慢性阻塞性肺疾病全球倡議2019：慢性阻塞性肺疾病診斷、治療與預(yù)防全球策略解讀

王曉娟，方向陽(yáng)

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一［1-2］。1998年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）啟動(dòng)，其目標(biāo)是根據(jù)已發(fā)表的優(yōu)秀研究結(jié)果制定COPD 的全球管理推薦。自2001年第1 版COPD 診斷、治療及預(yù)防全球策略發(fā)布以來(lái)，歷經(jīng)多次全面修訂。GOLD 2019 于2018-11-07 發(fā)布，是GOLD 2017 的第2 次修改。本次全面修訂檢索了2017年1月—2018年7月發(fā)表的COPD 相關(guān)文章，新增文獻(xiàn)66 篇，其中5 篇是來(lái)自中國(guó)學(xué)者的研究，1 篇為中國(guó)學(xué)者參與的國(guó)際多中心研究。本次更新涉及COPD 的危險(xiǎn)因素、診斷、預(yù)防、穩(wěn)定期及急性加重期的管理、藥物治療及非藥物治療等諸多方面。重點(diǎn)在于從“初始治療”和“隨訪調(diào)整 治療”兩個(gè)角度建立管理循環(huán)，對(duì)穩(wěn)定期COPD 患者的藥物治療路徑進(jìn)行了更為詳細(xì)和明確的推薦，并首次納入血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)作為指導(dǎo)吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）臨床應(yīng)用的生物標(biāo)志物。本文對(duì)GOLD 2019 的重要更新內(nèi)容進(jìn)行介紹及解讀。

1 COPD 定義及概述

COPD 的定義與 GOLD 2018 一致：COPD 是一種常見(jiàn)的、可以預(yù)防和治療的疾病，以持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限為特征，通常是由于明顯暴露于有毒顆?；驓怏w引起的氣道和/或肺泡異常所導(dǎo)致。在發(fā)病機(jī)制方面，仍然強(qiáng)調(diào)炎癥損傷是COPD 疾病進(jìn)展的核心機(jī)制。炎癥損傷會(huì)導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)性變化、小氣道狹窄和肺實(shí)質(zhì)破壞，最終導(dǎo)致肺泡與小氣道的附著受到破壞，降低肺彈性回縮能力。GOLD 2019 新增了關(guān)于COPD 危險(xiǎn)因素新的依據(jù)，包括室內(nèi)生物燃料、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染及基因多態(tài)性。

1.1 更新疾病危險(xiǎn)因素

1.1.1 室內(nèi)生物燃料與COPD 木柴、動(dòng)物糞便、作物秸稈和煤炭在明火燃燒或使用功能不良爐灶時(shí)，可能導(dǎo)致非常高水平的室內(nèi)空氣污染。在許多發(fā)展中國(guó)家，室內(nèi)烹飪時(shí)使用的現(xiàn)代和傳統(tǒng)生物燃料暴露導(dǎo)致女性易患COPD。一項(xiàng)納入24 項(xiàng)相關(guān)研究、共計(jì)19099 例患者的薈萃分析顯示：暴露于生物燃料的個(gè)體罹患COPD 的可能性是非暴露者的1.38 倍〔95%CI（1.28，1.57）〕；生物燃料與慢性支氣管炎顯著相關(guān)〔OR=2.11，95%CI（1.70，2.52）〕；橫斷面研究和病例對(duì)照研究的合并OR 值分別為1.82〔95%CI（1.54，2.10）〕和1.05〔95%CI（0.81，1.30）〕［3］。目前全球有近30 億人使用生物物質(zhì)和煤炭作為主要的能源來(lái)源，因此全球人口COPD 患病風(fēng)險(xiǎn)非常大［4］。制定消除能源貧困的政策將有力地減輕全球人口，特別是女性在未來(lái)罹患慢性呼吸道疾病的負(fù)擔(dān)。

1.1.2 社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位與COPD 研究表明，貧窮始終與氣流受限密切相關(guān)［5］。低社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)與COPD患病風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)［6-7］。但目前還不能明確這是否與低社會(huì)經(jīng)濟(jì)人群暴露在室內(nèi)和室外空氣污染、擁擠、營(yíng)養(yǎng)不良、感染或其他低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位相關(guān)因素有關(guān)。在一項(xiàng)來(lái)自11 個(gè)國(guó)家的12 個(gè)地區(qū)，年齡≥40 歲的成年人（n=9255）參與的COPD 橫斷面研究中，使用基于家庭資產(chǎn)的財(cái)富評(píng)分（0～10 分）來(lái)評(píng)估貧困程度，分?jǐn)?shù)越低說(shuō)明貧困程度越嚴(yán)重。研究顯示，校正年齡和性別后，財(cái)富評(píng)分每增加1 分，第1 秒用力呼氣末容積占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）增加0.36%（絕對(duì)變化）〔95%CI（0.22，0.49），P＜0.001〕；校正其他混雜因素后FEV1/FVC 降低到0.23%〔95%CI（0.11，0.34），P＜0.001〕［5］。研究表明較低的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位與COPD 的患病風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。

1.1.3 HIV 感染與COPD 相比HIV 陰性人群，HIV感染的患者發(fā)生COPD 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。一項(xiàng)納入11 個(gè)研究的薈萃分析顯示HIV 感染組患者的COPD患病率顯著高于HIV 陰性的對(duì)照組〔合并OR=1.14，95%CI（1.05，1.25），I2=63.5%〕［8］。提示臨床應(yīng)關(guān)注HIV 感染者COPD 的診斷和治療，在抗HIV 治療的同時(shí)還應(yīng)強(qiáng)調(diào)戒煙的重要性并進(jìn)行COPD 的規(guī)范化治療。

1.1.4 谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶基因M1（GSTM1）和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶基因T1（GSTT1）多態(tài)性與COPD 一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，GSTM1 和GSTT1缺失基因型顯著增加罹患COPD 的風(fēng)險(xiǎn)〔GSTM1：OR=1.52，95%CI（1.31，1.77）；GSTT1：OR=1.28，95%CI（1.09，1.50）〕；種族亞組分析發(fā)現(xiàn)，GSTM1 缺失基因多態(tài)性與所有種族的COPD 易感性密切相關(guān)，而GSTT1 缺失基因多態(tài)性僅與亞洲COPD 易感性相關(guān)；聯(lián)合GSTM1/GSTT1 缺失基因型進(jìn)一步增加了COPD 易感性〔OR=1.42，95%CI（1.21，1.66）〕［9］。此研究結(jié)論還需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究人群驗(yàn)證。

2 疾病診斷和初始評(píng)估的更新

COPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)需基于癥狀和危險(xiǎn)因素，并通過(guò)肺功能檢查進(jìn)行明確。GOLD 2019 指出，COPD 預(yù)測(cè)模型和郵件分發(fā)篩查問(wèn)卷有助于COPD 病例的篩查。由于大量的COPD 患者分散在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診，因此通過(guò)上述方法可以提高COPD 在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)踐中的診斷率，是值得我國(guó)借鑒的好方法。COPD的初始評(píng)估與GOLD 2018 相同，需評(píng)估患者的癥狀、氣流受限程度、急性加重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、合并癥等。依據(jù)患者的癥狀、急性加重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將患者分為A、B、C、D 4 組。

對(duì)于有COPD 相關(guān)癥狀（呼吸困難、慢性咳嗽、咳痰）和/或危險(xiǎn)因素的患者，及時(shí)進(jìn)行肺功能檢查仍然是COPD 的主要檢測(cè)方法。應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC＜0.70 可以確認(rèn)存在持續(xù)氣流受限。但沒(méi)有數(shù)據(jù)表明通過(guò)肺功能檢查篩選出的無(wú)顯著癥狀的COPD 患者能夠有效地指導(dǎo)決策或改善COPD 患者的預(yù)后［10］。GOLD 建議在有癥狀和/或危險(xiǎn)因素的人群中開(kāi)展肺功能檢查，但不提倡把肺功能檢查作為普遍人群的篩查手段。

2.1 基于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的電子健康記錄COPD 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分有助于COPD 的篩查 一項(xiàng)基于英國(guó)初級(jí)保健機(jī)構(gòu)電子健康記錄的常規(guī)數(shù)據(jù)顯示，2398 例年齡為40～79 歲之前沒(méi)有被診斷為COPD 的受試者，接受郵件分發(fā)的篩查問(wèn)卷，對(duì)于填報(bào)有慢性呼吸道癥狀者采用肺功能進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。問(wèn)卷評(píng)分模型包含年齡、吸煙狀況、呼吸困難、處方沙丁胺醇和處方抗生素使用情況。COPD 被定義為存在的相關(guān)癥狀及應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC 低于參考范圍下限。結(jié)果顯示，使用來(lái)自基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)電子健康記錄常規(guī)數(shù)據(jù)的新風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可以識(shí)別未確診的、但存在癥狀的COPD高?；颊撸?1］。這一評(píng)分可與臨床信息系統(tǒng)相結(jié)合，幫助基層保健醫(yī)生及時(shí)發(fā)現(xiàn)COPD 患者。

2.2 初級(jí)醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)主動(dòng)發(fā)放COPD 篩查問(wèn)卷，也是一種有效的識(shí)別未確診COPD 患者的方式 在英國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)多中心聚類(lèi)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入74818例先前未被診斷為COPD 的吸煙者，受試者年齡為40～79 歲，隨機(jī)1:1 被分為有針對(duì)性的系統(tǒng)性篩查組（32789 例）和常規(guī)照護(hù)組（42029 例）。有針對(duì)性的系統(tǒng)篩查組又進(jìn)一步分為機(jī)會(huì)病例篩查組（15387例，接受全科醫(yī)生的篩查問(wèn)卷）和主動(dòng)病例篩查組（15378 例，接受全科醫(yī)生篩查問(wèn)卷+郵寄問(wèn)卷）。有呼吸道癥狀的患者受邀做肺功能檢查。主要終點(diǎn)是1年內(nèi)被診斷為COPD 的百分比。研究發(fā)現(xiàn)有針對(duì)性的系統(tǒng)篩查組比常規(guī)照護(hù)組能發(fā)現(xiàn)更多的COPD 患者（前者為4%，后者為1%），校正OR 值為7.45〔95%CI（4.80，11.55），P＜0.0001〕。其中主動(dòng)病例篩查組新診斷COPD 患者822 例（5%），機(jī)會(huì)病例篩查組新診斷COPD 379 例（2%），OR 值為2.34〔95%CI（2.06，2.66），P＜0.0001〕。且主動(dòng)病例篩查組的花費(fèi)（333 英鎊/例）較機(jī)會(huì)病例篩查組（376 英鎊/例）更低［12］。因此，基層醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)通過(guò)郵件分發(fā)篩查問(wèn)卷進(jìn)行系統(tǒng)性的、主動(dòng)病例篩查是識(shí)別未被診斷COPD 患者的有效途徑。

3 疾病預(yù)防和維持治療的更新

更新要點(diǎn)：支氣管擴(kuò)張劑仍然是COPD 管理的基石。大多數(shù)長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑（LABA）聯(lián)合長(zhǎng)效抗膽堿能藥物（LAMA）治療的研究是在低急性加重發(fā)生率的患者中開(kāi)展的。針對(duì)急性加重高風(fēng)險(xiǎn)人群（既往1年中≥2 次COPD 急性加重和/或1 次住院）的研究證實(shí)，與LABA+LAMA 相比，ICS+LABA 能更大程度地減少急性加重風(fēng)險(xiǎn)。還有相當(dāng)一部分患者需要在LABA+LAMA 基礎(chǔ)上添加ICS 治療，以更好地改善癥狀，降低未來(lái)的急性加重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。與單獨(dú)使用維蘭特羅相比，糠酸氟替卡松聯(lián)合維蘭特羅可使中度COPD 患者FEV1下降慢9 ml/年［13］。在GOLD 2019 常用藥物一覽表中，新增了2 種基于同一吸入裝置的三聯(lián)藥物：糠酸氟替卡松+烏美溴銨+維蘭特羅和丙酸倍氯米松+福莫特羅+格隆溴銨。

3.1 新增了關(guān)于血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的章節(jié)，納入血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)作為指導(dǎo)ICS 臨床應(yīng)用的生物標(biāo)志物 GOLD 2019 專(zhuān)門(mén)增加了一節(jié)關(guān)于血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的內(nèi)容，提出了血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的界值及其臨床指導(dǎo)價(jià)值。研究表明，血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)作為生物標(biāo)志物可以幫助醫(yī)生預(yù)測(cè)在常規(guī)支氣管擴(kuò)張劑治療的基礎(chǔ)上添加ICS 治療是否能夠減少COPD 急性加重［14-19］。血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較低的患者應(yīng)用ICS 無(wú)效果或者效果很小，而血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較高的患者應(yīng)用ICS 可以起到很好的效果。研究數(shù)據(jù)表明，血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜100 個(gè)/μl，含有ICS 的治療方案對(duì)預(yù)防急性加重?zé)o影響，血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為125 個(gè)/μl 可以用來(lái)識(shí)別患者ICS 治療獲益的可能性；血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的閾值＞300 個(gè)/μl 可以用來(lái)識(shí)別患者ICS 治療最大獲益的可能性。建議醫(yī)生根據(jù)血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的結(jié)果選擇診療方案。但GOLD 2019 同時(shí)也指出，雖然血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在基層大樣本中具有重復(fù)性，低閾值的重復(fù)性更好，但高閾值存在較大的變異度；因此目前對(duì)于預(yù)測(cè)個(gè)體未來(lái)急性加重風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)尚不充分，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2 更新了肺康復(fù)和患者自我管理等部分內(nèi)容 肺康復(fù)對(duì)于COPD 患者獲益很大，可以改善氣促、健康狀況及提高運(yùn)動(dòng)耐量?？祻?fù)干預(yù)（內(nèi)容、范圍、頻率和強(qiáng)度）應(yīng)該是個(gè)性化的，使個(gè)人機(jī)體功能獲益最大化。肺康復(fù)治療可以用于大多數(shù)COPD 患者，在中至重度患者中獲益最明顯，即使存在高碳酸血癥的呼吸衰竭患者也能從肺康復(fù)治療中獲益［20-23］。有證據(jù)表明，標(biāo)準(zhǔn)化家庭肺康復(fù)計(jì)劃能夠改善COPD患者的呼吸困難［24］。康復(fù)治療也面臨很多挑戰(zhàn)。一項(xiàng)Cochrane 綜述顯示，COPD 自我管理干預(yù)措施（包括針對(duì)疾病惡化行動(dòng)計(jì)劃）可以降低呼吸相關(guān)住院率和改善健康相關(guān)生活質(zhì)量［25］。兩個(gè)獨(dú)立的、精心設(shè)計(jì)的研究（COMET［26］和PIC-COPD+［27］）表明綜合管理與自我管理干預(yù)措施對(duì)減少死亡率有潛在影響。

3.3 疫苗在COPD 患者中的應(yīng)用 推薦≥65 歲的老年患者注射13 價(jià)肺炎球菌聯(lián)合疫苗（PCV13）和23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23），PPSV23 也推薦用于有慢性心力衰竭等合并癥的COPD 患者。

一項(xiàng)通過(guò)系統(tǒng)綜述納入12 項(xiàng)關(guān)于COPD 患者注射疫苗的隨機(jī)研究顯示：盡管沒(méi)有證據(jù)顯示注射疫苗能夠明確減少肺炎球菌肺炎（相對(duì)少見(jiàn)）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但接種多價(jià)肺炎球菌疫苗可以顯著降低患者感染社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。接種疫苗能夠降低COPD發(fā)生急性加重的可能性，中等質(zhì)量的證據(jù)提示COPD患者接種肺炎球菌疫苗能夠獲益。但現(xiàn)有證據(jù)尚不足以比較不同類(lèi)型肺炎球菌疫苗接種效果的差異［28］。

3.4 LABA+LAMA 在COPD 患者中的應(yīng)用 與單藥治療相比，LABA+LAMA 能夠顯著改善患者FEV1及癥狀（A 類(lèi)證據(jù)）、減少急性加重（B 類(lèi)證據(jù)）。在臨床實(shí)踐中，聯(lián)合治療選擇雙支氣管擴(kuò)張劑還是ICS+LABA，需要結(jié)合患者的臨床特點(diǎn)、急性加重風(fēng)險(xiǎn)及血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo)來(lái)綜合判斷決策。陸續(xù)上市的雙支氣管擴(kuò)張劑包括噻托溴銨+奧達(dá)特羅、福莫特羅+格隆溴銨、維蘭特羅+烏地溴銨、福莫特羅+阿地溴銨、茚達(dá)特羅+格隆溴銨等。臨床醫(yī)生做出治療決策時(shí)需要考量每種藥物的特點(diǎn)、吸入裝置的選擇、患者吸入方法及患者的治療體驗(yàn)等多方面。

3.4.1 茚達(dá)特羅+格隆溴銨 大多數(shù)關(guān)于LABA +LAMA 聯(lián)合用藥研究的對(duì)象均是非頻繁急性加重COPD 患者。研究發(fā)現(xiàn)，相比單用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑，長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合治療對(duì)于預(yù)防COPD 急性加重更有效［29］。對(duì)于有急性加重病史的COPD 患者，聯(lián)合應(yīng)用茚達(dá)特羅、格隆溴銨較單用格隆溴銨可以降低12%中至重度COPD 患者的急性加重［29］。

3.4.2 噻托溴銨+奧達(dá)特羅 DYNAGITO 研究［30］發(fā)現(xiàn)，相比單用LAMA，LABA+LAMA 聯(lián)合治療并不能像預(yù)期的那樣有效減少COPD 患者急性加重。有研究篩選51 個(gè)國(guó)家9009 例患者，招募其中7880 例患者，平均FEV1占預(yù)計(jì)值的44.5%，3939 例接受噻托溴銨+奧達(dá)特羅治療，3941 例接受噻托溴銨治療。噻托溴銨+奧達(dá)特羅治療組COPD 中至重度急性加重比例低于噻托溴銨治療組，但是沒(méi)有達(dá)到P＜0.01的目標(biāo)值；兩組間不良事件發(fā)生率相似。另一些研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于有急性加重病史的COPD 患者，相比ICS+LABA，LABA+LAMA 能更有效減少COPD 急性加重［31］。1680 例患者吸入茚達(dá)特羅+格隆溴銨，1682 例患者吸入沙美特羅+氟替卡松，在降低每年COPD 急性加重方面，吸入茚達(dá)特羅+格隆溴銨不僅顯示非劣效，而且效果優(yōu)于沙美特羅+氟替卡松，可以降低11%急性加重〔RR=0.89，95%CI（0.83，0.96），P=0.003〕［31］。

3.5 ICS+LABA 一項(xiàng)針對(duì)有急性加重風(fēng)險(xiǎn)的COPD患者（過(guò)去1年中有≥2 次急性加重和/或1 次住院）的研究發(fā)現(xiàn)，在高血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的患者中，相比LABA+LAMA，ICS+LABA 能更有效減少急性加重發(fā)生率［14］。對(duì)于中度COPD 患者，相比安慰劑或單用維拉特羅，單用糠酸氟替卡松或糠酸氟替卡松+維拉特羅更能減緩FEV1的下降速率，平均為 9 ml/年［13］。

研究顯示，血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是預(yù)測(cè)布地奈德/福莫特羅降低COPD 急性加重的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。當(dāng)血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.10×109/L 時(shí)，與單用福莫特羅相比，布地奈德+福莫特羅能顯著降低急性加重年發(fā)生率〔RR=0.75，95%CI（0.57，0.99），P=0.015〕［15］。

3.6 ICS+LABA+LAMA 三聯(lián)吸入治療 ICS+LABA +LAMA 三聯(lián)吸入治療較ICS+LABA、LABA+LAMA及LAMA 單藥治療能夠更好地改善COPD 患者的肺功能、臨床癥狀以及健康相關(guān)生活質(zhì)量，并進(jìn)一步降低患者急性加重的風(fēng)險(xiǎn)（A 類(lèi)證據(jù)）。GOLD 2019中指出：任何有急性加重風(fēng)險(xiǎn)的患者均有可能轉(zhuǎn)為三聯(lián)治療方案。

TRINITY 研究［19］納入2691 例吸入支氣管擴(kuò)張劑前FEV1≤50%預(yù)計(jì)值、既往1年內(nèi)有至少1 次中至重度急性加重病史（既往年均1.4 次）且COPD評(píng)估測(cè)試評(píng)分（CAT）≥10 分的COPD 患者，隨機(jī)接受噻托溴銨18 μg/次，1 次/d（1074 例），倍氯米松100 μg+福莫特羅6 μg+格隆溴銨12.5 μg 固定劑量三聯(lián)治療（1077 例），倍氯米松100 μg+福莫特羅6 μg+ 噻托溴銨18 μg/ 次，1 次/d（538例），主要研究終點(diǎn)為COPD 中、重度急性加重率。結(jié)果顯示與單用LAMA 相比，含ICS 的三聯(lián)治療方案可顯著降低有急性加重病史的COPD 患者的急性加重風(fēng)險(xiǎn)。IMPACT 研究顯示與氟替卡松+維蘭特羅（ICS+LABA）相比，氟替卡松+維蘭特羅+蕪地溴銨能夠降低年中、重度急性加重率15%；與蕪地溴銨+維蘭特羅（LABA+LAMA）相比，氟替卡松+維蘭特羅+蕪地溴銨可降低年中、重度急性加重率25%；與ICS+LABA 或LABA+LAMA 相比，三聯(lián)治療可顯著降低COPD 患者的急性加重風(fēng)險(xiǎn)［14］。

3.7 白三烯受體拮抗劑（LTRA）在COPD 患者中的應(yīng)用 GOLD 2019 不推薦COPD 患者常規(guī)應(yīng)用LTRA，但如果患者合并哮喘COPD 重疊（ACO）、過(guò)敏性鼻炎等，則可以考慮使用此類(lèi)藥物。

4 更新穩(wěn)定期COPD 的管理

穩(wěn)定期COPD 的管理策略應(yīng)主要基于癥狀的個(gè)性化評(píng)估和未來(lái)急性加重的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；鼓勵(lì)和支持所有吸煙者戒煙；主要的治療目標(biāo)是減少癥狀及未來(lái)急性加重的風(fēng)險(xiǎn)；管理策略并不局限于藥物治療，應(yīng)該以適當(dāng)非藥物干預(yù)措施應(yīng)當(dāng)作為補(bǔ)充。GOLD 2019從“初始治療”“管理循環(huán)”和“后續(xù)隨訪治療”3個(gè)方面，對(duì)穩(wěn)定期COPD 的藥物治療路徑進(jìn)行了更為詳盡和明確的推薦，旨在提高清晰度，并整合最新進(jìn)展。GOLD 2019 更新了文字內(nèi)容以及納入了最新的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）來(lái)源的證據(jù)。

4.1 根據(jù)患者的癥狀和急性加重風(fēng)險(xiǎn)來(lái)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，制定相應(yīng)的初始藥物治療方案 根據(jù)A、B、C、D 組個(gè)體化評(píng)估癥狀和急性加重風(fēng)險(xiǎn)的COPD 初始藥物治療管理路徑如下。但在新診斷的COPD 患者中目前缺少支持初始用藥策略的高質(zhì)量的證據(jù)。此方案旨在嘗試基于最佳的現(xiàn)有證據(jù)提供臨床指導(dǎo)。需明確：所有患者需按需處方短效支氣管擴(kuò)張劑作為急救 藥物。

A 組患者（癥狀少，低風(fēng)險(xiǎn)患者）：根據(jù)藥物改善患者呼吸困難的實(shí)際效果，給予短效或長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑。如有效則進(jìn)行維持治療。

B 組患者（癥狀多，低風(fēng)險(xiǎn)患者）：推薦初始用藥為長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑（LAMA 或LABA），效果優(yōu)于按需使用的短效支氣管擴(kuò)張劑。目前尚無(wú)證據(jù)支持在B 組患者中哪類(lèi)長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑（LAMA 或LABA）作為初始治療藥物能夠更好地緩解癥狀，應(yīng)根據(jù)患者癥狀緩解程度進(jìn)行評(píng)估與選擇。若患者存在嚴(yán)重呼吸困難，雙支氣管擴(kuò)張劑可作為初始用藥。B 組患者常存在多種合并癥，需要綜合考慮患者可能存在的、對(duì)癥狀和預(yù)后有影響的合并癥的治療。

C 組患者（癥狀少，高風(fēng)險(xiǎn)患者）：C 組患者的初始用藥推薦長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑單藥治療，推薦LAMA。

D 組患者（癥狀多，高風(fēng)險(xiǎn)患者）：總體來(lái)說(shuō)，LAMA 能有效緩解呼吸困難、減少急性加重，D 組患者可選擇LAMA 單藥作為初始用藥。對(duì)于癥狀嚴(yán)重的患者（CAT ≥20 分），尤其是呼吸困難和/或運(yùn)動(dòng)嚴(yán)重受限的患者，雙支氣管擴(kuò)張劑可作為初始治療用藥。但雙支氣管擴(kuò)張劑較LAMA 單藥治療在預(yù)防急性加重方面的優(yōu)勢(shì)未被諸多研究一致證明，因此初始治療選擇雙支氣管擴(kuò)張劑應(yīng)基于患者的癥狀。對(duì)于急性加重高風(fēng)險(xiǎn)（既往1年≥2 次中度急性加重或1次重度急性加重）、血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300/μl、ACO 者，治療應(yīng)該考慮采用含ICS+LABA 的方案。但一些研究也證實(shí)，ICS 可能引起肺炎等不良反應(yīng)，因此初始應(yīng)用含有ICS 的治療時(shí)，需在權(quán)衡利弊后給予患者個(gè)體化治療。

4.2 管理循環(huán) 實(shí)施初始藥物治療后，患者應(yīng)定期接受評(píng)估以了解：患者是否達(dá)到了治療目標(biāo)，治療中是否存在任何障礙。根據(jù)回顧患者對(duì)初始治療的反應(yīng)，調(diào)整藥物治療方案。主要依據(jù)患者的癥狀和急性加重風(fēng)險(xiǎn)情況、吸入技術(shù)及依從性、非藥物治療策略（包括肺康復(fù)和自我管理宣教）、患者的治療反應(yīng)（包括是否存在不良反應(yīng)）等的評(píng)價(jià)來(lái)調(diào)整用藥方案，例如換用其他吸入裝置、更換其他化學(xué)成分藥物、采取升/降階梯治療策略等。

4.3 COPD 后續(xù)隨訪期藥物治療 GOLD 2019 提出COPD 的后續(xù)隨訪治療應(yīng)基于患者的癥狀（呼吸困難/活動(dòng)受限）和急性加重的管理，但是指南并不建議治療方案完全依賴(lài)于患者診斷時(shí)的GOLD 分組情況。

可以看到在后續(xù)隨訪調(diào)整治療路徑中，支氣管擴(kuò)張劑（單支氣管擴(kuò)張劑/雙支氣管擴(kuò)張劑）是緩解呼吸困難的核心藥物。對(duì)于單支氣管擴(kuò)張劑治療后發(fā)生急性加重的患者，除了特定表型（血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300/μl 或血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥100/μl 且發(fā)生≥2次中度急性加重/1 次住院）轉(zhuǎn)換為ICS+LABA，其他患者均推薦升級(jí)至雙支氣管擴(kuò)張劑。對(duì)于ICS 療效不明確或出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，均可考慮轉(zhuǎn)換為雙支氣管擴(kuò)張劑，無(wú)論是ICS+LABA 還是三聯(lián)吸入治療。

GOLD 2019 關(guān)于后續(xù)隨訪調(diào)整治療的推薦如下：（1）呼吸困難：①使用了長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑單藥治療后仍存在呼吸困難或運(yùn)動(dòng)受限的患者，推薦使用雙支氣管擴(kuò)張劑。如果升級(jí)后癥狀仍未能改善，則應(yīng)推薦降級(jí)至單藥治療。需要考慮轉(zhuǎn)換吸入裝置或不同的藥物。②對(duì)于在已經(jīng)應(yīng)用了ICS+LABA 的基礎(chǔ)上仍存在呼吸困難或運(yùn)動(dòng)受限的患者，推薦升級(jí)至三聯(lián)吸入治療。③以下情況下可酌情考慮由ICS+LABA轉(zhuǎn)換為雙支氣管擴(kuò)張劑治療：無(wú)急性加重病史患者的癥狀治療、ICS 治療效果不佳、出現(xiàn)ICS 的不良反應(yīng)需要停藥的患者。④在任何情況下，均應(yīng)當(dāng)尋找并恰當(dāng)治療其他原因（非COPD）引起的呼吸困難。通常，吸入技術(shù)不佳和依從性差常是導(dǎo)致療效不佳的可能原因。（2）急性加重：①對(duì)于使用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑單藥治療后發(fā)生急性加重的患者，推薦升級(jí)至雙支氣管擴(kuò)張劑治療或ICS+LABA 聯(lián)合治療。ICS+LABA 更推薦用于那些既往診斷/疑似哮喘的患者。血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)有助于幫助醫(yī)生識(shí)別可能會(huì)從ICS 治療中獲益的患者。對(duì)于近1年發(fā)生1 次急性加重的患者，血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300/μl 的界值可幫助識(shí)別那些更易從ICS+LABA 治療中獲益的患者。對(duì)于近1年發(fā)生≥2 次中度急性加重或≥1 次以上重度急性加重需住院治療的患者，血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)閾值為≥100/μl，因?yàn)镮CS 在頻繁/重度急性加重的患者中療效更為確切。②對(duì)于已經(jīng)接受雙支氣管擴(kuò)張劑治療后發(fā)生急性加重的患者，根據(jù)血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)推薦以下2種方案：升級(jí)至三聯(lián)吸入治療：血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥100/μl 的患者添加ICS 可能獲益，血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)越高，治療反應(yīng)越好。若血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜100/μl，增加羅氟司特或阿奇霉素。③對(duì)于ICS+LABA 聯(lián)合治療后發(fā)生急性加重的患者，推薦升級(jí)至三聯(lián)吸入治療。但如果出現(xiàn)ICS 治療效果不佳或者出現(xiàn)ICS 相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮轉(zhuǎn)換為雙支氣管擴(kuò)張劑治療。對(duì)于接受三聯(lián)吸入治療后發(fā)生急性加重的患者，可考慮以下方案：（1）加用羅氟司特治療：FEV1＜50%和有慢性支氣管炎的患者，特別是近1年有1 次以上急性加重導(dǎo)致住院的患者；（2）加用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素：阿奇霉素的證據(jù)最強(qiáng)，尤其是對(duì)于那些目前非吸煙的患者，可減少其病情的急性加重，但治療決策中還需要考慮細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生；（3）降級(jí)治療、停用ICS：當(dāng)出現(xiàn)ICS 相關(guān)的不良反應(yīng)（例如肺炎）或治療效果不佳的情況下，應(yīng)考慮停用ICS。血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300/μl 的患者在撤除ICS 后或許會(huì)出現(xiàn)急性加重的風(fēng)險(xiǎn)增高，因此需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)以防急性加重復(fù)發(fā)。

4.4 GOLD 2019 首次提出了COPD 升/降級(jí)治療的策略 GOLD 2019 指出應(yīng)基于患者的臨床癥狀和治療反應(yīng)考慮進(jìn)行升級(jí)或降級(jí)治療，采納基于已有的有效性和安全性數(shù)據(jù)制作的升級(jí)和降級(jí)策略。應(yīng)當(dāng)隨時(shí)評(píng)估升級(jí)治療的反饋，而在缺乏臨床獲益和/或出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)可能也需考慮降級(jí)治療。對(duì)于在接受治療后癥狀緩解、可能僅需較少藥物即可控制病情的COPD 患者，也可以考慮降級(jí)治療。對(duì)于調(diào)整了治療方案的患者，尤其是降級(jí)治療者，應(yīng)該進(jìn)行嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)護(hù)。升級(jí)治療尚未被系統(tǒng)性地驗(yàn)證，降級(jí)治療的研究有限且僅限于ICS。

4.5 本次指南就GOLD 各組（A、B、C、D 組）的治療、非藥物治療、支氣管鏡和外科手術(shù)治療進(jìn)行了修訂 COPD 患者非藥物治療包括：GOLD 各組（A、B、C、D 組）均應(yīng)該戒煙，推薦軀體活動(dòng)鍛煉，根據(jù)各地區(qū)指南推薦情況注射流感疫苗、肺炎疫苗，對(duì)于B、C、D 組應(yīng)予以肺康復(fù)治療。相關(guān)的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，單純運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練或同時(shí)添加活動(dòng)咨詢，能夠顯著提高COPD 患者的體力活動(dòng)水平［32］。研究顯示吸氣肌訓(xùn)練能夠增加吸氣肌肉的力量［33］，但當(dāng)這種訓(xùn)練添加到一個(gè)全面的肺康復(fù)計(jì)劃中時(shí)，這種力量的增加與軀體功能改善、呼吸困難減輕或生活質(zhì)量改善并不一致［34-36］。

對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良患者予以營(yíng)養(yǎng)支持治療。嚴(yán)重靜息低氧血癥患者建議長(zhǎng)期氧療。對(duì)于穩(wěn)定期COPD 患者，靜息或運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的氧飽和度降低不常規(guī)推薦長(zhǎng)期氧療。然而評(píng)估患者是否氧療還要考慮患者個(gè)人因素。

按照標(biāo)準(zhǔn)選定的上葉肺氣腫患者可以考慮肺減容手術(shù)（A 類(lèi)證據(jù)）。對(duì)于進(jìn)展性肺氣腫患者，可以考慮經(jīng)內(nèi)鏡肺減容介入治療干預(yù)（B 類(lèi)證據(jù)）。對(duì)于嚴(yán)重COPD 患者（進(jìn)展性疾病，BODE 評(píng)分7～10 分，不適宜行肺減容手術(shù)），至少符合以下條件之一，可以考慮肺移植：COPD 加重伴有急性高碳酸血癥住院史〔二氧化碳分壓（PCO2）≥50 mm Hg，1 mm Hg =0.133 kPa〕、肺動(dòng)脈高壓和/或肺源性心臟病無(wú)論是否氧療、FEV1＜20%伴有一氧化碳彌散量（DLCO）＜20%或均勻分布的肺氣腫（C 類(lèi)證據(jù)）。

5 更新COPD 急性加重期的管理

更新要點(diǎn)：COPD 急性加重是指原有呼吸道癥狀的急劇惡化，導(dǎo)致需要額外的治療。急性加重的病因多是呼吸道感染。COPD 的急性加重對(duì)健康狀況產(chǎn)生嚴(yán)重影響，應(yīng)該教育患者使其認(rèn)識(shí)到這一重要性，并及時(shí)尋求專(zhuān)業(yè)治療。

80%的急性加重患者可通過(guò)門(mén)診治療好轉(zhuǎn)。吸入LABA 聯(lián)合或不聯(lián)合速效抗膽堿能類(lèi)支氣管擴(kuò)張劑。長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑應(yīng)在患者出院前盡早使用，并作為維持期治療藥物。全身激素可以改善患者肺功能、提高氧合指數(shù)，縮短住院及恢復(fù)時(shí)間，療程不超過(guò)5～7 d。當(dāng)有感染依據(jù)時(shí)，抗生素可使用5～7 d，以減少?gòu)?fù)發(fā)及治療失敗，縮短住院及恢復(fù)時(shí)間。無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣可用于COPD 的急性加重治療。

GOLD 2019 中提及，在霧化吸入支氣管舒張劑的基礎(chǔ)上，霧化吸入布地奈德可能是治療COPD 急性加重的合適選擇，其與靜脈注射甲潑尼龍相似的療效。治療決策的選擇可能取決于當(dāng)?shù)氐慕?jīng)濟(jì)成本。在發(fā)生上呼吸道感染發(fā)病時(shí)，ICS+LABA 治療10 d 可減少急性加重，尤其是對(duì)于病情嚴(yán)重的患者［37］。中國(guó)學(xué)者的關(guān)于霧化吸入布地奈德與靜脈注射甲潑尼龍的療效對(duì)比研究首次被GOLD 引用。該研究共納入410例因COPD 急性加重住院的患者，隨機(jī)被分為霧化吸入布地奈德組及靜脈注射甲潑尼龍組，研究結(jié)果顯示，兩組癥狀、肺功能及血?dú)夥治鼋Y(jié)果均無(wú)明顯差異，且霧化吸入布地奈德組不良事件發(fā)生率更低［38］。

最近的一項(xiàng)RCT 指出，門(mén)診患者在口服激素的基礎(chǔ)上加用多西環(huán)素，并不能延長(zhǎng)無(wú)急性加重間期。該研究納入301 例輕至重度COPD 門(mén)診患者，既往3年內(nèi)至少發(fā)生1 次急性加重，口服潑尼松龍10 d 的基礎(chǔ)上口服7 d 多西環(huán)素或安慰劑，研究終點(diǎn)為至下次急性加重的時(shí)間，結(jié)果顯示，RR 為1.01〔95%CI（0.79，1.31）〕［39］。

一項(xiàng)小規(guī)模RCT 指出（n=29），6 周的經(jīng)鼻高流量氧療可緩解存在高碳酸血癥的穩(wěn)定期COPD 患者高碳酸血癥的情況，同時(shí)改善健康相關(guān)生活質(zhì)量［40］。

一項(xiàng)納入120 例因急性高碳酸血癥入院的COPD患者的RCT 顯示，給予患者無(wú)創(chuàng)通氣（NIV），病情好轉(zhuǎn)后分為連續(xù)3 d 夜間NIV 組及直接停用NIV 組。研究發(fā)現(xiàn)，一旦患者的癥狀得到改善，可以耐受4 h的自主呼吸，即可以直接停用NIV［41］。

最近的一項(xiàng)RCT 納入312 例GOLD 2～4 級(jí)COPD患者，分為常規(guī)照護(hù)組和遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)組，隨訪9 個(gè)月，研究顯示，對(duì)于COPD 患者，遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)并不能降低住院率或急性加重發(fā)生率［42］。

6 COPD 與合并癥

這部分內(nèi)容GOLD 2019并未做出更新，要點(diǎn)如下：（1）COPD 患者常合并其他疾?。ê喜Y），對(duì)預(yù)后有顯著影響。且各種嚴(yán)重程度的COPD 患者均可能有合并癥，合并癥的存在有時(shí)會(huì)增加疾病的診斷困難。（2）合并癥的存在不應(yīng)該改變COPD 的治療方案，同時(shí)COPD 也不能影響合并癥的常規(guī)治療。（3）肺癌高發(fā)于COPD 患者，是COPD 患者死亡的常見(jiàn)原因之一。（4）心血管疾病是COPD 最常見(jiàn)和最重要的合并癥，包括心力衰竭、缺血性心臟病、心律失常、外周血管疾病、高血壓。（5）骨質(zhì)疏松癥和抑郁/焦慮狀態(tài)是COPD 常見(jiàn)的、重要的合并癥，但臨床經(jīng)常被漏診，這類(lèi)合并癥常與不良的健康狀況和疾病不良預(yù)后有關(guān)。（6）胃食管反流會(huì)增加COPD 急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，且本病的存在與較差的健康狀況有關(guān)。（7）當(dāng)COPD 是共病治療計(jì)劃的一部分時(shí)，關(guān)注點(diǎn)應(yīng)該為簡(jiǎn)化治療方案及減少用藥。

7 小結(jié)

綜上所述，GOLD 2019 更新涉及COPD 的危險(xiǎn)因素、診斷、預(yù)防、穩(wěn)定期及急性加重期的管理、藥物治療及非藥物治療等諸多方面。特別是把穩(wěn)定期COPD 的長(zhǎng)期管理分為初始治療建議，管理循環(huán)與后續(xù)隨訪治療。學(xué)習(xí)GOLD 2019 的更新內(nèi)容，對(duì)基層全科醫(yī)生的臨床實(shí)踐以及未來(lái)的研究探索均具有重要的指導(dǎo)意義。