顳葉癲癇患者尾狀核靜息態(tài)及動(dòng)態(tài)功能連接改變研究

覃 露， 周 霞， 孔清松， 張 瀟， 鄭金甌

顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy,TLE)是最常見(jiàn)的一種局灶性癲癇，占難治性癲癇的半數(shù)以上,其發(fā)病率占所有癲癇的三分之一。TLE患者存在不同程度執(zhí)行、記憶、語(yǔ)言等功能障礙[1]。TLE患者執(zhí)行功能損害與尾狀核的破壞導(dǎo)致額葉紋狀體網(wǎng)絡(luò)受損有關(guān)[2]。傳統(tǒng)的功能連接技術(shù)基于功能連接時(shí)間靜態(tài)的假設(shè)反映大腦某一時(shí)刻的功能活動(dòng)[3]，而功能磁共振數(shù)據(jù)采集一般需5～10 min，在掃描時(shí)間內(nèi)腦功能連接是時(shí)間依賴(lài)和動(dòng)態(tài)變化的，并且與持續(xù)的節(jié)律活動(dòng)相關(guān)[4]。因此，我們可以用動(dòng)態(tài)功能連接(dFC)表示大腦功能活動(dòng)的狀態(tài)變化過(guò)程。目前dFC在很多疾病的研究中得到了廣泛的應(yīng)用，如特發(fā)性廣泛性癲癇、重度抑郁障礙、精神分裂癥等疾病。本研究聯(lián)合應(yīng)用rsFC及dFC技術(shù)，綜合分析TLE患者尾狀核與全腦的功能連接變化，并探討這些改變與執(zhí)行功能的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院門(mén)診或住院的TLE的患者20例，年齡21～45歲。TLE入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床發(fā)作癥狀提示發(fā)作起源于顳葉；(2)影像學(xué)顯示存在顳葉病灶、海馬硬化或萎縮，其他部位未見(jiàn)異常；(3)發(fā)作期或發(fā)作間期EEG癇性病灶位于顳葉；(4)簡(jiǎn)易智能量表(MMSE)評(píng)分均大于24分；(5)患者均為右利手。除外合并可能影響智能的神經(jīng)、精神疾病及其他全身性進(jìn)行性疾病患者。同時(shí)收集20例年齡、性別、受教育程度匹配的健康志愿者作為對(duì)照組。本研究經(jīng)過(guò)廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，所有被試入組前均被詳細(xì)告知并取得其知情同意。

1.2 注意網(wǎng)絡(luò)測(cè)試 應(yīng)用注意網(wǎng)絡(luò)測(cè)試(attention network test，ANT)對(duì)執(zhí)行功能進(jìn)行評(píng)估。被試者坐于電腦前，眼睛距屏幕約60 cm，屏幕中心處有一個(gè)“+”為注視點(diǎn)，刺激信號(hào)可以是干擾星號(hào)“*”分4種:沒(méi)有出現(xiàn)、在中心點(diǎn)出現(xiàn)、在中心點(diǎn)上下同時(shí)出現(xiàn)(雙重暗示)、在中心點(diǎn)上下分別出現(xiàn)(空間暗示)；也可是靶子“→”有2種:方向一致的5個(gè)箭頭(中間一個(gè)為靶子)、方向不一致的5個(gè)箭頭(中間一個(gè)箭頭與其他4個(gè)箭頭方向相反)。 要求被試手指置于反應(yīng)鍵上，正確并迅速判斷靶子的朝向，電腦記錄被試的反應(yīng)正誤和時(shí)間。測(cè)試開(kāi)始前詳細(xì)告知被試操作流程及注意事項(xiàng)。整個(gè)實(shí)驗(yàn)耗時(shí)約25 min。執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率值=雙朝向目標(biāo)反應(yīng)時(shí)間-朝向一致目標(biāo)反應(yīng)時(shí)間。

1.3 數(shù)據(jù)采集 采用荷蘭Philips公司Achieva 3.0T超導(dǎo)磁共振掃描儀。囑被試閉眼、放松，保持全身靜止不動(dòng)。rs-fMRI掃描：將軸位T2結(jié)構(gòu)像作為定位像，平面回波成像(EPI)序列，TR=2000 ms、TE=30 ms，共31層；視野(FOV)=220 mm×220 mm、層厚=5 mm、層距=1 mm、翻轉(zhuǎn)角=90°，共180個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.4 數(shù)據(jù)處理

1.4.1 圖像預(yù)處理 采用包括基于Matlab 2013b平臺(tái)的DPABI軟件對(duì)轉(zhuǎn)換格式后的數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理：剔除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)、時(shí)間校正、頭動(dòng)校正(剔除頭動(dòng)>2.5 mm，轉(zhuǎn)動(dòng)>2.5°的數(shù)據(jù))、空間標(biāo)準(zhǔn)化、高斯平滑(半寬半高6 mm)、去線(xiàn)性漂移、低頻濾波(0.01～0.08 Hz)處理及回歸協(xié)變量。

1.4.2 ROI選取及功能連接分析 采用WFU-PickAtlas軟件基于ALL模板自動(dòng)提取雙側(cè)尾狀核為ROI。采用REST軟件，分別以雙側(cè)尾狀核為感興趣區(qū)與全腦行靜息態(tài)功能連接分析，獲得zFC數(shù)據(jù)。采用dynamicBC軟件，選用靈活的最小二乘方法分析雙側(cè)尾狀核與全腦的動(dòng)態(tài)功能連接，F(xiàn)ixed選擇80。對(duì)于所有時(shí)間點(diǎn)的功能連接系數(shù)，以方差表示隨時(shí)間變化的功能連接強(qiáng)度。dFC方差表示連接切換的頻率，該數(shù)值越大，表示連接切換強(qiáng)度越頻繁。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)資料 TLE患者組和對(duì)照組在性別、年齡、受教育年限方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

2.2 行為學(xué)測(cè)試結(jié)果 在注意網(wǎng)絡(luò)測(cè)試中，與對(duì)照組相比，TLE患者組執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率值增大，執(zhí)行功能損害，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

2.3 rsFC及dFC結(jié)果

2.3.1 rsFC差異腦區(qū)結(jié)果 與對(duì)照組相比，TLE患者組左側(cè)尾狀核與左側(cè)小腦后葉rsFC減弱(P<0.01，Alphasim校正，體素值>232)；右側(cè)尾狀核與右側(cè)額葉rsFC增強(qiáng)(P<0.01，Alphasim校正，體素值>233)(見(jiàn)表2、圖1)。

2.3.2 dFC差異腦區(qū)結(jié)果 與對(duì)照組相比，TLE患者組左側(cè)尾狀核與右側(cè)前扣帶回dFC方差減小(P<0.01，Alphasim校正，體素值>100)，右側(cè)尾狀核與右側(cè)中央后回dFC方差增大(P<0.01，Alphasim校正，體素值>109)(見(jiàn)表3、圖2)。

2.4 相關(guān)性分析結(jié)果 提取TLE患者組較對(duì)照組差異腦區(qū)的rsFC及dFC值分別與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率值行Pearson相關(guān)分析。僅發(fā)現(xiàn)TLE患者右側(cè)尾狀核與右側(cè)額葉的靜息態(tài)功能連接強(qiáng)度與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率呈正相關(guān)(r=0.604,P=0.005)(見(jiàn)圖3)。

表1 TLE患者組與對(duì)照組人口學(xué)資料與行為學(xué)結(jié)果

*：卡方檢驗(yàn)；獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),#P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，TLE患者組和對(duì)照組比較在性別、年齡、受教育年限方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)

表2 rsFC差異腦區(qū)

注：MNI為蒙特利爾神經(jīng)研究所人腦坐標(biāo)；X、Y、Z為MNI坐標(biāo)軸(mm)

表3 dFC差異腦區(qū)

圖1 TLE患者組與對(duì)照組比較rsFC的差異腦區(qū)。暖色：TLE患者組較對(duì)照組rsFC增強(qiáng)的腦區(qū);冷色：TLE患者組較對(duì)照組rsFC減弱的腦區(qū)。注：MNI為蒙特利爾神經(jīng)研究所人腦坐標(biāo)；X、Y、Z為MNI坐標(biāo)軸(mm)

圖2 TLE患者組與對(duì)照組比較dFC的差異腦區(qū)。暖色：TLE患者組較對(duì)照組dFC方差增大的腦區(qū);冷色：TLE患者組較對(duì)照組dFC方差減小的腦區(qū)

圖3 TLE患者右側(cè)尾狀核與右側(cè)額葉rsFC值與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率值呈正相關(guān)

3 討 論

靜息態(tài)功能連接多基于功能連接時(shí)間靜態(tài)的假設(shè)反映大腦某一時(shí)刻的功能活動(dòng)，是研究生理和疾病狀態(tài)下腦功能活動(dòng)常用的分析方法，在很多疾病的研究中得到了廣泛的應(yīng)用。最近的研究表明功能連接是在時(shí)間的維度上自發(fā)波動(dòng)的，波動(dòng)的連接性可以反映在整個(gè)圖像采集過(guò)程中大腦意識(shí)處理的各種形式，如被動(dòng)思維、主動(dòng)活動(dòng)、記憶形成或注意和覺(jué)醒的變化等。而相對(duì)于靜息態(tài)FC，動(dòng)態(tài)FC可以利用自發(fā)波動(dòng)包含的豐富信息宏觀(guān)的反映認(rèn)知及行為變化的神經(jīng)活動(dòng)，具有動(dòng)態(tài)評(píng)估腦網(wǎng)絡(luò)之間功能活動(dòng)的優(yōu)點(diǎn)[5]，有望更好的揭示在整個(gè)數(shù)據(jù)采集過(guò)程中的腦功能活動(dòng)的變化。動(dòng)態(tài)FC技術(shù)對(duì)噪聲特別敏感，如掃描儀漂移、頭部運(yùn)動(dòng)和心跳、呼吸等生理噪音[6]，在預(yù)處理過(guò)程中減少所有已知噪聲對(duì)fMRI時(shí)間序列的影響是至關(guān)重要的。因此聯(lián)合應(yīng)用rsFC及dFC技術(shù)，有利于更全面的評(píng)估腦功能活動(dòng)的變化。

顳葉癲癇患者存在注意功能損害，注意功能由警覺(jué)、定向及執(zhí)行功能 3個(gè)成分組成,其中執(zhí)行功能損害最為常見(jiàn)[7]。在本研究中,TLE患者組的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率值較對(duì)照組顯著降低(P<0.05),表明TLE患者存在執(zhí)行功能損害。尾狀核作為額葉紋狀體回路的一部分，與執(zhí)行功能顯著相關(guān)[8]。Reyes等[2]發(fā)現(xiàn)TLE患者的執(zhí)行功能損害與額葉-尾狀核系統(tǒng)的破壞有關(guān)。此外，在AD、ADHD、ASD等疾病的研究中也發(fā)現(xiàn)了執(zhí)行功能損害與尾狀核的病變相關(guān)。尚未有關(guān)于TLE患者尾狀核的靜息態(tài)及動(dòng)態(tài)功能連接與執(zhí)行功能關(guān)系的研究，因此本研究聯(lián)合應(yīng)用靜息態(tài)及動(dòng)態(tài)功能連接技術(shù)對(duì)顳葉癲癇患者的雙側(cè)尾狀核進(jìn)行了初步的研究。

本文研究表明，TLE患者較對(duì)照組左側(cè)尾狀核與左小腦后葉rsFC減弱；與右側(cè)前扣帶回dFC方差較小。這可能與TLE反復(fù)癇樣放電在影響顳葉功能的同時(shí)，亦可通過(guò)腦區(qū)間的纖維束向顳葉外擴(kuò)散，導(dǎo)致顳葉外相應(yīng)腦網(wǎng)絡(luò)的損害有關(guān)。Shirer等[9]對(duì)注意網(wǎng)絡(luò)的研究發(fā)現(xiàn)：雙側(cè)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)主要分布于前額葉、額葉、頂葉、扣帶回、小腦。小腦不僅參與運(yùn)動(dòng)及平衡功能，且同樣涉及語(yǔ)言和執(zhí)行功能等，其中小腦后葉主要與記憶和執(zhí)行功能有關(guān)[10]。在精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)注意功能損害與小腦的rsFC下降有關(guān)[11]。且在容積磁共振研究小腦體積的分析中也表明TLE患者的執(zhí)行功能障礙與小腦體積減少相關(guān)[12]。此外，一項(xiàng)關(guān)于網(wǎng)絡(luò)成癮患者執(zhí)行功能損害的fMRI研究表明，其執(zhí)行功能損害與前額葉、前扣帶回的rsFC下降有關(guān)[13]。前扣帶回調(diào)節(jié)包括語(yǔ)言、執(zhí)行、注意等在內(nèi)的多種功能，扣帶回皮質(zhì)的萎縮和功能障礙與TLE患者的注意功能損害密切相關(guān)[14]。與本研究中左側(cè)尾狀核與左小腦后葉、右側(cè)前扣帶回功能連接降低的觀(guān)點(diǎn)一致，表明TLE患者存在執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)的損害。在我們的研究中，TLE的病灶既有左側(cè)也有右側(cè)，然而我們并未發(fā)現(xiàn)與右側(cè)尾狀核功能連接降低的腦區(qū)，關(guān)于這種改變的原因尚未清楚，有待于進(jìn)一步的研究。

大腦作為一個(gè)功能連接的整體，當(dāng)某種功能受損時(shí)，短期內(nèi)可通過(guò)增強(qiáng)其他腦區(qū)的激活來(lái)實(shí)現(xiàn)代償。本研究中TLE患者的右側(cè)尾狀核與右側(cè)額葉rsFC增強(qiáng)，與右側(cè)中央后回dFC方差增大。且右側(cè)尾狀核與右側(cè)額葉的靜息態(tài)功能連接強(qiáng)度與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率呈顯著的正相關(guān)，即rsFC值越高，執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率值越大，執(zhí)行功能損害越明顯，提示右側(cè)額葉在TLE患者的執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)中具有一定的作用。我們前期的任務(wù)體現(xiàn)fMRI研究也支持右側(cè)額葉與執(zhí)行功能有關(guān)系，此外我們前期研究還發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能腦區(qū)為右偏側(cè)的激活模式[15]。Krmpotich[16]等的研究結(jié)果也證實(shí)執(zhí)行功能中關(guān)鍵的執(zhí)行過(guò)程落在右側(cè)半球。既往運(yùn)用獨(dú)立成分分析方法對(duì)注意網(wǎng)絡(luò)的研究表明右側(cè)顳葉癲癇患者注意網(wǎng)絡(luò)受損時(shí)，伴有右側(cè)額葉、背外側(cè)額上回的功能連接增加，考慮與注意網(wǎng)絡(luò)受損后的代償作用相關(guān)。本研究中右側(cè)尾狀核與右側(cè)額葉、右側(cè)中央后回的功能連接增強(qiáng)，考慮與執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)受損后的代償作用有關(guān)。綜上，右側(cè)額葉在執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)中具有一定的作用，TLE患者執(zhí)行功能損害后部分腦區(qū)的功能連接增強(qiáng)發(fā)揮代償作用，且以右側(cè)代償為主。

本研究尚具有一定的局限性，本研究樣本量較小，可能會(huì)對(duì)結(jié)果的穩(wěn)定性造成影響，今后需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。既往研究表明TLE患者存在尾狀核體積萎縮，但本研究尚未探討尾狀核結(jié)構(gòu)改變與功能連接的關(guān)系?？傊狙芯柯?lián)合應(yīng)用靜息態(tài)及動(dòng)態(tài)功能連接技術(shù)，表明TLE 患者尾狀核的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)完整性受到破壞，其網(wǎng)絡(luò)內(nèi)存在代償重構(gòu)機(jī)制，闡明了尾狀核與執(zhí)行功能損害的關(guān)系，為進(jìn)一步揭示TLE患者執(zhí)行功能損害提供了基礎(chǔ)和依據(jù)。