(lián)系，在煎藥過程中，有可能發(fā)生多種物理、化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生新的化學(xué)成分或起到增溶、減毒增效等作用，可以增加處方的治療范圍和適應(yīng)癥，消除不良反應(yīng)。而中藥配方顆粒多是由單味中藥經(jīng)提取加工制成顆粒，根據(jù)處方調(diào)配后用水沖服，缺少了共煎、反應(yīng)的過程。根據(jù)以上研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)形式的中藥與配方顆粒在內(nèi)容和效果方面還具有一定差異。因此，單煎與合煎對臨床療效的差異性，是業(yè)內(nèi)關(guān)注的焦點(diǎn)，還需要進(jìn)行大量的臨床研究以證實(shí)其有效性、等效性。

基于2 種形式中藥的不同，國家應(yīng)建立整體規(guī)劃，進(jìn)行系統(tǒng)考慮，建設(shè)更加完善的質(zhì)評(píng)體系，以更加系統(tǒng)科學(xué)的方式對2 種形式的中藥成分、效果、實(shí)際使用情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，以消除人們對配方顆粒的偏見。

3.3 試點(diǎn)生產(chǎn)，缺少競爭

為保證廣大人民群眾用藥安全，防止出現(xiàn)不良事件，國家對中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)采取試點(diǎn)生產(chǎn)的模式。我國從2001 年開始進(jìn)行中藥配方顆粒的試運(yùn)行與生產(chǎn)，經(jīng)過10 多年快速發(fā)展，國內(nèi)中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)已形成巨大規(guī)模，且在不斷增長之中。但試點(diǎn)生產(chǎn)的資質(zhì)并沒有完全放開，整個(gè)行業(yè)仍處于一個(gè)相對壟斷的狀態(tài)[15]。近些年，隨著醫(yī)藥事業(yè)的蓬勃發(fā)展，國家監(jiān)管的嚴(yán)格有效，越來越多優(yōu)質(zhì)的醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)不斷地涌現(xiàn)出來。很多大型的藥品生產(chǎn)企業(yè)，擁有優(yōu)秀的科研與技術(shù)人員、先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)與設(shè)備、完善的企業(yè)管理制度，但由于缺少國家頒發(fā)的生產(chǎn)資格，不得不止步于該行業(yè)。這樣的行業(yè)壟斷，無論是對價(jià)格控制、經(jīng)濟(jì)發(fā)展、質(zhì)量提升還是擴(kuò)大市場規(guī)模，都存在一定的弊端，也難以實(shí)現(xiàn)資源更加合理高效的配置。

針對缺少競爭這一現(xiàn)象，國家應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大試點(diǎn)生產(chǎn)范圍，適當(dāng)甄選一些研發(fā)體系完善、藥品管理方式先進(jìn)、具備中藥配方顆粒生產(chǎn)能力的優(yōu)質(zhì)企業(yè)，將其納入到試點(diǎn)生產(chǎn)的名單中。由此也可以更好地起到市場的杠桿調(diào)節(jié)作用，提升中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量以及企業(yè)生產(chǎn)科研動(dòng)力、降低中藥配方顆粒價(jià)格，促進(jìn)行業(yè)良性發(fā)展。

4 結(jié)論

在中醫(yī)藥事業(yè)蓬勃發(fā)展的今天，中藥配方顆粒作為迎合現(xiàn)代社會(huì)人們快節(jié)奏生活方式的新興產(chǎn)物，已經(jīng)在中藥市場占據(jù)至關(guān)重要的位置。其諸多優(yōu)點(diǎn)不言而喻，然而針對中藥配方顆粒存在的問題，也應(yīng)引起足夠的重視，并由國家主導(dǎo)、社會(huì)各界合力從多方面綜合入手解決。相信通過各項(xiàng)研究工作的不斷深入，中藥配方顆粒一定能夠更加科學(xué)、合理、有效地投入到臨床應(yīng)用中，為中藥現(xiàn)代化奠定更加良好的基礎(chǔ)。