效應(yīng)面法優(yōu)化九味熄風(fēng)顆粒一步制粒工藝

王秀海+楊緒芳+范業(yè)文+張艷軍+徐忠坤+楊林勇+王振中+蕭偉

[摘要] 該研究利用Plackett-Burman 設(shè)計試驗，以顆粒合格率為指標，對影響九味熄風(fēng)顆粒一步制粒的6個因素進行考察，確定主要影響因素。在此基礎(chǔ)上，利用Box-Behnken 中心復(fù)合原理設(shè)計3因素3水平實驗，以顆粒合格率、休止角為指標優(yōu)化實驗結(jié)果，確定九味熄風(fēng)顆粒最佳一步制粒工藝條件實際工藝為：進樣速度29 r·min^-1，進風(fēng)溫度90 ℃，進風(fēng)頻率34 Hz。優(yōu)化方案制得的顆粒與效應(yīng)面模型預(yù)測值基本一致，優(yōu)選的生產(chǎn)工藝符合生產(chǎn)要求。

[關(guān)鍵詞] 九味熄風(fēng)顆粒;效應(yīng)面法;一步制粒;Plackett-Burman 設(shè)計;Box-Behnken 設(shè)計

[收稿日期] 2014-08-05

[通信作者] 蕭偉，博士，研究員級高級工程師，主要從事中藥新劑型的研究與開發(fā)，Tel： （0518）81152337，E-mail： wzhzh-nj@163. net

九味熄風(fēng)顆粒是專治小兒多發(fā)性抽動癥的中藥新藥，處方由天麻、熟地等9味中藥組成，在臨床上取得了良好的療效。顆粒在生產(chǎn)過程中由于流浸膏用量多、黏性大，傳統(tǒng)的濕法制粒無法完成，一步制粒技術(shù)具有將流浸膏與輔料的混合、制粒、干燥等多道工序一次完成的特點，制得的顆粒粒度分布均勻、流動性好[1]，顆粒收率高;但顆粒質(zhì)量受工藝條件和物料的性質(zhì)影響較大，通過制粒過程參數(shù)的考察，優(yōu)化制粒的工藝條件，對于保證顆粒質(zhì)量批次間的穩(wěn)定，提高產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率有重要意義[2]。

Plackett-Burman設(shè)計法[3]可以用最少試驗次數(shù)實現(xiàn)對多個因素影響的結(jié)果盡可能精確的估計，適用于從眾多的考察因素中快速有效地篩選出最為重要的幾個因素，供進一步研究用。Box-Behnken 效應(yīng)面法是多因素3水平的試驗設(shè)計，是在2水平析因設(shè)計的基礎(chǔ)上加上極值點和中心點構(gòu)成的，可在試驗中進行非線性擬合，具有操作簡單、試驗次數(shù)少、精度高、預(yù)測性好等優(yōu)點[4]。本實驗采用Plackett-Burman設(shè)計對影響一步制粒的進樣速度、進風(fēng)頻率、進風(fēng)溫度、浸膏密度、霧化壓力、料液溫度等多個因素進行篩選，利用Box-Behnken 效應(yīng)面法對篩選出的進樣速度、進風(fēng)頻率、進風(fēng)溫度3個主要因素進行二次多項式擬合，根據(jù)回歸模型確定最優(yōu)工藝。

1 材料

WBF-2 型多用途流化床實驗機（重慶英格造粒包衣技術(shù)有限公司）;BT600-2J蠕動泵（保定蘭格恒流泵有限公司）。

九味熄風(fēng)顆粒流浸膏：按九味熄風(fēng)顆粒制劑工藝對處方藥材分別進行醇提取和水提取醇沉，濃縮至合適狀態(tài)，過80 目篩，即得。

輔料糊精（曲阜天利藥用輔料有限公司，批號F1402024），甜菊素（湖南爾康制藥股份有限公司，批號F1404032）。

2 方法與結(jié)果

2.1 一步制粒操作方法

取輔料糊精500 g，甜菊素5 g，加入流化室內(nèi)，開啟程序，使輔料在流化床內(nèi)呈充分沸騰狀態(tài)，將輔料預(yù)熱一段時間，溫度至50 ℃時，開啟霧化器，噴入流浸膏。根據(jù)不同實驗條件，分別調(diào)節(jié)浸膏密度、料液溫度、風(fēng)機頻率、進風(fēng)溫度、輸液頻率、霧化壓力等工藝參數(shù)，使制得的顆粒保持一個良好的沸騰狀態(tài)，直到流浸膏噴完，再通入熱空氣干燥一段時間后即得。

2.2 考察指標

2.2.1 顆粒合格率考察[5] 將制得的顆粒稱定質(zhì)量，照粒度測定法（《中國藥典》2010年版附錄Ⅺ B第二法，雙篩分法）測定，收集能通過1號篩且不能過5號篩的顆粒，稱定質(zhì)量。顆粒合格率=過篩后顆粒質(zhì)量/全部顆粒質(zhì)量×100%。

2.2.2 休止角測定[6] 采用圓錐槽法，將固定圓錐槽的底部直徑固定，用固定大小的圓蓋來接受由漏斗漏下的顆粒，漏斗中不斷注入顆粒直到得到最高的圓錐體為止。設(shè)錐體高為H，錐體底部半徑為R，則tgα=H/R，α角即為休止角。

2.3 實驗設(shè)計

2.3.1 Plackett-Burman設(shè)計篩選主因素 在前期預(yù)試驗基礎(chǔ)上，利用Design-Expert8.0軟件中Plackett-Burman 設(shè)計對影響最大的6個因素取2個水平（-1，1），即進樣速度（A，20，40 r·min^-1）、霧化壓力（B，0.2，0.4 MPa）、浸膏密度（C，1.15，1.25）、進風(fēng)頻率（D，20，50 Hz）、進風(fēng)溫度（E，80，100 ℃）、料液溫度（F，60，90 ℃）。Plackett-Burman 設(shè)計生成的12次試驗，試驗結(jié)果以顆粒合格率為考察指標，試驗設(shè)計及結(jié)果見表1，各因素對考察指標影響的方差分析表見表2。

方差分析表明：A（進樣速度）、D（進風(fēng)頻率）、E（進風(fēng)溫度）3個因素對顆粒的合格率影響顯著[7]（P<0.05），其余3個因素B（霧化壓力）、C（浸膏密度）、F（料液溫度）對試驗結(jié)果影響不顯著，在以下的研究中分別設(shè)定霧化壓力為0.2 MPa，浸膏相對密度1.20，料液溫度70 ℃。

2.3.2 Box-Behnken試驗設(shè)計 根據(jù)Plackett-Burman試驗結(jié)果，以顆粒合格率（Y₁）、休止角（Y₂）為考察指標，選取A（進樣速度）、B（進風(fēng)溫度）、C（進風(fēng)頻率）3個因素為自變量，每個自變量的低、中、高實驗水平分別以-1，0，1 進行編碼。試驗設(shè)計及結(jié)果見表3。

2.3.3 Box-Behnken試驗結(jié)果分析 實驗數(shù)據(jù)利用Design-Expert 8.0軟件，得出回歸擬合方程：合格率=93.26-6.81A-2.16B-3.77C+0.42AB+5.69AC-2.72BC-16.89A²-5.34B²-8.64C²，標準差3.32，R²=0.969 6;休止角=22.98-0.16A-0.31B-0.30C-0.38AB-1.40AC-0.25BC+1.10A²+1.15B²+0.92C²，標準差0.26，R²=0.982 7;方差分析見表4，結(jié)果表明Y₁，Y₂ 2個模型P<0.01，效應(yīng)面模型達到極顯著水平，影響合格率因素的主次順序為A>C>B，其中因素A進樣速度影響極顯著（P<0.01），因素C進風(fēng)頻率影響顯著（P<0.05），失擬項不顯著;影響休止角因素的主次順序為B>C>A，其中因素B進風(fēng)溫度、因素C進風(fēng)頻率影響顯著（P<0.05），失擬項不顯著;表明二次方程預(yù)測值與實際值吻合度較高。各方程對應(yīng)的等高線、三維效應(yīng)面圖見圖1，2。endprint

2.3.4 效應(yīng)面預(yù)測與驗證 應(yīng)用Design-Expert 8.0設(shè)計顆粒合格率（Y₁）最大，休止角（Y₂）最小，得到優(yōu)化后成型工藝為進樣速度28.75 r·min^-1，進風(fēng)溫度90 ℃，進風(fēng)頻率33.62 Hz;結(jié)合實際生產(chǎn)，確定實際工藝為進樣速度29 r·min^-1，進風(fēng)溫度90 ℃，進風(fēng)頻率34 Hz，按照此工藝試生產(chǎn)3批顆粒，所得顆粒顏色均勻，合格率均值92.58%，休止角22.63°，與模型預(yù)測值偏差分別為1.67%，1.75%，基本與模型預(yù)測值一致，主要指標成分天麻素含量、轉(zhuǎn)移率及顆粒的含水量、溶化性等指標均符合質(zhì)量標準要求，說明模型優(yōu)化結(jié)果可信，確定的最優(yōu)工藝適合生產(chǎn)要求。

3 討論與結(jié)論

利用 Plackett-Burman 設(shè)計對影響制粒的6個因素：進樣速度、霧化壓力、浸膏密度、進風(fēng)頻率、進風(fēng)溫度、料液溫度進行考察，結(jié)果表明進樣速度、進風(fēng)溫度、進風(fēng)頻率3個因素對顆粒合格率存在顯著性影響（P<0.05），其余3個因素影響不顯著。

利用 Box-Behnken 試驗設(shè)計對進樣速度、進風(fēng)溫度、進風(fēng)頻率3個因素進行考察，顆粒合格率、休止角失擬項P均>0.05，表明回歸方程對試驗擬合程度較好。

利用Design-Expert 8.0軟件，結(jié)合生產(chǎn)實際確定的最佳生產(chǎn)工藝為進樣速度29 r·min^-1，進風(fēng)溫度90 ℃，進風(fēng)頻率34 Hz，進行3批生產(chǎn)工藝驗證，結(jié)果與模型預(yù)測值基本一致，表明優(yōu)化結(jié)果可信，優(yōu)選的工藝條件適合生產(chǎn)操作。

本試驗采用Box-Behnken中心復(fù)合設(shè)計及非線性擬合，避免了基于線性模型的正交試驗和均勻設(shè)計的不足，模型的擬合程度好，預(yù)測結(jié)果更精確，研究結(jié)果表明：一步制粒過程中，進樣速度和進風(fēng)頻率存在交互影響，進樣速度快，進風(fēng)頻率低，制粒過程中顆粒沸騰不充分，與噴入的流浸膏接觸不均勻，濕顆粒不能及時干燥，會造成顆粒粒度過大，甚至在局部結(jié)塊，通過模型優(yōu)選出的最優(yōu)工藝在驗證過程中顆粒的沸騰充分、穩(wěn)定，顆粒粒度適中，不同批次之間差異小，能充分滿足生產(chǎn)要求。

一步制粒過程中，顆粒的形成有2種方式：團聚式長大和噴涂式長大[8]，試驗過程中通過不同階段的取樣比較發(fā)現(xiàn)，在制粒初期，顆粒主要以團聚式長大，輔料粒子在噴入流浸膏的黏合作用下聚集成顆粒，同時物料本身的黏性被激發(fā)，濕潤顆粒之間通過架橋作用相互聚集[9]，此時的顆粒長大速度快，顆粒圓整度低，流動性差，制粒后期，顆粒基本形成，噴入的流浸膏噴涂到顆粒表面，能改善顆粒的圓整度及流動性。

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Optimization of one-step pelletization technology of Jiuwei Xifeng

granules by response surface methodology

WANG Xiu-hai， YANG Xu-fang， FAN Ye-wen， ZHANG Yan-jun， XU Zhong-kun，

YANG Lin-yong， WANG Zhen-zhong， XIAO Wei

（1.Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co.， Ltd.， Lianyungang 222001， China;endprint

2. State Key Laboratory of Pharmaceutical Process New-teach for Chinese Medicine， Lianyungang 222001， China）

[Abstract] Using the qualified rates of particles as the evaluation indexes， the impact factors of one-step pelletization technology of Jiuwei Xifeng granules were selected from six factors by the Plackett-Burman experimental design and the levels of non-significant factors were identified. According to the Plackett-Burman experimental design， choosing the qualified rates of particles and angle of repose as the evaluation indexes， three levels of the three factors were selected by Box-Behnken of central composite design to optimize the experimental. The best conditions were as follows： the fluid extract was sprayed with frequency of 29 r·min^-1， inlet air temperature was 90 ℃， the frequency of fan was 34 Hz. Under the response surface methodology optimized scheme， the average experimental results are similar to the predicted values， and surface methodology could be used in the optimization of one-step pelletization for Chinese materia medica.

[Key words] Jiuwei Xifeng granules; response surface methodology; one-step pelletization; Plackett-Burman design; Box-Behnken design

doi：10.4268/cjcmm20142417

[責任編輯 馬超一]endprint