短鏈脂肪酸的生理功能及其在仔豬生產(chǎn)中的應(yīng)用

蔡懿鑫，蔣慧姣，孔祥峰*，賀建華

（1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，湖南省畜禽安全生產(chǎn)協(xié)同創(chuàng)新中心，湖南長沙 410128；2.中國科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所，動(dòng)物營養(yǎng)生理與代謝過程湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南長沙 410125）

近年來，伴隨著抗生素的大量使用，細(xì)菌的耐藥性及對(duì)食品安全的威脅等問題引發(fā)人們關(guān)注，新型抗生素替代品成為研發(fā)熱點(diǎn)。

目前使用較多的能部分替代抗生素功能但沒有抗生素副作用的產(chǎn)品有酸化劑、酶制劑、微生態(tài)制劑和中草藥提取物等[1]。短鏈脂肪酸（SCFA）具有良好的抑菌抗炎效果，能保護(hù)腸道屏障、維持腸道菌群平衡、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等，且沒有毒副作用，是一種理想的抗生素替代產(chǎn)品[2]。本文就SCFA 在動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的吸收代謝過程、主要生理功能及其在仔豬生產(chǎn)中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，旨在為生產(chǎn)中提高仔豬生長性能和禁抗替抗提供新思路。

1 SCFA 概述

SCFA 通常是指碳原子數(shù)目不超過6 的脂肪酸，主要包括甲酸、乙酸、丙酸、異丁酸、丁酸、異戊酸、戊酸和己酸等。由于其分子結(jié)構(gòu)小且不穩(wěn)定，也被稱為揮發(fā)性脂肪酸。SCFA 的來源主要有2 種途徑：一種是動(dòng)物通過食物直接獲取，另一種是碳水化合物等在微生物作用下通過糖酵解和磷酸戊糖途徑發(fā)酵產(chǎn)生，后者是動(dòng)物體內(nèi)最主要的SCFA 來源。在養(yǎng)殖生產(chǎn)中，由于SCFA 不穩(wěn)定，通常將其包膜制成微膠囊顆粒或?qū)⑵渲瞥伤畡┦褂煤捅４妗?/p>

SCFA 均具有水溶性，且90%以上以離子形式存在。對(duì)于反芻動(dòng)物，SCFA 主要在瘤胃和網(wǎng)胃被吸收；而對(duì)于非反芻動(dòng)物，SCFA 主要在結(jié)腸中通過脂溶性擴(kuò)散、SCFA/HCO3-交換以及轉(zhuǎn)運(yùn)體主動(dòng)運(yùn)輸進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。消化道pH 可影響SCFA 的吸收速度，當(dāng)pH≥7 時(shí)，乙酸吸收速度最快，丙酸次之，丁酸最慢；當(dāng)pH＜7 時(shí)，結(jié)果則相反。動(dòng)物體內(nèi)含量最高的SCFA 是乙酸、丙酸和丁酸，它們?cè)诜雌c動(dòng)物和非反芻動(dòng)物體內(nèi)的代謝存在差異。在反芻動(dòng)物中，乙酸、丙酸和丁酸主要被轉(zhuǎn)化成能量物質(zhì)供機(jī)體使用。而在非反芻動(dòng)物體中，乙酸是膽固醇的主要來源，可以在肝臟中合成長鏈脂肪酸、谷氨酰胺、谷氨酸和β-羥基丁酸，也可以被腦、肌肉和心臟等組織器官利用；丙酸主要在肝臟中進(jìn)行糖異生作用，并且能抑制乙酸生產(chǎn)膽固醇；而丁酸則作為能量底物參與腸道上皮細(xì)胞的代謝，維護(hù)腸道黏膜的完整性。還有部分丁酸能進(jìn)入肝臟，通過產(chǎn)生酮體和三酰甘油等物質(zhì)參與糖類和脂類的代謝[2]。

2 SCFA 的生理功能

2.1 保護(hù)腸道黏膜屏障，且丁酸可為結(jié)腸上皮細(xì)胞提供能量 SCFA 中的丙酸和丁酸可修復(fù)腸上皮細(xì)胞并使腸上皮細(xì)胞再生，在維護(hù)腸道正常功能方面起到重要作用。丁酸可通過羥甲基戊二酰輔酶A 循環(huán)中的β-氧化作用進(jìn)行能量代謝，是動(dòng)物腸道黏膜上皮細(xì)胞的主要能量來源。Yan 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，丁酸可作為ATP 合成的營養(yǎng)底物調(diào)節(jié)細(xì)胞的能量狀態(tài)，提高腸上皮緊密連接蛋白的豐度，保護(hù)上皮細(xì)胞免受脂多糖誘導(dǎo)的屏障完整性損傷。黏液層是腸道黏膜的第一道防線，而丁酸可以增強(qiáng)黏蛋白和三葉因子（TFF3）等黏液層主要成分的分泌，抵制外來病原入侵。Gaudier 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，丁酸是HT-29 細(xì)胞的唯一能量來源，可參與調(diào)節(jié)多個(gè)編碼黏蛋白基因（如MUC3、MUC5B、MUC5AC和MUC2等）的表達(dá)，在轉(zhuǎn)錄水平上影響?zhàn)ひ簩拥男再|(zhì)和組成，從而增強(qiáng)其保護(hù)作用。

2.2 促進(jìn)胃腸激素分泌，調(diào)節(jié)糖類和脂類代謝 SCFA在動(dòng)物機(jī)體的能量代謝調(diào)節(jié)中起重要作用。GPR41 和GPR43 是SCFA 的兩大主要受體，能通過參與瘦素、酪酪肽（PYY）、胰高血糖素樣肽（GLP-1）等胃腸激素的產(chǎn)生對(duì)糖類和脂肪的代謝進(jìn)行調(diào)控。在結(jié)腸中，乙酸和丙酸可通過GPR43 和GPR41 增加PYY 和GLP-1 的表達(dá)。PYY 可增加肌肉和脂肪組織對(duì)葡萄糖的吸收，而GLP-1 可增加胰腺中胰島素的分泌、減少胰高血糖素的產(chǎn)生[5]。在肌肉和肝臟中，SCFA 通過增加AMP/ATP 比值直接磷酸化和激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），并通過白色脂肪組織中的GPR43-leptin通路間接激活A(yù)MPK。在白色脂肪組織中，SCFA 通過GPR43 降低胰島素敏感性，從而減少脂肪的儲(chǔ)存。此外，SCFA 與GPR43 結(jié)合導(dǎo)致Gi/o 蛋白釋放，繼而抑制腺苷酸環(huán)化酶，使ATP/cAMP 比值升高。這導(dǎo)致蛋白激酶A（PKA）和激素敏感脂肪酶（HSL）受到抑制，減少脂肪分解并使血漿中游離脂肪酸減少[6]。

SCFA 對(duì)一些能量代謝相關(guān)疾病的防治具有重要作用。例如，SCFA 可有效降低高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的體重，改善血糖、血脂代謝紊亂，并預(yù)防脂肪肝的形成[7]。肥胖和糖尿病的形成與腸道菌群失衡導(dǎo)致SCFA 產(chǎn)生紊亂有很大聯(lián)系，而丁酸可作為一種藥物對(duì)肥胖和糖尿病起到一定的治療作用[8]。

2.3 參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié) 腸黏膜承擔(dān)著識(shí)別各種食物和微生物抗原的功能，因此腸道也是機(jī)體中免疫細(xì)胞最多的器官。腸黏膜上皮細(xì)胞不僅能識(shí)別病原微生物表面的病原體，也可識(shí)別一些微生物代謝產(chǎn)物。腸道微生物代謝產(chǎn)生的SCFA 被識(shí)別后，通過調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞的功能，影響細(xì)胞的分化、增殖和凋亡，從而調(diào)節(jié)腸黏膜免疫應(yīng)答過程。Carretta 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，丁酸可誘導(dǎo)Ca2+流動(dòng)、使p38 蛋白激酶（p38 MAPK）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）磷酸化、促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒和胞外誘捕網(wǎng)的形成，調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的功能并影響固有免疫的應(yīng)答效應(yīng)。

丁酸可以通過激活GPR109A 受體誘導(dǎo)結(jié)腸上皮細(xì)胞IL-18 的分泌，抑制腸道炎癥反應(yīng)，維持腸道上皮的穩(wěn)定[10]。GPR109A 受體被丁酸激活后，細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平下降，水和電解質(zhì)的吸收減少，從而降低炎癥性腸?。↖BD）引起的腹瀉發(fā)生率[11]。在丁酸的激活下，GPR109A 通過IL-10 和Aldh1a1 誘導(dǎo)幼稚T 細(xì)胞向Treg 細(xì)胞分化，從而增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞（DC）和結(jié)腸巨噬細(xì)胞的抗炎作用[12]。Lin 等[13]報(bào)道，SCFAs 能通過影響腸上皮細(xì)胞TLR5、TLR2/1、TLR4 和TLR9 激活NF-κB，促進(jìn)TNFα分泌，抑制MCP-1 和IL-8 的產(chǎn)生。SCFA 還能通過抑制組蛋白去乙?；福℉DAC）調(diào)節(jié)mTOR 通路，增加p70 S6 激酶乙酰化和rS6 磷酸化水平以及輔助型T 細(xì)胞1（Th1）、Th17 和分泌IL-10 的T 細(xì)胞比例[14]。另外，Wu 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，乙酸能通過GPR43 作用于DC，從而促進(jìn)小鼠腸道IgA 的產(chǎn)生。

2.4 調(diào)節(jié)腸道菌群平衡 大部分腸道病原微生物的適宜生存pH 比腸道益生菌高，SCFA 可以在一定程度上降低腸道pH 從而抑制病原微生物的活力。這是因?yàn)镾CFA 進(jìn)入病原微生物細(xì)胞內(nèi)部后解離出H+，而病原微生物通過主動(dòng)運(yùn)輸方式排出H+會(huì)消耗大量能量。同時(shí)，負(fù)離子在細(xì)胞內(nèi)的聚積會(huì)引起滲透壓改變，從而影響病原微生物的代謝[16]。也有研究報(bào)道，SCFA 可以通過抑制酶活性和干擾營養(yǎng)物質(zhì)吸收來影響病原微生物的正常代謝[17]。另外，SCFA 進(jìn)入大腸桿菌細(xì)胞內(nèi)部后，通過膜損傷和氧化應(yīng)激影響2 種重要代謝蛋白HPr和PlfB，也可引起細(xì)胞代謝功能受損[18]。綜上所述，SCFA 可以通過抑制細(xì)胞正常代謝來減少腸道病原微生物的定植，維持腸道菌群的平衡。

2.5 抗癌作用 癌癥通常與慢性炎癥和微生物感染有很大聯(lián)系。結(jié)腸處于一個(gè)食物殘?jiān)c微生物共存的復(fù)雜環(huán)境中，更容易產(chǎn)生癌變。許多研究已經(jīng)證實(shí)，SCFA 可以抑制結(jié)腸腫瘤形成，有一定的抗癌作用。Hansen 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，膳食纖維攝入量減少會(huì)增加潰瘍性結(jié)腸炎和結(jié)腸直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這與碳源減少導(dǎo)致的腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)物SCFA 不足有關(guān)。丁酸作為一種可以顯著降低HDAC 活性的抑制劑，在阻止腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡中起到重要作用。Donohoe 等[20]報(bào)道，丁酸的濃度積累導(dǎo)致組蛋白一直處于乙?；癄顟B(tài)，使癌細(xì)胞染色體不能復(fù)制，從而失去增殖能力。另外，丙酸能通過激活GPR41 通路抑制HDAC，從而增加TNF-α的分泌，并顯著誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡[21]。綜上所述，SCFA 可以通過多個(gè)途徑滅殺和清除癌細(xì)胞，達(dá)到抑制腫瘤的效果。

3 SCFA 在仔豬生產(chǎn)中的應(yīng)用

酸化劑可降低消化道pH、提高消化酶活性、殺滅部分致病性微生物、提高仔豬生長性能[22]。由于SCFA具有酸性，生產(chǎn)上經(jīng)常將甲酸、乙酸和丙酸的一種或者多種作為酸化劑補(bǔ)充成分進(jìn)行使用。甲酸揮發(fā)性高且適口性差，通常只作為補(bǔ)充成分用于酸化劑中。乙酸常被配成水溶液用于消毒，或直接添加到飲水中。最新研究表明，非洲豬瘟病毒（ASFV）可以通過飲水傳播，但在pH 小于4 的環(huán)境下很難存活[23]。因此，可以考慮在飲水中添加乙酸或其他SCFA 降低pH 來防止ASFV 的傳播。霉變的飼料會(huì)嚴(yán)重影響仔豬的生長發(fā)育，甚至可導(dǎo)致仔豬死亡。丙酸和丙酸鹽具有較好的防霉效果，常用作飼料防霉劑[24]。飼糧中添加適量丙酸可以降低豬的耗料增重比，提高背膘厚[25]。張亞南等[26]研究發(fā)現(xiàn)，丙酸鈉可以選擇性上調(diào)緊密連接蛋白家族相關(guān)基因的表達(dá)，維護(hù)小腸上皮細(xì)胞屏障功能的完整性，同時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

丁酸對(duì)仔豬的生長發(fā)育和腸道健康有較大影響。例如，飼糧添加丁酸鈉可以促進(jìn)斷奶仔豬免疫器官的發(fā)育，提高血清和腸道黏膜免疫球蛋白的含量，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[27]；飼糧添加0.03% 包膜丁酸鈉可顯著增加仔豬小腸絨毛高度，增加腸道益生菌含量，降低腹瀉率，從而提高仔豬的生長性能[28]。包被丁酸鈉的促生長效果更好，主要是因?yàn)榘粶p輕了丁酸鈉的氣味，提高了適口性，并能使丁酸鈉到達(dá)后腸發(fā)揮生理作用[29]。王志剛等[30]報(bào)道，飼糧添加微囊丁酸鈉可以顯著提高保育仔豬平均日采食量，降低耗料增重比和腹瀉率。

腸道尤其是結(jié)腸中的某些益生菌可以通過發(fā)酵產(chǎn)生SCFA，因此飼糧添加益生菌和益生元可以間接增加腸道中SCFA 產(chǎn)量。比如，飼糧添加低聚木糖可以顯著提高仔豬糞便和腸道內(nèi)容物中SCFA 含量，并改善腸道健康狀況、減少腹瀉，從而促進(jìn)生長[31]。飼糧添加丁酸梭菌可顯著增加仔豬腸道丁酸含量，并提高仔豬小腸屏障功能，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫和腸道菌群平衡，促進(jìn)仔豬生長[32]；在母豬飼糧中添加枯草芽孢桿菌可增加仔豬腸道內(nèi)容物SCFA，尤其是乙酸含量，減少腸道中大腸桿菌數(shù)量，并調(diào)控哺乳仔豬脂代謝和氮代謝相關(guān)血漿生化參數(shù)，從而改善哺乳仔豬的腸道健康和生長發(fā)育[33]。然而，由于益生菌發(fā)酵產(chǎn)物有許多種，故不能確定上述研究中SCFA 的作用是否占主導(dǎo)地位，需要進(jìn)一步研究證明。

4 小結(jié)與展望

SCFA 是一類具有多種生理功能的微生物代謝產(chǎn)物，對(duì)動(dòng)物腸道健康和機(jī)體免疫具有重要影響，并且沒有抗生素的副作用。SCFA 可直接為腸道上皮細(xì)胞提供能量，維護(hù)腸道黏膜屏障的完整性；也可通過相關(guān)受體激活某些細(xì)胞通路或胃腸激素參與脂肪和糖類的代謝，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的能量供給；還可通過激活GPCR 受體和抑制HDAC 等方式參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗炎和抗腫瘤效果。飼糧添加SCFA 可降低斷奶仔豬腸道pH，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，降低腹瀉等疾病的發(fā)生率，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能和健康水平，從而提高仔豬的生長性能，起到禁抗替抗作用。

SCFA 容易被胃和小腸吸收，因此可以考慮將SCFA 以包被形式添加到仔豬日糧來提高生長性能，緩解斷奶應(yīng)激。同時(shí)，也可以通過飼糧添加益生菌和益生元的方式來間接促進(jìn)仔豬腸道內(nèi)SCFA 的產(chǎn)生。另外，在某些傳染病爆發(fā)時(shí)，通過在飼料和飲水中添加SCFA來提高仔豬抗病力，同時(shí)降低飲食的pH 阻止病原菌的傳播，可能是一種值得商榷的防控手段。