右美托咪定在骨科手術(shù)中的應用進展

鄧姍，李平

右美托咪定即4-[（1S）-1-（2，3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑，分子式為C13H16N2，為美托咪定的右旋對映體，是一種高選擇性的α2-腎上腺素能受體激動劑，可精確高效地作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的α2 受體（右美托咪定對α2 和α1 的選擇性為1 620∶1），發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗交感神經(jīng)等作用[1]。此外，右美托咪定安全性高，不良反應少，用藥期間患者可被喚醒且對各系統(tǒng)影響均較小，因此在全身麻醉、區(qū)域神經(jīng)阻滯、有創(chuàng)檢查、術(shù)后鎮(zhèn)痛等方面均有廣泛應用[2]。骨科手術(shù)由于運動受限、損傷較大的特性，在鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛治療的要求上高于其他手術(shù)。右美托咪定不僅在藥物安全性方面優(yōu)于其他鎮(zhèn)靜藥物，并且有預防寒戰(zhàn)、術(shù)后惡心、嘔吐等不良反應，減少其他鎮(zhèn)痛藥物使用量等作用[3]，因此常被用于骨科手術(shù)的麻醉輔助和術(shù)后鎮(zhèn)痛當中。本文就右美托咪定在骨科手術(shù)中的應用及其研究進展綜述如下。

1 鎮(zhèn)痛

大型骨科手術(shù)或腔鏡手術(shù)后的早期疼痛管理對于提高患者舒適度和促進早期康復是至關重要的。如不充分重視術(shù)后疼痛的治療，可能使患者術(shù)后肺功能下降，或造成慢性疼痛綜合征，最終導致患者康復延遲、生活質(zhì)量下降[4]。多重治療方式可減輕患者骨科術(shù)后疼痛，如術(shù)中麻醉劑的使用、區(qū)域神經(jīng)阻滯、術(shù)后使用鎮(zhèn)痛藥物等[5]。近年術(shù)中麻醉藥物和區(qū)域神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛效果和機制成為了研究熱點。阿片類藥物如芬太尼和嗎啡，通過蛛網(wǎng)膜下腔給藥，能起到良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，但其不良反應如尿潴留、瘙癢、惡心嘔吐等比較嚴重[6]?？寡姿幬镆材転楣强剖中g(shù)患者提供良好的鎮(zhèn)痛效果，但大多數(shù)抗炎藥物不具備選擇性，會造成急性胃損傷等不良反應[7]。于是臨床醫(yī)生開始探求其他鎮(zhèn)痛效果明顯且不良反應輕的藥物。

近年一些研究探究了不同給藥方式的右美托咪定在骨科術(shù)后鎮(zhèn)痛方面的效果，發(fā)現(xiàn)右美托咪定鎮(zhèn)痛效果突出（術(shù)后鎮(zhèn)痛時間延長，阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用減少），且不良反應少。Mitra等[8]探究了以傷口浸潤為給藥方式的右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因在腰椎間盤切除術(shù)后患者中的鎮(zhèn)痛效果，發(fā)現(xiàn)與曲馬朵聯(lián)合羅哌卡因組和對照組對比，右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因組術(shù)后首次補充鎮(zhèn)痛的中位時間顯著延長，術(shù)后雙氯芬酸的使用量減少，且術(shù)后2、4、6 h的視覺模擬評分（visual analogue score，VAS）明顯降低。Park等[4]納入了60 例接受下肢手術(shù)的兒童患者，分為右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因組和芬太尼聯(lián)合羅哌卡因組，分別在手術(shù)結(jié)束前30 min 以硬膜外注射的方式給藥，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后6 h時，與芬太尼組比較，右美托咪定組的羅哌卡因注射量和平均疼痛評分都更低。Hussain 等[9]探究了右美托咪定作為輔助藥在臂叢神經(jīng)阻滯中的效果，發(fā)現(xiàn)在右美托咪定劑量大于50 μg 時，運動和感覺阻滯啟動顯著增快，阻滯時間延長，術(shù)后鎮(zhèn)痛用藥量降低。

以上研究均說明右美托咪定作為輔助用藥，以不同方式使用能改善骨科術(shù)后患者的鎮(zhèn)痛效果，但其在人體中的起效機制尚不清楚。中樞鎮(zhèn)痛機制是目前的主流理論，主要由于右美托咪定與大腦和脊髓中的α2受體結(jié)合，中間神經(jīng)元的超極化和痛覺遞質(zhì)釋放的減少導致疼痛傳遞被抑制[10]。但一部分學者認為右美托咪定是通過外周方式起到止痛效果的，即與超極化激活的陽離子電流的阻斷有關[11-12]。目前較廣為接受的理論可能是右美托咪定通過中樞與外周方式共同起作用，但仍然需要大量研究來闡明其具體機制。

2 抗炎

2.1 對抗炎癥、減輕免疫抑制 骨科手術(shù)麻醉和鎮(zhèn)痛藥物的使用會對患者機體產(chǎn)生較強的免疫抑制，圍手術(shù)期的炎癥與許多術(shù)后不良事件相關。因此對于骨科患者的術(shù)后康復而言，控制炎癥與提高免疫力都是不可或缺的。Li等[13]探究了右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因在股神經(jīng)阻滯中的鎮(zhèn)痛和局部抗炎作用，在全膝關節(jié)術(shù)后患者中，對比單獨使用羅哌卡因，右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因組患者術(shù)后VAS 評分更低，且其血清白細胞介素（IL）-6 和前列腺素E2（PGE2）也更低，提示右美托咪定具有強大的局部抗炎作用和鎮(zhèn)痛效果。其作用可能與以下機制有關：（1）α2受體與活化的促炎細胞如巨噬細胞結(jié)合，減少促炎因子的產(chǎn)生。（2）給藥部位α2受體周圍的血管收縮，導致藥物吸收延遲。（3）去甲腎上腺素的釋放減少，對神經(jīng)纖維動作電位產(chǎn)生α2 受體非依賴性抑制作用。（4）抑制疼痛遞質(zhì) P 物質(zhì)的釋放。Zhou 等[14]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，右美托咪定組患者CD42a+/CD14+（反映炎癥情況）降低，人類白細胞抗原復合體DR（HLADR+）/CD14+（反映免疫抑制）升高，TNF-α 與IL-6（作為促炎因子，與創(chuàng)傷程度正相關）降低，進一步說明了右美托咪定具有一定的抗炎和免疫抑制解除能力。

2.2 抗缺血再灌注損傷 在多數(shù)骨科手術(shù)中，為了給術(shù)者提供清晰的手術(shù)野同時減少術(shù)中出血，往往需要使用止血帶。止血帶的使用不僅會激活交感神經(jīng)反應，導致兒茶酚胺分泌增加，引起過度動力型心血管反應發(fā)生，并且會導致止血帶以下區(qū)域組織缺血缺氧，血液供應恢復后，大量氧自由基和炎性因子生成釋放，引起級聯(lián)炎癥反應，造成局部或遠處器官的缺血再灌注損傷。葉貴光等[15]發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，右美托咪定能顯著降低試驗組患者不同時刻的血清TNF-α、IL-6、平均動脈壓及心率，提示右美托咪定可改善下肢手術(shù)患者止血帶誘發(fā)的氧化應激反應以及炎癥反應，進而降低肢體缺血-再灌注損傷。

2.3 神經(jīng)保護作用 由于右美托咪定抗缺血再灌注損傷的作用，且α2 受體存在于多個器官中，有研究報道其對腎臟、大腦和心臟有一定的保護作用[1]。有學者提出右美托咪定可抑制脊髓損傷后的神經(jīng)炎癥。He等[16]通過建立大鼠脊髓損傷模型，揭示了右美托咪定抗神經(jīng)炎癥作用的新機制：右美托咪定通過促進小膠質(zhì)細胞程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）表達，激活5'腺苷-磷酸激活蛋白激酶（AMPK）信號通路，導致活化小膠質(zhì)細胞中的促炎因子表達下調(diào)和抗炎因子表達上調(diào)，并隨后將小膠質(zhì)細胞極化推向M2型。Chen等[17]建立了大鼠慢性壓迫性損傷模型，證實了右美托咪定具有治療神經(jīng)性疼痛和痛覺過敏的作用，其可能與音猥因子（SHH），γ-氨基丁酸（GABA）A受體α1亞基（GABAA-α1）和N-甲基-D-天冬氨酸受體2B 亞基（NR2B）通路有關，但具體機制尚不明確。

3 鎮(zhèn)靜

3.1 抗焦慮作用 右美托咪定通過作用于藍斑核的突觸前和突觸后α2 受體及激動內(nèi)源性促睡眠通路而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用，使患者維持非快動眼Ⅲ期自然睡眠狀態(tài)。右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用是濃度依賴性的，血漿濃度在0.2～0.3 μg/L 之間時可產(chǎn)生顯著且可控的鎮(zhèn)靜作用[1]。

骨科手術(shù)歷時較長，加上患者對手術(shù)、手術(shù)室的畏懼心理，患者在術(shù)前容易出現(xiàn)心理應激，產(chǎn)生焦慮、恐懼、悲觀等不良情緒。右美托咪定有很好的鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用，術(shù)前使用可以緩解患者的緊張情緒[18]。進行四肢、手足手術(shù)時，常使用臂叢麻醉、蛛網(wǎng)膜下腔麻醉等麻醉方式，術(shù)中患者的意識處于清醒狀態(tài)，而術(shù)中使用電鉆、擺鋸等手術(shù)器械發(fā)出的聲音容易讓患者產(chǎn)生恐懼、緊張等不適。因此術(shù)中常需要在區(qū)域阻滯麻醉的同時，使用鎮(zhèn)靜催眠藥以達到鎮(zhèn)靜催眠效果。常聯(lián)合使用右美托咪定和瑞芬太尼，可起到較好的鎮(zhèn)靜和近事遺忘效果，穩(wěn)定患者的情緒、促進患者的術(shù)后恢復[19]。

4 術(shù)后認知功能障礙

術(shù)后認知功能障礙（post-operative cognitive dysfunction，POCD）是指術(shù)前無精神障礙的患者在接受手術(shù)或者麻醉以后所表現(xiàn)出來的精神、注意、學習等認知功能的改變，是老年患者在骨科手術(shù)后的常見并發(fā)癥。其發(fā)生的主要原因為老年患者自我調(diào)節(jié)的能力減弱，易導致內(nèi)環(huán)境的紊亂和大腦血供不足，增加術(shù)后認知障礙的發(fā)生概率。術(shù)中及術(shù)后使用右美托咪定可以改善患者的認知功能，預防POCD 的發(fā)生，并可改善術(shù)后大腦氧代謝，減少阿片類藥物的使用量，降低術(shù)后疼痛評分。其改善認知功能的機制主要與抑制炎癥反應、改善鎮(zhèn)痛效果、保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)、改善睡眠質(zhì)量有關[25-26]。

5 術(shù)中喚醒

在骨科一些特定手術(shù)如脊柱矯形手術(shù)中，往往需要將患者從術(shù)中喚醒，以檢查有無脊髓或脊髓神經(jīng)根損傷。傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜藥物如丙泊酚及苯二氮類等，通過作用于大腦皮層的GABA 受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，而右美托咪定選擇性作用于α2 腎上腺素受體，產(chǎn)生一種類似正常睡眠可喚醒的狀態(tài)，患者容易被語言刺激喚醒，刺激消失后又很快進入睡眠狀態(tài)[1]。此外，作為鎮(zhèn)靜劑輔助用于需術(shù)中喚醒的全身麻醉手術(shù)時，右美托咪定還具有喚醒質(zhì)量高、不延長喚醒時間、維持血流動力學穩(wěn)定等優(yōu)點[27]。

6 劑量與不良反應

6.1 劑量 在使用劑量方面，右美托咪定的臨床安全范圍很廣，負荷量為0.5～5.0 μg/kg，連續(xù)靜脈注射范圍為0.2～10.0 μg/（kg·h）[28]。用于各個方面的最佳劑量各有不同。靜脈注射劑量為2.0 μg/kg的右美托咪定顯著增加了臂叢神經(jīng)阻滯的持續(xù)時間，且不良反應較少[29]。而在多模式鎮(zhèn)痛的情況下，在神經(jīng)周圍使用50 μg（約0.66 μg/kg）或75 μg（約1.1 μg/kg）右美托咪定可以縮短起效時間，減少術(shù)后嗎啡的需要量[30]。

6.2 不良反應 右美托咪定的不良反應主要在于血流動力學方面，包括高血壓、低血壓和心動過緩，這是血管收縮、交感神經(jīng)和壓力反射介導的副交感神經(jīng)激活的結(jié)果。但相對于其他鎮(zhèn)靜類藥物，右美托咪定對血流動力學的影響較小，在一定條件下具有穩(wěn)定血流動力學的優(yōu)點[1]。

除此之外，右美托咪定還可顯著緩解一般鎮(zhèn)靜藥物的不良反應。由于右美托咪定不作用于GABA受體，而通過激活藍斑中的α2 受體誘導鎮(zhèn)靜，并誘導模擬自然睡眠的狀態(tài)，因此，雖然患者處于鎮(zhèn)靜催眠狀態(tài)，但呼吸受到的影響微乎其微[1]。右美托咪定可最小化呼吸抑制的作用已在多項研究中被證明[31]。右美托咪定鎮(zhèn)靜的另一個優(yōu)點是術(shù)后惡心、嘔吐的減少，這可能是由右美托咪定的間接止吐作用引起的，即由于交感神經(jīng)張力降低導致惡心和嘔吐減少，其次是阿片類藥物使用減少[32]。此外，右美托咪啶還被證明可用于預防術(shù)后寒戰(zhàn)，其機制可能為作用于鉀離子通道，促進鉀離子內(nèi)流從而使神經(jīng)細胞極化，進而抑制神經(jīng)沖動傳導，抑制體溫調(diào)節(jié)中樞[33]。

右美托咪定作為一種新型的鎮(zhèn)靜藥，由于其優(yōu)越的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎、抗焦慮等效能，在麻醉領域中的應用越來越廣泛。更為關鍵的是，相對于其他類型的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物，右美托咪定的安全性更高，其所帶來的術(shù)后不良反應更少，如惡心、嘔吐、心血管反應、呼吸抑制等，尤其骨科老年患者的身體機能和生理儲備差，一些術(shù)后不良反應對于他們來說可能是致命的。目前關于右美托咪定的作用機制尚未明了，其在臨床上的應用也還在不斷探索之中，還需要更多的臨床和基礎研究來闡明該藥的作用機制并開發(fā)出其更多的臨床應用之處。