內(nèi)鏡治療早期食管癌和癌前病變的現(xiàn)狀與展望

徐美東， 初 元

(同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院內(nèi)鏡中心，上海 200120)

早期食管癌(early esophageal carcinoma)是指局限于黏膜層的食管癌，無論有無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]。傳統(tǒng)的治療方法包括手術(shù)及放化療。隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)的進(jìn)步和臨床經(jīng)驗及證據(jù)的積累，早期食管癌和癌前病變的內(nèi)鏡治療已被納入食管癌的臨床指南，是食管癌綜合治療的重要部分。早期食管癌和癌前病變的內(nèi)鏡治療具有創(chuàng)傷小、療效確切等優(yōu)點，但是在術(shù)前評估、適應(yīng)證選擇及并發(fā)癥防治等方面仍有諸多尚待解決的問題。本文介紹內(nèi)鏡治療早期食管癌和癌前病變的方法，闡述當(dāng)前診療中存在的問題，并提出相應(yīng)對策。

1 內(nèi)鏡治療早期食管癌和癌前病變的方法和療效

1.1 內(nèi)鏡治療Barrett食管及早期食管腺癌

內(nèi)鏡治療早期食管癌可追溯至20世紀(jì)90年代，Inoue等[2]使用內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection, EMR)技術(shù)成功切除了食管早期腺癌。一項Meta分析顯示，EMR切除Barrett食管相關(guān)腫瘤(癌前病變及腺癌)的完全緩解率可達(dá)到96.6%，復(fù)發(fā)率僅為5.8%[3]。EMR操作簡便，創(chuàng)傷小，在其基礎(chǔ)上產(chǎn)生了各種衍生技術(shù)，包括透明帽法(EMR-C)、套扎法(EMR-L)、分片切除術(shù)(endos-copic piecemeal mucosal resection, EPMR)等[4]。但EMR在治療較大病變時易出現(xiàn)非整塊切除、殘留等情況，而內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)則解決了上述問題。有研究表明，ESD的R0切除率(58.8%)明顯高于EMR(11.8%，P<0.05)[5]。一項關(guān)于ESD治療Barrett食管相關(guān)腫瘤的Meta分析顯示，ESD的整塊切除率、R0切除率和治愈性切除率分別為92.9%、74.5%和64.9%，復(fù)發(fā)率僅為0.17%[6]。我國Barrett食管及其早期腺癌篩查與診治共識推薦EMR作為治療Barrett食管及其早期腺癌的一線治療方案，但病灶>2cm時不推薦行EMR，而建議采用ESD治療[7]。

盡管內(nèi)鏡切除Barrett食管及相關(guān)腺癌可以達(dá)到較高的完全緩解率，但是復(fù)發(fā)和異時癌的發(fā)生率仍相對較高。有研究發(fā)現(xiàn)，完全根除(complete eradication)腫瘤性Barrett食管后，腫瘤性Barrett食管的復(fù)發(fā)率約為6.2%，而非腫瘤性Barrett食管根除后的復(fù)發(fā)率則高達(dá)39.5%[8]。當(dāng)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或殘留時，再次行EMR或ESD可使患者長期獲益。

除了EMR和ESD之外，毀損治療也在Barrett食管及早期腺癌中廣泛應(yīng)用。最常用的方法是射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation, RFA)。一項多中心研究結(jié)果顯示，RFA治療低級別和高級別上皮內(nèi)瘤變的完全緩解率分別為81%和73.8%，只有1.2%的患者在隨訪期內(nèi)進(jìn)展為食管癌[9]。RFA還可用于EMR后對殘余Barrett食管的清除，亦可獲得較高的完全緩解率。冷凍消融術(shù)(cryoablation)是近年來興起的一項新技術(shù)。一項長期隨訪研究顯示，Barrett食管相關(guān)高級別上皮內(nèi)瘤變、異型增生和腸化生接受冷凍消融術(shù)后患者的5年完全緩解率分別為93%、88%和75%[10]。對于RFA沒有達(dá)到完全緩解的患者，追加冷凍消融術(shù)可使部分患者的腸化生或異型增生得到完全緩解。不過，黏膜消融術(shù)無法對病灶進(jìn)行病理評估，對判斷有無殘余病灶和病變分期有一定影響，術(shù)后需密切隨訪。其他內(nèi)鏡治療技術(shù)如氬離子凝固術(shù)(argon plasma coagu-lation, APC)、光動力治療(photodynamic therapy, PDT)也被用于Barrett食管及早期腺癌治療，但目前研究較少，缺乏臨床證據(jù)支持[11-12]。

1.2 內(nèi)鏡治療早期食管鱗癌及癌前病變

Pech等[13]報道，EMR治療高級別食管上皮內(nèi)瘤變和黏膜內(nèi)鱗癌的完全緩解率分別為91.7%和96.2%；Katada等[14]發(fā)現(xiàn)，EMR切除來源于食管黏膜肌層的鱗癌5年總生存率可達(dá)79.5%。但對于較大病變，EMR難以實現(xiàn)治愈性切除，導(dǎo)致腫瘤殘留、病理難以評估等問題產(chǎn)生。上述研究中EMR的整塊切除率僅為19.8%～43.8%，隨訪期間病變的復(fù)發(fā)率高達(dá)20.7%～26.0%。因此，歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(ESGE)指南推薦EMR僅適用于直徑不超過10mm的食管早期鱗癌[15]。

由于ESD可以實現(xiàn)完整的整塊切除，切除深度可達(dá)黏膜下層，因而現(xiàn)已成為食管早期鱗癌和癌前病變的首選內(nèi)鏡切除方式。一項多中心回顧研究發(fā)現(xiàn)，ESD治療食管癌前病變和早期鱗癌的整塊切除率、完整切除率和治愈性切除率分別為96.7%、84.5%和76.2%[16]。與EMR相比，ESD治療食管鱗癌和癌前病變的整塊切除率、完整切除率和治愈性切除率較高，預(yù)后較好[17]。多項研究顯示，ESD治療食管早期鱗癌及癌前病變后復(fù)發(fā)率為0%～3%，5年生存率為92%～95%，治療效果確切[17-19]。不過，原發(fā)鱗癌內(nèi)鏡切除后異時癌的發(fā)生率相對較高，5年發(fā)生率可達(dá)14.0%～16.8%[16,18]。同時，食管鱗癌患者合并頭頸部癌的風(fēng)險較高，因此術(shù)后需嚴(yán)密隨訪，進(jìn)行針對性檢查[20]。由ESD技術(shù)和隧道內(nèi)鏡技術(shù)衍生而來的內(nèi)鏡黏膜下隧道法剝離術(shù)(endoscopic submucosal tunnel dissection, ESTD)用于治療周徑較大的病變具有操作時間短、難度低的優(yōu)勢，目前亦被廣泛應(yīng)用[21]。

2 內(nèi)鏡治療早期食管癌的問題與對策

2.1 內(nèi)鏡治療早期食管癌的術(shù)前評估

目前，內(nèi)鏡治療只能切除局部病變，無法進(jìn)行病變周圍區(qū)域淋巴結(jié)的清掃，術(shù)前預(yù)測有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對于治療方案的選擇具有重要價值。既往研究表明，T1a期早期食管癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率只有4.0%～6.9%，而T1b期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率則有19.0%～39.0%，因此術(shù)前準(zhǔn)確評估早期食管癌的深度具有重要意義[22-24]。超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasound, EUS)是判斷腫瘤浸潤深度的重要檢查。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，EUS對T1a期腫瘤診斷的敏感性和特異性可分別達(dá)85%和87%，對于T1b期腫瘤診斷的敏感性和特異性均為86%[25]。EUS也可發(fā)現(xiàn)某些內(nèi)鏡下診斷的早期食管癌，實際已處于非早期，從而避免額外的內(nèi)鏡切除。一項Meta分析提示，EUS可發(fā)現(xiàn)14%的活檢病理診斷伴有高級別瘤變或早期腺癌的Barrett食管實際已浸潤到黏膜下層或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[26]。然而，EUS判斷早期食管癌深度的準(zhǔn)確性目前仍無法令人滿意。Bergeron等[27]發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前EUS判斷cT1期接受手術(shù)的食管鱗癌患者中，pT1a和pT1b期患者中分別只有39%和51%與EUS的診斷一致。Yang等[28]通過分析1343例術(shù)前接受過EUS檢查并接受食管切除術(shù)患者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，pT1a期患者中，EUS診斷分期過高者高達(dá)83.7%，pT1b期患者中EUS診斷分期過高者達(dá)56.9%。因此，對于EUS懷疑T2期的腺癌，內(nèi)鏡下考慮存在過度診斷可能時，可先采用診斷性內(nèi)鏡切除的方式，再根據(jù)切除后的準(zhǔn)確病理診斷決定進(jìn)一步的診療方案。Gotink等[29]發(fā)現(xiàn)，EUS提示T2分期的食管腺癌在術(shù)后病理評估時有44%的患者屬于T1期，其中17%的患者符合內(nèi)鏡治愈性切除的條件。因此，診斷性內(nèi)鏡切除可以在明確淺表癌T分期的同時，使部分患者達(dá)到治愈性切除，已被更多地應(yīng)用于食管早期癌的術(shù)前評估中。

近年來，放大內(nèi)鏡聯(lián)合窄帶內(nèi)鏡成像(magni-fying endoscopy with narrow band imaging, ME-NBI)被用于診斷早期食管癌，并可預(yù)測腫瘤浸潤深度。常見的ME-NBI分型包括上皮內(nèi)乳頭狀毛細(xì)血管襻(IPCL)分型、Arima淺表食管鱗癌微血管形態(tài)分型和日本食管協(xié)會(JES)分型。有研究發(fā)現(xiàn)，ME-NBI判斷淺表性鱗癌浸潤深度的準(zhǔn)確性大于90%，且敏感性和準(zhǔn)確性均明顯優(yōu)于EUS[30-31]。不過，也有研究認(rèn)為ME-NBI與普通白光內(nèi)鏡在區(qū)分腫瘤是否侵犯至黏膜肌層方面的效果相當(dāng)[32]。因此，還需要更多的研究來評價ME-NBI預(yù)測腫瘤深度的準(zhǔn)確性。另外，共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(confocal laser endomic-roscopy, CLE)可提供食管黏膜的實時組織學(xué)成像，多項研究已證實其診斷癌前病變和早期食管癌的準(zhǔn)確率可達(dá)90%以上，然而目前仍缺乏其判斷早期食管癌浸潤深度的研究[33]。

在判斷局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面常用的檢查包括EUS、CT和PET-CT。CT評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要依據(jù)是淋巴結(jié)的大小，因此其敏感性和特異性均較低，無法發(fā)現(xiàn)體積正常的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，其價值主要在于判斷有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[34]。類似的，PET-CT對早期食管癌局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值也比較低。一項研究顯示，PET-CT診斷為早期食管腺癌cT1N0的部分患者，術(shù)后病理證實存在局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[35]。EUS下局部轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)主要表現(xiàn)為直徑>10mm、圓形、邊界清晰以及較低的回聲。有研究表明，EUS觀察符合上述所有4種特征的淋巴結(jié)，其病理結(jié)果均為惡性[36]。雖然與CT和PET-CT相比，EUS對食管癌淋巴結(jié)進(jìn)行分期準(zhǔn)確率更高，然而EUS也有錯誤估計是否存在局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能。一項單中心研究顯示，有10%術(shù)前超聲內(nèi)鏡診斷為cT1N0的患者實際已存在局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而術(shù)前超聲提示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(cT1N1)經(jīng)術(shù)后病理證實均無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[37]。EUS引導(dǎo)下穿刺可增加診斷的準(zhǔn)確性，但可能會引起腫瘤種植播散，因而其應(yīng)用也受到限制。未來還需更多高質(zhì)量的研究尋找合適的手段，以提高術(shù)前診斷的準(zhǔn)確性，從而優(yōu)化治療方案，提高患者預(yù)后。

2.2 內(nèi)鏡治療早期食管癌及癌前病變的適應(yīng)證選擇

我國2015年專家共識將內(nèi)鏡治療早期食管鱗癌及癌前病變的絕對適應(yīng)證定為食管黏膜重度異型增生及病變局限在上皮層(M1)或黏膜固有層(M2)的食管癌，相對適應(yīng)證定為病變浸潤黏膜肌層(M3)及累及食管3/4環(huán)周以上的上述病變[1]。Ono等[19]發(fā)現(xiàn)，局限于M1/M2的患者ESD治療后5年總生存率和疾病相關(guān)生存率均顯著高于浸潤M3/SM1的患者。不過，歐洲的一項研究則顯示ESD治療后腫瘤局限于M1/M2的患者與浸潤M3/SM1F者5年無復(fù)發(fā)生存率無顯著差異[17]。Yoshimizu等[38]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡切除聯(lián)合放化療治療浸潤SM的鱗癌患者，無1例發(fā)生局部復(fù)發(fā)或殘留，10%患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官或非放射區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5年無復(fù)發(fā)生存率達(dá)85.1%。因此，相對適應(yīng)證的患者接受ESD治療后可能也可取得理想的療效。但應(yīng)強調(diào)的是，如果患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，則應(yīng)追加放化療。Berger等[17]發(fā)現(xiàn)，M3/SM1患者同時進(jìn)行ESD和放化療者隨訪期間轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯低于只接受ESD治療者(0%vs34.6%)。對于Barrett食管及其早期腺癌，我國共識則指出有異型增生(上皮內(nèi)瘤變)的Barrett食管及早期Barrett食管腺癌為內(nèi)鏡治療的適應(yīng)證[7]。

2.3 內(nèi)鏡治療早期食管癌及癌前病變的常見并發(fā)癥及其防治

2.3.1 出血 ESGE指南中回顧既往研究統(tǒng)計得到的ESD相關(guān)的出血發(fā)生率約為2.8%(0%～22.8%)[15]。術(shù)中出血大多數(shù)可在內(nèi)鏡下妥善止血，少數(shù)內(nèi)鏡不可控制的出血需接受血管栓塞甚至手術(shù)治療。在操作中對肉眼可見的血管進(jìn)行預(yù)防性電凝可明顯減少出血的發(fā)生率。發(fā)生術(shù)后遲發(fā)性出血時，需在穩(wěn)定生命體征的同時進(jìn)行內(nèi)鏡治療，大多出血可在內(nèi)鏡下成功止血。目前關(guān)于出血的危險因素研究較少，有研究表明，術(shù)后服用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)與未服用PPI者術(shù)后出血發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，盡管未服用PPI者發(fā)生率更高(0%vs3%)[39]；圍手術(shù)期停用抗血栓形成的藥物則能減少術(shù)中出血和術(shù)后遲發(fā)性出血的發(fā)生[40]。未來需要更多的研究來探尋早期食管癌內(nèi)鏡治療后遲發(fā)性出血的危險因素。

2.3.2 穿孔 與出血相比，穿孔的后果通常更加嚴(yán)重。黏膜下抬舉不夠、術(shù)中出血導(dǎo)致視野受損都可能增加發(fā)生穿孔的風(fēng)險。穿孔可分為術(shù)中穿孔和遲發(fā)性穿孔。遲發(fā)性穿孔的發(fā)生原因尚不明確，有研究認(rèn)為可能與術(shù)中注射激素預(yù)防狹窄或術(shù)后進(jìn)行硬食有關(guān)[41-42]。術(shù)后需嚴(yán)密觀察病情，必要時應(yīng)及時行胃鏡及胸部CT檢查等以早期發(fā)現(xiàn)穿孔情況，并注意有無縱隔、胸腔感染及食管-氣管瘺的發(fā)生。對于較小的穿孔，可用金屬夾夾閉；較大的穿孔可能需要使用OTSC吻合夾、支架或聚乙醇酸補片修補等治療[43]。除進(jìn)行充分、及時的胸腔引流外，患者還需要接受禁食、抗生素、補液支持等治療。

2.3.3 狹窄 狹窄是食管內(nèi)鏡治療后最常見的并發(fā)癥。術(shù)后狹窄的危險因素包括食管黏膜缺損≥3/4周、缺損長徑超過30mm、浸潤深度超過M2層[14，44]。治療ESD術(shù)后狹窄的方法主要是內(nèi)鏡下擴張和支架置入。但內(nèi)鏡下擴張治療食管狹窄的療效并不顯著，大多數(shù)的狹窄只能得到緩解而不能得到治愈，并且反復(fù)內(nèi)鏡下擴張會增加穿孔的風(fēng)險[45]。因而，目前的研究重點為預(yù)防狹窄，部分研究已得到了比較滿意的效果。目前研究最廣泛的是激素預(yù)防狹窄。激素預(yù)防狹窄的途徑包括口服和局部注射，單用或聯(lián)用都已有療效確切的報道，ESD術(shù)后黏膜缺損≥3/4周患者的狹窄發(fā)生率可由60%以上降至20%左右[46-47]。不過，對于環(huán)周ESD所導(dǎo)致的狹窄，激素預(yù)防的效果有限，還需要其他一些預(yù)防措施聯(lián)合應(yīng)用。局部注射激素還可能導(dǎo)致食管壁穿孔，甚至壞死，而口服激素則有潛在的骨質(zhì)疏松、內(nèi)分泌失調(diào)的風(fēng)險[48]。近年來，組織移植、抗增生治療、創(chuàng)面保護等方法也被證實具有預(yù)防狹窄的效果[49]。

3 展 望

內(nèi)鏡治療早期食管癌在近年來取得了諸多進(jìn)展。內(nèi)鏡治療包括多種治療方式，術(shù)前進(jìn)行充分評估，決定能否采用內(nèi)鏡治療以及何種內(nèi)鏡治療方式，從而達(dá)到臨床治療的目的；根據(jù)術(shù)后準(zhǔn)確的病理評估，判定內(nèi)鏡治療是否能夠達(dá)到治愈的目的，并決定進(jìn)一步的診療方案；對可能出現(xiàn)的并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)防性處理，術(shù)后需嚴(yán)密觀察病情，在并發(fā)癥發(fā)生時能夠及時妥善地進(jìn)行處理；對內(nèi)鏡治療后的患者進(jìn)行密切隨訪，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時進(jìn)行相應(yīng)處理。只有對內(nèi)鏡治療早期食管癌進(jìn)行綜合評價，合理應(yīng)用，才能發(fā)揮其創(chuàng)傷小、療效可靠的治療優(yōu)勢。