胱抑素C與腦微出血嚴(yán)重程度及其認(rèn)知功能的相關(guān)性

李土明， 鐘 萍， 吳 瀅， 王 瀟， 童舒雯， 游 毅

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指顱內(nèi)小血管病變所致臨床、認(rèn)知、影像學(xué)和病理表現(xiàn)的綜合征[1]。CSVD臨床表現(xiàn)在急性期主要引起腔隙性腦梗死，慢性期可引起認(rèn)知功能障礙和精神情感異常。認(rèn)知功能下降是CSVD最常見(jiàn)及最重要的臨床表現(xiàn)，呈隱匿起病并緩慢進(jìn)展[2]，約半數(shù)血管性認(rèn)知功能損害系CSVD所致[3]。作為腦小血管病的重要組成部分，腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)可引起血管性認(rèn)知損害并增高癡呆風(fēng)險(xiǎn)[4]。既往研究發(fā)現(xiàn)，胱抑素C與腦微出血嚴(yán)重呈正相關(guān)[5]，而腦微出血越嚴(yán)重，認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重[6]，那么胱抑素C與腦微出血患者的認(rèn)知功能關(guān)系如何，目前國(guó)內(nèi)外鮮有相關(guān)研究。本文通過(guò)測(cè)定CMBs患者胱抑素C和認(rèn)知功能水平，擬探討胱抑素C與腦微出血嚴(yán)重程度及其認(rèn)知功能的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2017年4月-2018年3月收治的CMBs患者76例，其中男45例，女38例；年齡53～69歲，平均(62±4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：在頭部磁共振(Susceptibility Weighted Imaging，SWI)中呈現(xiàn)為圓形或卵圓形、質(zhì)地均勻、邊界清楚、直徑2～5 mm，最大直徑<10 mm的局灶性低信號(hào)區(qū)，周?chē)鸁o(wú)水腫，相應(yīng)部位的T1、T2序列上沒(méi)有顯示出高信號(hào)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)外傷性彌漫性軸索損傷；(2)鈣化或鐵沉積、血管流空影及海綿狀血管瘤；(3)磁共振血管造影(MRA)顯示顱內(nèi)大血管≥50%狹窄者；(4)頸部血管超聲證實(shí)顱外大血管≥50%狹窄者；(5)合并其他嚴(yán)重疾病，如休克、顱內(nèi)腫瘤、重度肝腎功能不全等。

選擇同期年齡、性別、受教育程度相匹配的上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門(mén)診體檢健康者為對(duì)照組72例(男38例，女34例)，年齡50～68歲，平均(61±5)歲，頭部MRI未見(jiàn)異常，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常。兩組研究對(duì)象的性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性(見(jiàn)表1)。

本研究方案獲上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)2017-025-1)及患者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 記錄并對(duì)比兩組研究對(duì)象的基線(xiàn)資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括性別、年齡、高血壓病、糖尿病、入組時(shí)收縮壓/舒張壓、胱抑素C水平、認(rèn)知功能測(cè)定等。按照頭部磁敏感加權(quán)成像(SWI)上總的腦微出血灶個(gè)數(shù)，依照Gao等[8]方法將腦微出血組分為3級(jí)：1級(jí)(1個(gè))、2級(jí)(2～5個(gè))、3級(jí)(>5個(gè))，比較不同腦微出血嚴(yán)重程度間胱抑素C水平和認(rèn)知功能水平的差異。探討胱抑素C與腦微出血嚴(yán)重程度及其認(rèn)知功能的關(guān)系。

1.2.2 影像學(xué)檢查 采用德國(guó)西門(mén)子公司3.0T磁共振儀進(jìn)行SWI檢查，腦微出血診斷標(biāo)準(zhǔn)：在SWI序列上表現(xiàn)為均勻一致直徑2～10 mm的卵圓形信號(hào)缺失區(qū)，周?chē)鸁o(wú)水腫，需排除血管間隙、軟腦膜的含鐵血黃素沉積、鈣化灶、動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支的流空影等其他原因[7]。由2名具有5 y以上工作經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)影像醫(yī)師對(duì)常規(guī)MRI和SWI圖像進(jìn)行分析，記錄微出血的數(shù)量，意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)協(xié)商決定。

1.2.3 胱抑素C的檢測(cè)方法 所有患者次日清晨空腹抽取肘靜脈血4 ml，由上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院檢驗(yàn)科使用貝克曼庫(kù)爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定胱抑素C，胱抑素C正常范圍為<1.03 mg/L。

1.2.4 認(rèn)知功能測(cè)定 采用蒙特利爾認(rèn)知量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)北京版，該量表包括交替連線(xiàn)測(cè)驗(yàn)、視空間與執(zhí)行功能、命名、記憶力、注意力、句子復(fù)述詞語(yǔ)流暢性、抽象、延遲回憶和定向力這11項(xiàng)檢查內(nèi)容，共計(jì)30分。正常值范圍：文盲(未受教育)組≥13分;小學(xué)(受教育年限≤6 y)組≥19分;中學(xué)或以上(受教育年限>6 y)組≥24分。

2 結(jié) 果

2.1 腦微出血組和對(duì)照組一般資料比較 腦微出血組高血壓病比例明顯高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；兩組年齡、性別、糖尿病史、冠心病史、吸煙史、飲酒史的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(見(jiàn)表1)。

2.2 腦微出血患者與體檢健康者血壓、胱抑素C水平、MoCA評(píng)分比較 腦微出血組收縮壓、舒張壓及胱抑素C水平均高于對(duì)照組，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)；腦微出血組MoCA評(píng)分低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(見(jiàn)表2)。

2.3 不同嚴(yán)重程度的腦微出血患者胱抑素C水平比較 76例腦微出血組患者1級(jí)18例，2級(jí)32例，3級(jí)26例，其胱抑素C水平分別為(1.06±0.29)、(1.20±0.31)、(1.46±0.35)mg/L，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=9.08，P<0.01)；其MoCA評(píng)分分別為(23.76±1.86)、(22.78±0.87)、(21.38±1.03)mg/L，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=16.52，P<0.01)。

2.4 胱抑素C水平與腦微出血嚴(yán)重程度的相關(guān)性 對(duì)腦微出血患者胱抑素C水平與腦微出血數(shù)進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示胱抑素C水平與腦微出血數(shù)呈正相關(guān)(r=0.4186，P=0.0002)，提示胱抑素C水平越高，腦微出血數(shù)越多，腦微出血越嚴(yán)重；對(duì)腦微出血患者胱抑素C水平與MoCA評(píng)分進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示胱抑素C水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.6483，P=0.0001)，提示胱抑素C水平越高，腦微出血患者M(jìn)oCA評(píng)分越低，認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重。

表1 腦微出血組與對(duì)照組一般資料比較

與對(duì)照組比較*P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對(duì)照組比較#P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

表2 腦微出血患者與對(duì)照組收縮壓、舒張壓、胱抑素C、MoCA評(píng)分比較

與對(duì)照組比較*P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

3 討 論

隨著人口老齡化的加速和腦血管疾病危險(xiǎn)因素的高發(fā)，腦小血管病(CSVD)日益增多，越來(lái)越受到廣大研究者的重視。腦微出血(CMBs)屬于CSVD的一種類(lèi)型，是由于腦小血管壁嚴(yán)重?fù)p害、血液從血管壁滲出、形成含鐵血黃素在腦實(shí)質(zhì)沉積為主要特征的亞臨床損害。臨床上，CMBs雖無(wú)明顯癥狀和體征，但其危害極大，不僅可增加出血性、缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，還可增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[9]?！癆GES”研究也顯示，腦內(nèi)出現(xiàn)≥ 3個(gè)微出血灶可增加所有類(lèi)型癡呆癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)記憶和腦信息處理速率的影響最為顯著[10]。腦深部微出血和混合型腦微出血更易導(dǎo)致記憶力下降，腦葉微出血?jiǎng)t主要影響腦信息處理速率。

現(xiàn)有研究表明腎功能損害與CSVD損害存在密切聯(lián)系[11]，這與腎和腦在解剖結(jié)構(gòu)和血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)上諸多相似有關(guān)。高血壓是CSVD發(fā)生發(fā)展的重要因素[12]，在本研究中，CMBs患者高血壓比例、入組時(shí)收縮壓/舒張壓水平均明顯高于正常對(duì)照組。高血壓繼發(fā)導(dǎo)致腎和腦小血管等靶器官損傷從而引起腎臟損害標(biāo)志物水平的改變和CMBs的存在[13]?，F(xiàn)已有研究表明作為可敏感反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的指標(biāo)-胱抑素C亦可較敏感地反映腦小血管損傷[14]。本研究結(jié)果顯示，CMBs患者血清胱抑素C水平明顯高于正常對(duì)照組。Zhang等研究[15]發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者中，有CMBs的患者血清胱抑素C水平高于無(wú)CMBs的患者，且胱抑素C水平與腦深部、腦葉、小腦幕下微出血均相關(guān)。CMBs患者胱抑素C明顯高于正常對(duì)照組，其機(jī)制可能是因?yàn)殡滓炙谻參與炎癥發(fā)生發(fā)展、動(dòng)脈硬化性血管病變的病理過(guò)程有關(guān)[16]。高水平的胱抑素C通過(guò)調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶活性，抑制組織蛋白酶，參與細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解；高水平的胱抑素C 還能影響中性粒細(xì)胞的吞噬與趨化功能，參與炎癥反應(yīng)，而細(xì)胞外基質(zhì)及血管重塑和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致動(dòng)脈硬化形成。另外，本研究通過(guò)SWI上微出血數(shù)量進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)，觀察到血清胱抑素C水平隨著CMBs嚴(yán)重程度加重而升高，意味著患者血清胱抑素C水平越高，則CMBs可能越多。

CMBs與認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切。鹿特丹研究顯示，CMBs數(shù)量>4個(gè)可引起認(rèn)知功能下降，腦葉微出血與執(zhí)行功能、信息處理和記憶功能下降有關(guān)，其他部位微出血與執(zhí)行功能和運(yùn)動(dòng)速度下降有關(guān)，在平均隨訪4.8 y時(shí)，有72例患者發(fā)展為癡呆，其中有53例為阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)，多因素分析顯示CMBs會(huì)增高癡呆風(fēng)險(xiǎn)[17]。有薈萃分析表明，CMBs患者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)CMBs的相比，比值比為3.54，在定向力、注意力、計(jì)算能力和延遲回憶等認(rèn)知閾尤為明顯[18]。本研究結(jié)果也顯示CMBs患者M(jìn)oCA評(píng)分低于對(duì)照組，存在明顯的認(rèn)知功能障礙，且CMBs越嚴(yán)重，認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。另外，本研究亦顯示胱抑素C水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示胱抑素C水平越高，認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示腦微出血患者血清胱抑素C水平明顯高于正常對(duì)照組，血清胱抑素C水平越高，腦微出血越嚴(yán)重，認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。本研究不足之處為單中心小樣本研究，今后需多中心大樣本前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討和證實(shí)。