抗病毒藥物研究進(jìn)展

張如，宋珊珊，宋興超，劉琳玲，叢波，彭英華

（中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院特產(chǎn)研究所吉林省省部共建特種經(jīng)濟(jì)動物分子生物學(xué)國家重點實驗室，長春 130112）

病毒利用宿主細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)因子促進(jìn)自身的繁殖，通過吸附、侵入、復(fù)制、成熟以及釋放5 個過程感染宿主細(xì)胞[1]。75%以上的機(jī)體傳染病由病毒感染引起[2]，嚴(yán)重影響人體健康以及養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展。目前，防治病毒病主要依賴于疫苗和藥物。由于實際應(yīng)用中疫苗有其局限性且可能出現(xiàn)散毒現(xiàn)象，因此，抗病毒藥物研究仍然是抗病毒研究領(lǐng)域的熱門話題。

常用抗病毒藥物主要包括化學(xué)藥物和中草藥兩大類。不同抗病毒藥物作用機(jī)制不同。病毒在感染初期，抗病毒藥物通過抑制病毒吸附、侵入，阻斷病毒外殼與機(jī)體細(xì)胞表面受體結(jié)合對抗病毒；當(dāng)病毒進(jìn)入細(xì)胞后，抗病毒藥物可通過抑制病毒核酸的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及蛋白合成，從而達(dá)到抗病毒效果；病毒顆粒裝配完成后，抗病毒藥物的又一作用方式是抑制病毒釋放。此外，在機(jī)體抵抗力下降的條件下，病毒容易侵入宿主，此時抗病毒藥物也可通過增強(qiáng)機(jī)體抵抗力來抗病毒。本文通過查閱近年來相關(guān)文獻(xiàn)，從化學(xué)藥物、中草藥兩方面對抗病毒藥物進(jìn)行綜述，以期為抗病毒藥物的研發(fā)及臨床用藥提供理論依據(jù)。

1 化學(xué)藥物

化學(xué)藥物以其見效快、抗病毒效果好、藥理機(jī)制明確等優(yōu)點在防治病毒方面起到很大的作用，主要有核苷類、非核苷類、生物類及多糖類。近年來，由于化學(xué)藥物抗藥性的出現(xiàn)致使用藥量逐漸增大，產(chǎn)生耐藥性及藥物殘留等負(fù)面作用。目前，研究人員主要致力于研究新的抗病毒化學(xué)藥物或者對現(xiàn)有的抗病毒化學(xué)藥本身開展研究，以期研發(fā)出抗病毒效果好、無毒副作用的抗病毒化學(xué)藥物。

1.1 核苷類

核苷類的抗病毒藥物有利巴韋林、拉米夫定、阿糖腺苷、碘苷、齊多夫定等，在防治病毒病方面應(yīng)用廣泛。

利巴韋林抗病毒譜廣，對多種DNA 病毒及RNA病毒具有顯著的抑制作用，其中對流感病毒效果較好[3]；拉米夫定、阿糖腺苷及碘苷通過抑制病毒DNA 的合成達(dá)到防治疾病的效果。拉米夫定主要用于治療乙型肝炎導(dǎo)致的疾?。ㄈ绺斡不⑶夷軠p少對腎臟的損傷[4]；阿糖腺苷有抗單純皰疹病毒的作用，如對于單純皰疹病毒引起的上皮角膜炎效果顯著[5]；碘苷主要應(yīng)用于皰疹性角膜炎的治療；齊多夫定應(yīng)用于臨床已久，能顯著抑制艾滋病病毒復(fù)制，是首個被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)生產(chǎn)的抗艾滋病病毒的藥物，同時在防治呼腸孤病毒方面有特效，與白細(xì)胞介素協(xié)同使用還可防治雞腺胃炎的發(fā)生。

核苷類藥物用藥方便，但副作用明顯，其用藥時間長，易引起耐藥性，不能徹底治愈機(jī)體疾病，有些核苷類藥物甚至對機(jī)體有損傷[6]。研究表明，長期應(yīng)用利巴韋林易產(chǎn)生耐藥性，對宿主細(xì)胞有毒性作用，有較強(qiáng)的致畸效應(yīng)，大量使用對心臟有損害[7]；齊多夫定影響宿主骨髓細(xì)胞生長，可導(dǎo)致休克，搶救不及時導(dǎo)致死亡，因此服用此藥需要時刻觀察機(jī)體各項指標(biāo)變化以確保藥效安全[8-10]。針對藥物存在的副作用問題，研究人員通過將具有相同或相似效果的單一藥物配合使用，以降低藥物對人體的傷害。Cattaneo 等[11]研究表明，拉米夫定與度魯特韋配伍用藥對艾滋病患者治療效果優(yōu)于單獨使用拉米夫定。藥物的聯(lián)合使用為抗病毒藥物的研究拓寬了思路。

1.2 非核苷類

在臨床上廣泛應(yīng)用的非核苷類藥物主要包括金剛烷胺、肽類、非肽類、膦甲酸鈉等。金剛烷胺是一種離子通道抑制劑，早期應(yīng)用于抗流感病毒，主要影響流感病毒的M2 蛋白抑制病毒復(fù)制，通過抑制P7 蛋白的離子通道活性，從而抑制豬瘟病毒以及同屬的丙型肝炎病毒復(fù)制[12]，同時研究發(fā)現(xiàn)，該藥對牛病毒性腹瀉有抑制作用[13]；肽類物質(zhì)是由氨基酸通過肽鍵形成的，如肽類抗生素，廣泛存在于生物體內(nèi)，直接與病毒粒子結(jié)合，抑制病毒的繁殖，具有廣譜抗病毒作用，研究發(fā)現(xiàn)，芽孢桿菌可產(chǎn)生脂肽類抗生素，具有抗腫瘤、抗病毒等多種生物活性[14]；地瑞那韋是一種非肽類蛋白酶抑制劑，在體外抑制病毒活性較強(qiáng)，如地瑞那韋與抗逆轉(zhuǎn)錄酶聯(lián)合使用可抗HIV 感染，且已被FDA 批準(zhǔn)；膦甲酸鈉是焦磷酸的化合物且抗病毒譜廣，對多種DNA病毒的復(fù)制有抑制作用，可抑制皰疹病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等。

非核苷類藥物也存在其局限性，半衰期短、治療成本高、反復(fù)用藥產(chǎn)生耐藥性的缺點，甚至有些藥物藥效難以發(fā)揮，限制了它的應(yīng)用。為改進(jìn)這些缺點，有研究人員用膽固醇及膽固醇-PEG3 修飾肽，半衰期顯著提高，增強(qiáng)了肽類在體內(nèi)的抗病毒效力，保護(hù)雞胚免受新城疫病毒及傳染性支氣管炎病毒的感染[15]。Fan 等[16]將蜂膠黃酮經(jīng)納米技術(shù)處理后，提高了生物膜的通透性，顯著抑制了宿主細(xì)胞內(nèi)雞新城疫病毒的繁殖，抗病毒力增強(qiáng)。燕子紅等[17]明確了小分子化合物Nucleozin的構(gòu)效關(guān)系，將分子中氯原子換成甲基，使抗病毒藥物的抗流感病毒活性明顯提高。干擾素單獨使用抗單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒能力較低，Qu 等[18]研究表明，將膦甲酸鈉與干擾素協(xié)同作用，提高了其抗病毒能力。研究人員通過明確藥物構(gòu)效關(guān)系、應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)處理藥物、對藥物作用部位進(jìn)行修飾以及藥物配伍等提高藥物的抗病毒能力。

1.3 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)類

生物反應(yīng)調(diào)節(jié)類抗病毒藥物主要包括轉(zhuǎn)移因子、干擾素以及白介素-2 等。該類藥物主要通過抑制病毒的增殖、生長、復(fù)制以及增強(qiáng)免疫力等達(dá)到抗病毒作用。

轉(zhuǎn)移因子是一種新型免疫增強(qiáng)劑，通過增強(qiáng)機(jī)體免疫力提高抗病毒能力，使用劑量小、作用效果快、藥效作用時間長，無毒、無過敏以及無抗原性[19]。臨床上主要用于原發(fā)性或繼發(fā)性細(xì)胞免疫缺陷的補(bǔ)充治療，如帶狀皰疹病毒、病毒感染的呼吸道疾病以及病毒性肝炎等。干擾素主要通過與細(xì)胞表面受體作用產(chǎn)生抗病毒蛋白，抑制病毒的增殖、生長、復(fù)制，臨床常用干擾素治療乙肝病毒。最新研究表明干擾素上調(diào)I 型干擾素的表達(dá)，抑制豬傳染性胃腸炎病毒的復(fù)制，增強(qiáng)抗病毒活性[20]。干擾素也通過提高機(jī)體免疫調(diào)節(jié)作用增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。白介素-2 是一種細(xì)胞因子，在T 細(xì)胞分化中起重要作用，可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞分泌抗體和干擾素，提高機(jī)體免疫力，產(chǎn)生抗病毒蛋白，阻斷病毒復(fù)制。重組人白介素-2 治療復(fù)發(fā)性生殖器皰疹病毒效果好、消退快、復(fù)發(fā)率低[21]。Maki 等[22]首次報道神經(jīng)磷酸酶抑制劑、白介素-2 受體拮抗劑誘導(dǎo)和甲基潑尼松龍聯(lián)合使用可免疫抑制HIV。

此類藥物長期使用會產(chǎn)生不良反應(yīng)。在干擾素治療皰疹病毒的過程中，會產(chǎn)生耐藥性和藥源性免疫缺陷疾病[23]。由于該類藥物制備復(fù)雜，難以達(dá)到質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，測定方法的準(zhǔn)確性不高，藥物成本增加。若要促進(jìn)此類藥物推廣需在改進(jìn)制備該藥技術(shù)手段、檢測方法和建立標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控機(jī)制等方面深入研究。

1.4 多糖類

甘露聚糖、硫酸葡聚糖及香菇多糖屬于多糖類抗病毒藥。該類藥物主要是宿主的免疫增強(qiáng)劑，也可直接抑制病毒使其失去活性或者抑制病毒的復(fù)制。研究表明，甘露聚糖經(jīng)化學(xué)修飾后可抑制病毒活性，如藻類甘露聚糖經(jīng)修飾后可對單純皰疹病毒有抑制作用[24]。研究表明，高劑量的硫酸葡聚糖對貓白血病病毒有抑制作用，但具體作用機(jī)制尚不明確[25]。研究表明，香菇多糖對傳染性造血器官壞死性病毒有抑制作用，可能是通過調(diào)節(jié)先天性免疫反應(yīng)和特異性免疫達(dá)到抗病毒效果[26]，需要深入探究多糖類藥物對病毒的抑制作用及其作用機(jī)制，為抗病毒藥物在臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

2 中草藥

中草藥具有毒性小、不易產(chǎn)生耐藥性及藥物殘留少等優(yōu)勢，在防治病毒性疾病方面越來越得到人們的重視。中草藥有單味中草藥和復(fù)方中草藥2 種，其作用機(jī)制主要為阻斷病毒繁殖的某個環(huán)節(jié)的直接抑制、誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生干擾素的間接抑制以及提高機(jī)體免疫力。

2.1 單味中草藥

板藍(lán)根、金銀花、黃芪是臨床常用單味中草藥，具有清熱解毒、涼血利咽以及疏散風(fēng)熱的效果。3 味中草藥抗病毒的有效成分分別為板藍(lán)根正丁醇部位的吲哚類生物堿、核苷、有機(jī)酸；金銀花的綠原酸；黃芪的多糖、黃酮類、皂苷類等。研究表明，板藍(lán)根對皰疹病毒有直接殺滅作用，對巨細(xì)胞病毒、乙型腦炎病毒、肝炎病毒以及流感病毒等均有抑制作用[27-28]；金銀花和黃芪在臨床應(yīng)用廣泛，金銀花提取物誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的miRNA let-7a可抑制登革熱病毒2 型[29]；黃芪與金銀花抗病毒效果相似，兩者均具有抗皰疹病毒、柯薩奇病毒以及流感病毒的功效[30-31]。具有相似抗病毒效果的單味中草藥還有龍葵、蓖麻、老虎姜、淡竹葉等，具體抗病毒機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

2.2 復(fù)方中草藥

近年來，復(fù)方中草藥抗病毒的研究越來越廣泛。復(fù)方中草藥由2 味或2 味以上的中草藥組成，是針對確定的病癥而配伍的方劑，抗病毒譜廣、作用機(jī)制廣泛、抗病毒病效果好，是目前抗病毒藥物的主要研究方向之一。復(fù)方地槐、復(fù)方黃芩片、復(fù)方大青葉等復(fù)方抗病毒藥物及復(fù)方中草藥與其他抗病毒藥物配伍在防治各種病毒感染方面效果顯著。目前，市售的抗病毒復(fù)方中草藥有連花清瘟膠囊、復(fù)方苦芩注射液、雙黃連口服液、抗毒靈凍干粉等。

連花清瘟膠囊由連翹、板藍(lán)根、金銀花等組成，具有直接殺滅病毒的作用。王守軍[32]將連花清瘟膠囊用于治療流感病毒引發(fā)的流行性感冒，抗流感病毒效果顯著。復(fù)方苦芩由黃芩、苦參、白頭翁等組成，對犬細(xì)小病毒病的防治效果較好，其通過提高宿主外周血CD3+T、CD3+CD4+T 細(xì)胞百分?jǐn)?shù)，降低 CD3+、CD8+T細(xì)胞百分?jǐn)?shù)，達(dá)到抗病毒效果[33-34]。王沁芳等[35]研究表明，復(fù)方甘草酸苷注射液可用于治療輪狀病毒引起的腸炎，同時具有保肝效果。

然而，有些復(fù)方藥若要達(dá)到理想效果，則需與其他藥物協(xié)同治療。李志瑜等[36]研究表明，復(fù)方甘草酸苷與膦甲酸鈉聯(lián)合使用可治療重度帶狀皰疹病毒，效果顯著。丘倬希等[37]將雙黃連注射液與5%葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液聯(lián)合用藥，采用靜脈注射來治療犬細(xì)小病毒病效果較好；水貂細(xì)小病毒病初期應(yīng)用抗毒靈凍干粉針配合廣譜抗生素、地塞米松、VK等對癥治療，效果良好[38]。

3 小結(jié)與展望

目前，化學(xué)藥物和中草藥在抗病毒方面發(fā)揮著重要的作用。然而，抗病毒藥物在防治疾病的過程中存在局限性，如副作用較大、存在耐藥性以及藥物殘留等?？共《舅幬飸?yīng)用于臨床的相對較少，所以，抗病毒藥物的研究空間依然很大?；瘜W(xué)藥物抗病毒效果快，藥理明確，但副作用大。為了更好地應(yīng)用化學(xué)藥物，對身體有損傷的，可以選擇具有相同或相似藥效的藥物配伍使用，從而來降低由此所引起的損傷。半衰期短、治療成本高、反復(fù)用藥產(chǎn)生耐藥性的藥物，可以通過明確藥物的構(gòu)效關(guān)系、作用機(jī)制，利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)處理藥物以及對藥物作用部位進(jìn)行修飾等改進(jìn)這些缺點。至今中草藥的研究主要集中于成分的分離、提取及鑒定方面，對于抗病毒的作用機(jī)制尚不清楚，在未來的研究中可采用現(xiàn)代化研究手段及技術(shù)，明確其有效成分和作用機(jī)制，從而提高抗病毒作用，為中草藥在抗病毒臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)；研發(fā)新的藥物或者深入研究現(xiàn)有的抗病毒藥物，對其臨床應(yīng)用具有重要意義。