活血化瘀類中成藥與口服抗栓藥相互作用的研究進(jìn)展Δ

錢鳳丹，倪銘，周佳純，劉皋林，范國(guó)榮，李琴#（.上海交通大學(xué)附屬上海市第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，上海 00080；.阜外華中心血管病醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000）

中醫(yī)理論認(rèn)為，血栓形成是由于血脈不通、血凝而不流所導(dǎo)致的血瘀證，所以中醫(yī)的主要治療方法為活血化瘀[1]?；钛鲱愔谐伤幨且活惸芡ɡ}、促進(jìn)血行、消散瘀血的藥物，適用于血液運(yùn)行不暢、血脈阻滯引起的各種疾病[1]。目前國(guó)內(nèi)活血化瘀類中成藥品種甚多，例如復(fù)方丹參滴丸、血塞通膠囊/分散片/注射液、銀杏葉片/膠囊等。西醫(yī)中口服抗栓藥物主要包括抗血小板藥和抗凝藥兩大類，用于預(yù)防和治療心腦血管及周圍血管疾病，如阿司匹林、氯吡格雷等。近年來(lái)，越來(lái)越多的患者同時(shí)伴發(fā)多種心腦血管疾病，因此臨床治療心腦血管疾病時(shí)常聯(lián)用活血化瘀類中成藥和口服抗栓藥[2]。不同的活血化瘀類中成藥與抗栓藥物聯(lián)用可能會(huì)產(chǎn)生一定的相互作用，其療效和安全性值得探究，但現(xiàn)有的研究多集中于這兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)患者臨床癥狀和預(yù)后的改善，而對(duì)于藥物間相互作用的機(jī)制包括藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的研究則相對(duì)缺乏。為此，本研究以“活血化瘀類中成藥”“口服抗栓藥”“抗血小板藥”“抗凝藥”“Blood-activating and stasis-dissolving Chinese patent medicine”“Oral antiplatelet agents”“Anticoagulant drugs”“Antithrombotic drugs”為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合檢索2001年7月－2018年6月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)3 352篇，其中有效文獻(xiàn)50篇?，F(xiàn)對(duì)活血化瘀類中成藥在聯(lián)合使用口服抗栓藥時(shí)對(duì)后者藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)等影響的相關(guān)研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 活血化瘀類中成藥對(duì)抗血小板藥物的影響

目前，臨床常用的抗血小板藥物包括阿司匹林、氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫、替格瑞洛等。其中，阿司匹林為環(huán)氧化酶（COX）抑制劑，小劑量時(shí)可選擇性地、不可逆地抑制血管內(nèi)COX-1的活性，從而抑制血小板聚集[3]。氯吡格雷是血小板二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑，是一種前體藥物，須經(jīng)肝細(xì)胞色素P450酶（CYP）代謝后轉(zhuǎn)化為有活性的巰基代謝物，后者可選擇性地、不可逆地抑制ADP與血小板受體P2Y12的結(jié)合，從而抑制血小板活性[3]。雙嘧達(dá)莫為磷酸二酯酶抑制劑，可通過(guò)減少環(huán)磷酸腺苷（cAMP）分解，抑制血小板生成血栓素A2（TXA2），并增加前列環(huán)素I2（PGI2）的合成與活性來(lái)減少血小板聚集[4]。替格瑞洛是一種新型的環(huán)戊基三唑嘧啶類抗血小板藥物，為非前體藥物，能夠可逆地與ADP P2Y12受體結(jié)合發(fā)揮抗血小板作用[3]。

1.1 活血化瘀類中成藥對(duì)阿司匹林的影響

1.1.1 復(fù)方丹參滴丸對(duì)阿司匹林的影響 復(fù)方丹參滴丸是臨床較常見(jiàn)的一種純中藥滴丸制劑，由丹參、三七和冰片等藥材組成，原兒茶醛、丹酚酸B是其主要的有效成分[5]，具有活血化瘀、行氣止痛的功效[6]。

有臨床研究證實(shí)，復(fù)方丹參滴丸具有抗血小板聚集、抗自由基以及穩(wěn)定血管內(nèi)皮等作用[7]，可提高體內(nèi)cAMP含量，抑制由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，降低血液黏度，改善微循環(huán)[8]。魏愛(ài)生等[9]的研究表明，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林可顯著改善早期糖尿病患者的下肢動(dòng)脈硬化癥狀，減少炎癥因子的表達(dá)和血管內(nèi)膜增生，從而防止血管狹窄，改善下肢動(dòng)脈供血（聯(lián)合用藥組患者脛后動(dòng)脈及足背動(dòng)脈血管內(nèi)徑的改善程度均顯著優(yōu)于單用阿司匹林組，P＜0.05）。郭紅英[10]的研究表明，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林可顯著降低糖尿病患者的血小板聚集率（P＜0.05），這可能是受到了ADP與花生四烯酸（AA）誘導(dǎo)的影響[10]；而方超等[11]的研究則表明，對(duì)于糖耐量異常的2型糖尿病患者，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)用阿司匹林較單用阿司匹林能顯著延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間（PT）和活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）（P＜0.05）[11]。由此可見(jiàn)，相較于單用阿司匹林，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林可協(xié)同降低糖尿病等患者的血小板聚集率，減少血管內(nèi)膜增生，對(duì)改善血管狹窄有明顯效果。

1.1.2 血塞通對(duì)阿司匹林的影響 血塞通由三七的干燥根經(jīng)提取、精制而成，主要成分是三七總皂苷，包括三七皂苷R1、人參皂苷Rg1（GRg1）等[12]。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，三七總皂苷具有活血化瘀、通脈活絡(luò)的作用；而現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，三七總皂苷可抑制血小板聚集，降低血液黏度[13]。有基礎(chǔ)研究證實(shí)，當(dāng)三七總皂苷和阿司匹林一起使用時(shí)，大鼠血液中水楊酸濃度較單獨(dú)使用阿司匹林顯著增加（P＜0.05）[13]。Dai G等[14]的研究表明，相較于單獨(dú)使用血塞通，聯(lián)合使用血塞通和阿司匹林可顯著降低或縮短血瘀模型大鼠體內(nèi)三七皂苷R1的藥-時(shí)曲線下面積（AUC0-∞）、半衰期（t1/2β）、表觀分布容積（V/F）和峰濃度（cmax），提高達(dá)峰時(shí)間（tmax）和表觀清除率（CL/F）（P＜0.05），三七皂苷R1的吸收、分布、代謝和排泄均明顯改變，提示血塞通和阿司匹林間存在顯著的藥物間相互作用[14]。

張?zhí)鞂歔15]采用血塞通聯(lián)合阿司匹林用于治療急性缺血性腦血管病患者，結(jié)果顯示，治療后患者的總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等指標(biāo)均較治療前和對(duì)照組（單獨(dú)服用阿司匹林組）顯著降低（P＜0.05）；對(duì)于合并高血壓的患者聯(lián)合使用血塞通和阿司匹林治療后，可明顯提高其血壓控制率，且血液黏度、纖維蛋白原等各項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)均有明顯改善；此外，還可有效緩解患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，顯著提高其自理能力（神經(jīng)功能缺損評(píng)分較治療前顯著降低，P＜0.01）。

平啟年等[16]的研究表明，在缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防中，對(duì)于有阿司匹林抵抗的患者，聯(lián)合血塞通和阿司匹林治療的療效優(yōu)于單用阿司匹林，可使血小板聚集率顯著下降（治療組下降37.50%，對(duì)照組下降14.57%，P＜0.01），血液黏度降低，而血小板計(jì)數(shù)、出/凝血時(shí)間等血常規(guī)指標(biāo)均無(wú)明顯變化[16]。因此，聯(lián)合使用血塞通及阿司匹林可使缺血性腦卒中患者的血小板聚集率明顯下降，而出血等不良反應(yīng)發(fā)生率并未增加，不影響臨床用藥的安全性[17]。

由此可見(jiàn)，血塞通聯(lián)合阿司匹林可改變?nèi)咴碥誖1的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)水平，改善急性缺血性腦血管病患者的血脂和血液流變學(xué)指標(biāo)，降低缺血性卒中患者的血小板聚集率，且安全性較好。

1.1.3 銀杏葉片對(duì)阿司匹林的影響 銀杏葉含有多種生物活性物質(zhì)，主要有效成分為銀杏黃酮苷、銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯；其藥理作用廣泛，主要包括抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化、清除氧自由基、抗血栓形成、擴(kuò)張血管，從而起到預(yù)防腦細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、改善微循環(huán)的作用[18]。

馬向前等[19]以血脂代謝異常的老年患者為對(duì)象，聯(lián)合使用銀杏葉制劑和阿司匹林后，其TC、LDL-C、脂蛋白a（LPa）水平顯著低于單獨(dú)使用阿司匹林的患者（P＜0.05），其機(jī)制可能是通過(guò)改善患者血液“黏、濃、聚、凝”的狀態(tài)，間接地促進(jìn)纖溶亢進(jìn)、抗凝作用而達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的效果，從而降低了心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的影響；另外，兩藥聯(lián)合使用還能顯著改善高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和LDL-C的比值，使動(dòng)脈硬化指數(shù)降低，防止脂質(zhì)在動(dòng)脈壁和紅細(xì)胞膜沉積，防止動(dòng)脈硬化性疾病的發(fā)生和發(fā)展。

馮燕等[20]的研究表明，急性腦梗死患者在常規(guī)服用阿司匹林的基礎(chǔ)上加用銀杏葉片治療后，血小板聚集率顯著低于阿司匹林單藥治療的患者，神經(jīng)功能缺損也有顯著改善，且發(fā)生阿司匹林抵抗的患者比單用阿司匹林的少（P＜0.05），提示銀杏葉片可以抑制急性腦梗死患者血小板的聚集，減少阿司匹林抵抗的發(fā)生。

而在發(fā)生腦卒中后的二級(jí)預(yù)防中，阿司匹林抵抗患者服用銀杏葉片聯(lián)合阿司匹林治療后，其AA水平和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率均較單用阿司匹林組顯著下降（P＜0.05），表明銀杏葉片對(duì)于阿司匹林抵抗的患者具有補(bǔ)充治療作用；同時(shí)，兩藥聯(lián)用并未引起血尿便常規(guī)、出/凝血時(shí)間、血常規(guī)及血壓異常等，說(shuō)明銀杏葉片聯(lián)合阿司匹林用于有阿司匹林抵抗的腦卒中后預(yù)防有效且安全[21]。王位等[22]的研究表明，對(duì)于多發(fā)性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄腦梗死患者，銀杏葉片聯(lián)合阿司匹林治療效果明顯優(yōu)于單用阿司匹林，能更好地改善其臨床癥狀，降低腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[22]。

由此可見(jiàn)，聯(lián)合使用銀杏葉和阿司匹林可以改善血液流變學(xué)指標(biāo)，明顯降低血小板聚集率，減少阿司匹林抵抗，且并未增加出血等不良反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)于心腦血管疾病的防治獲益明顯。

1.2 活血化瘀類中成藥對(duì)氯吡格雷的影響

1.2.1 復(fù)方丹參滴丸對(duì)氯吡格雷的影響 臨床上氯吡格雷和復(fù)方丹參滴丸兩種藥物聯(lián)用比較常見(jiàn)，復(fù)方丹參滴丸含有人參皂苷Rg1等皂苷類成分。有研究表明，合用氯吡格雷后，人參皂苷Rg1在體內(nèi)駐留時(shí)間及血藥濃度均顯著延長(zhǎng)或增加，cmax和AUC0-∞顯著增大（P＜0.05），一定程度上增強(qiáng)了氯吡格雷在大鼠體內(nèi)抗血小板聚集的活性及作用，提示兩藥聯(lián)用具有協(xié)同作用[23]。但有研究表明，上述兩藥聯(lián)用的抗栓效果雖顯著強(qiáng)于單用復(fù)方丹參滴丸，但與單用氯吡格雷相比差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]。

此外，由于復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合氯吡格雷治療后APTT、凝血酶時(shí)間（TT）顯著長(zhǎng)于單用氯吡格雷[23]，應(yīng)密切關(guān)注兩藥聯(lián)用后出血風(fēng)險(xiǎn)的增加。

1.2.2 血塞通對(duì)氯吡格雷的影響 血塞通具有活血祛瘀、通脈活絡(luò)的功效[24]，在聯(lián)合使用氯吡格雷時(shí)，能使血塞通中的活性成分人參皂苷Rb1的血漿蛋白結(jié)合率明顯下降，使得機(jī)體內(nèi)藥物代謝特征發(fā)生改變[25]。

徐曉俊等[26]給予急性腦梗死患者血塞通和氯吡格雷聯(lián)合治療后，患者的全血黏度和纖維蛋白原含量均顯著降低，PT顯著延長(zhǎng)，總有效率顯著高于氯吡格雷單藥治療（P＜0.05）。吳文利等[27]的研究表明，對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛患者，給予血塞通注射液和氯吡格雷聯(lián)合治療后，臨床療效和心電圖改善的總有效率均顯著高于氯吡格雷單藥治療組；且C反應(yīng)蛋白（CRP）水平、全血黏度、血漿高切黏度等指標(biāo)均較治療前明顯下降（P＜0.05），表明血塞通注射液聯(lián)合氯吡格雷治療在改善心絞痛和血液流變學(xué)指標(biāo)方面有協(xié)同作用[27]。

由此可見(jiàn)，聯(lián)合使用血塞通和氯吡格雷可改善患者血液流變學(xué)指標(biāo)，其對(duì)急性心腦血管疾病的臨床療效顯著高于氯吡格雷單藥治療。

1.2.3 銀杏葉片/膠囊對(duì)氯吡格雷的影響 銀杏葉中含有多種黃酮類化合物，如槲皮素、山柰酚、異鼠李素等均具有抑制P-糖蛋白的功能，也可通過(guò)與外排轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶的相互作用來(lái)影響其他藥物的代謝行為[28]。許永福等[29]的研究表明，長(zhǎng)期服用銀杏葉片能顯著增加氯吡格雷在大鼠體內(nèi)的吸收總量，提高生物利用度，但不能增加其吸收速率。徐朝輝[30]的研究表明，給予缺血性腦卒中患者銀杏葉膠囊和氯吡格雷聯(lián)合治療后，其總有效率顯著提高，神經(jīng)功能缺損評(píng)分顯著降低，提示銀杏葉膠囊聯(lián)合氯吡格雷可提高后者的生物利用度和臨床療效。

1.3 活血化瘀類中成藥對(duì)西洛他唑的影響

1.3.1 復(fù)方丹參滴丸對(duì)西洛他唑的影響 西洛他唑是常用抗血小板藥物之一，具有抗血小板聚集的作用，常用于治療周圍血管血栓性疾病。有臨床研究表明，聯(lián)合使用復(fù)方丹參滴丸和西洛他唑（50 mg，bid）在治療冠心病伴難治性高黏血癥較單獨(dú)使用西洛他唑（100 mg，bid）更為安全、有效，其血小板聚集率、纖維蛋白原、紅細(xì)胞壓積及全血黏度指標(biāo)均顯著降低，且聯(lián)合用藥組下降更明顯（P＜0.05），同時(shí)由于聯(lián)合用藥組減少了西洛他唑的單次給藥劑量，可減少血管擴(kuò)張致頭痛的發(fā)生[31]。

1.3.2 血塞通對(duì)西洛他唑的影響 張洪雷等[32]的研究表明，對(duì)于糖尿病周圍血管病變患者，在常規(guī)飲食控制、應(yīng)用降糖藥的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用血塞通和西洛他唑者的TG、TC、全血黏度、血漿黏度和纖維蛋白原水平均較單獨(dú)使用西洛他唑者顯著降低（P＜0.05），且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

1.3.3 銀杏葉片/膠囊對(duì)西洛他唑的影響 陳彬彬[33]的研究表明，體外試驗(yàn)中，銀杏葉提取物與西洛他唑聯(lián)用對(duì)西洛他唑的血漿蛋白結(jié)合率基本無(wú)影響；體內(nèi)研究中，聯(lián)用銀杏葉提取物和西洛他唑較單用西洛他唑，比格犬體內(nèi)西洛他唑的t1/2顯著降低，cmax顯著增加（P＜0.05），而AUC0-t、AUC0-∞無(wú)顯著性差異，說(shuō)明西洛他唑在比格犬體內(nèi)半衰期縮短，代謝速度加快，所以兩者聯(lián)用不會(huì)增加西洛他唑在比格犬體內(nèi)的滯留時(shí)間，故不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。在大鼠體內(nèi)的研究結(jié)果顯示，銀杏葉聯(lián)合西洛他唑給藥后，大鼠血小板最大抑制率為（68.84±4.27）%，顯著高于單獨(dú)用西洛他唑組的（46.19±8.56）%（P＜0.05）[33]。上述研究提示在聯(lián)合用藥時(shí)，銀杏葉提取物對(duì)西洛他唑的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)有較明顯的影響，但并不增加出血的不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥較為安全。

1.4 活血化瘀類中成藥對(duì)雙嘧達(dá)莫的影響

雙嘧達(dá)莫可通過(guò)多種機(jī)制抑制血小板黏附和聚集，用于治療血栓栓塞性疾病[34]。關(guān)于雙嘧達(dá)莫與活血化瘀中成藥聯(lián)用的研究很少，僅有報(bào)道在早期周圍血管病變時(shí)使用復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合雙嘧達(dá)莫治療，能顯著改善患者的臨床癥狀，提高治療總有效率，同時(shí)降低并發(fā)癥發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量[35]。王美玲等[36]的研究也表明，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合雙嘧達(dá)莫治療能明顯改善患者肢體腫脹、麻木、酸軟、怕冷等癥狀，對(duì)于周圍動(dòng)脈粥樣硬化有較好的療效。

1.5 活血化瘀類中成藥對(duì)替格瑞洛的影響

替格瑞洛屬非前體藥物，無(wú)需經(jīng)過(guò)肝臟代謝可直接起效，可避免藥效受代謝酶的影響，該藥通過(guò)與血小板外層ADP受體結(jié)合，阻止血小板聚集，同時(shí)改善患者血脂及心肌酶水平，緩解冠心病癥狀，從而提高臨床療效[37]。有研究表明，冠心病患者口服替格瑞洛超過(guò)3個(gè)月后，其血小板抑制率降低5%，血小板抵抗指數(shù)有所提高[38]。而在聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸治療后，TC、TG、肌酸激酶及肌鈣蛋白等水平均顯著優(yōu)于單獨(dú)使用替格瑞洛組（P＜0.05）。故聯(lián)合替格瑞洛、復(fù)方丹參滴丸治療冠心病，不僅可以緩解心絞痛，下調(diào)血脂、心肌酶水平，還能減少心肌細(xì)胞損傷，改善心肌功能[39]。

2 活血化瘀類中成藥對(duì)抗凝藥物的影響

2.1 活血化瘀類中成藥對(duì)華法林的影響

華法林是臨床上最常用的口服抗凝藥，屬于香豆素類，主要用于房顫、腦血管意外、急性心肌梗死、深靜脈血栓形成和肺動(dòng)脈栓塞等抗凝治療以及心臟外科人工機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的常規(guī)抗凝治療[40]。由于華法林治療窗窄，與其他多種藥物或食物都存在相互作用，所以對(duì)于可能引起華法林抗凝作用增強(qiáng)或減弱的藥物相互作用都應(yīng)引起重視。

2.1.1 丹參提取物對(duì)華法林的影響 丹參是唇形科多年生草本植物丹參（Salvia miltiorrhizaBge.）的根，為活血化瘀藥，常用于治療月經(jīng)不調(diào)、血滯閉經(jīng)、心腹疼痛、瘡癰腫痛等證[41]。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）是國(guó)際上公認(rèn)的抗凝效果的判定指標(biāo)，也是反映華法林藥效學(xué)的主要參數(shù)。Qiu F等[42]的研究表明，CYP3A4是華法林的代謝酶之一，丹參提取物能影響健康志愿者CYP3A4的活性，從而影響華法林的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，cmax、AUC0-144h、AUC0-∞、t1/2均表現(xiàn)出顯著升高或延長(zhǎng)的趨勢(shì)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，丹參能通過(guò)抑制華法林在大鼠體內(nèi)的羥基化而顯著增加華法林的血藥濃度，降低清除率，延長(zhǎng)t1/2[43]。因此，在聯(lián)合使用復(fù)方丹參滴丸和華法林時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)可能的出血傾向[44]。

2.1.2 丹紅注射液對(duì)華法林的影響 丹紅注射液是丹參和紅花經(jīng)提取精制而成的滅菌水溶液，具有抗心肌缺血、抗血栓形成和促進(jìn)血栓溶解的作用[45]。馮立影等[45]的研究表明，丹紅注射液聯(lián)合華法林給藥后在各時(shí)間點(diǎn)的PT、INR、APTT值均較單用華法林顯著升高（P＜0.05）。同時(shí)，聯(lián)合用藥后藥動(dòng)學(xué)參數(shù)也有顯著性改變：S-華法林的cmax、AUC0-t、AUC0-∞、t1/2分別增加了90.72%、52.17%、43.13%、12.77% ；R-華法林的cmax、AUC0-t、AUC0-∞、t1/2分別增加了 56.89%、79.10% 、77.96% 、17.17%。這些結(jié)果表明，丹紅注射液可抑制S-華法林和R-華法林的代謝，增加華法林血藥濃度，使t1/2延長(zhǎng)，因此聯(lián)用使用丹紅注射液可增強(qiáng)華法林抗凝效果。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組的出血現(xiàn)象較單用組顯著增加，包括大鼠出現(xiàn)鼻腔噴血、口腔牙齦出血和尾部米粒狀出血點(diǎn)（P＜0.01）[45]，提示二者聯(lián)合使用在提高其抗凝作用的同時(shí)，也增加了其出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，在需要聯(lián)合使用丹紅注射液與華法林時(shí)，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行獲益與風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，制訂最佳的抗凝治療方案。

2.1.3 血塞通注射液對(duì)華法林的影響 血塞通具有止血、抗血小板聚集、降低血黏度、抗炎等作用，與華法林聯(lián)合治療心血管疾病，除在消除心臟血栓方面起到協(xié)同作用外，還可較單用華法林組降低齒齦出血的風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.05）[46]。另有研究表明，對(duì)于急性肺栓塞患者，血塞通聯(lián)合華法林的治療組較單用華法林抗凝的對(duì)照組，前者D-二聚體水平明顯下降，且INR平均達(dá)標(biāo)時(shí)間顯著縮短（P＜0.05）[47]。

2.1.4 芪參益氣滴丸對(duì)華法林的影響 芪參益氣滴丸由黃芪、丹參、三七、降香等提取物制成[48]。其中，黃芪益氣助血運(yùn)，可減少血小板黏附率；丹參行氣通絡(luò)，抑制血小板，可降低血液黏滯性、加速血流；三七止血散血定痛；降香行氣止痛，活血止血；諸藥合用，共奏補(bǔ)虛、行滯、化瘀之功效[49]。陸明奎等[50]的研究表明，華法林聯(lián)合芪參益氣滴丸治療房顫，在達(dá)到有效抗凝（INR為2～3）時(shí)，華法林的使用劑量顯著減少，平均劑量由（2.86±0.62）mg/d減少到（2.05±0.12）mg/d（P＜0.05），且相應(yīng)的出血事件的發(fā)生率也顯著降低（P＜0.05）[50]。由此可見(jiàn)，聯(lián)合使用芪參益氣滴丸和華法林在有效抗凝的同時(shí)可一定程度上減少華法林的用量，降低出血事件發(fā)生率，提高治療的安全性。

2.2 其他

目前臨床常用的新型口服抗凝藥主要包括直接凝血酶抑制劑（如達(dá)比加群酯）和Ⅹa因子抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班等），但對(duì)于活血化瘀中成藥和新型口服抗凝藥聯(lián)合使用的相關(guān)報(bào)道較少，有待進(jìn)一步基礎(chǔ)和臨床研究來(lái)發(fā)現(xiàn)其相互作用。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，活血化瘀類中成藥聯(lián)用抗血小板藥可顯著提高其療效，而出血風(fēng)險(xiǎn)未有明顯改變，而聯(lián)合使用活血化瘀中成藥和抗凝藥（主要是華法林）時(shí)，藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)均有明顯改變，在增加抗凝作用的同時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)亦明顯增加，需要注意聯(lián)合用藥的安全。目前，活血化瘀中成藥和口服抗栓藥相互作用（藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)）的機(jī)制，尤其是體內(nèi)或體外藥物相互作用研究仍較少，有待進(jìn)一步探索，以期在取得最佳臨床療效的同時(shí)，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。