癌痛消顆粒聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的療效及其對白介素12、白介素10、γ干擾素的影響研究

李屏，李明芬*，韋巍，張榮臻，楊磊，林洪升，殷君，鄧增富

原發(fā)性肝癌（PLC）在我國具有較高的發(fā)病率和病死率，而PLC 患者在確診時多已失去手術(shù)指征，遠(yuǎn)期預(yù)后不佳［1］。隨著介入放射技術(shù)的發(fā)展，肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）已成為中晚期肝癌患者的重要治療手段，TACE 治療可以阻斷腫瘤血供并向腫瘤注入高濃度的化療藥物，對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用較好；但仍有一定比例的患者在TACE 治療后發(fā)生近期疾病進(jìn)展，患者術(shù)后生存質(zhì)量、生活能力較低［2］。

機(jī)體平衡失調(diào)而產(chǎn)生“癌毒”，是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論中腫瘤發(fā)生的根本原因。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為細(xì)胞增殖與凋亡失衡是腫瘤發(fā)生的主要機(jī)制，其中自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）有著重要作用，而白介素（IL）-12、IL-10 和γ 干擾素（IFN-γ）是反映NK 細(xì)胞狀態(tài)的常用免疫因子。癌痛消顆粒是廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院韋艾凌教授自擬藥方，該方由膈下逐瘀湯化裁而來，根據(jù)“泄實(shí)為主，補(bǔ)虛為輔”的治則加味組成，經(jīng)臨床證實(shí)治療肝癌有效［3］。而癌痛消顆粒與TACE 聯(lián)合應(yīng)用的臨床療效及其對NK 細(xì)胞相關(guān)免疫因子的影響尚不十分明確。為此，本研究采用癌痛消顆粒聯(lián)合TACE 治療PLC，觀察其療效及其對IL-12、IL-10、IFN-γ 的影響，旨在為臨床提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》［4］中PLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查診斷為肝細(xì)胞癌。（2）中醫(yī)證候血瘀毒結(jié)兼正虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［6］，主癥：脅肋疼痛，脅下腫塊。次癥：納呆；神疲乏力；形體消瘦；面色晦暗；脘腹脹滿；大便溏??；盜汗自汗；發(fā)熱。舌脈象：舌質(zhì)紅或絳或紫黯有瘀斑、瘀點(diǎn)，苔薄，脈弦澀或細(xì)而無力。凡具備主癥，次癥具備2 項或2 項以上，兼見舌脈象者即可診斷為血瘀毒結(jié)兼正虛證［7］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合PLC 的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)與分期標(biāo)準(zhǔn)［4］，且不宜手術(shù)的Ⅱb、Ⅲ期患者；（2）PLC 后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，按臨床分期不宜手術(shù)的Ⅱb、Ⅲ期患者，預(yù)計生存期＞90 d；（3）中醫(yī)證候符合血瘀毒結(jié)兼正虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5-6］；（4）愿意行TACE，且存在TACE 適應(yīng)證，無明顯麻醉禁忌證者；（5）Karnofsky評分＞50分，無明顯心、肺、腎及骨髓功能障礙者；（6）年齡18～65 歲；（7）愿意行中藥治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性肝癌；（2）合并嚴(yán)重心血管、腎、肺、造血系統(tǒng)疾?。唬?）存在難治性腹腔積液、膽瘺、腹腔內(nèi)感染、消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥；（4）不耐受中藥；（5）嚴(yán)重過敏體質(zhì)。

1.3 治療方案 患者均給予低脂優(yōu)質(zhì)蛋白飲食和保肝治療，對照組采用TACE 治療：完善術(shù)前準(zhǔn)備，患者取仰臥位，局麻后行股動脈穿刺置管，導(dǎo)管進(jìn)至肝總動脈，經(jīng)造影明確血管分支及腫瘤的側(cè)支循環(huán)，并根據(jù)腫瘤大小、數(shù)目及動脈支配情況，超選擇插管，先后經(jīng)導(dǎo)管注入順鉑注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023460，20 ml∶20 mg）40 mg、注射用鹽酸多柔比星（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024359，10 mg/瓶）50 mg、氟尿嘧啶注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020593，10 ml∶0.25 g）0.5 g， 之后將碘化油注射液（煙臺魯銀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022398，4800 mg∶10 ml）充分乳化后注入腫瘤供血動脈進(jìn)行栓塞［6-7］。栓塞完成后再次行肝動脈造影，觀察栓塞效果。TACE 治療后4 周門診復(fù)查上腹部CT 和甲胎蛋白（AFP）水平，并行第2 次TACE 治療。試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上給予癌痛消顆粒，1 劑/d，開水沖服。8 周為1 個療程，患者均治療1個療程。癌痛消顆粒組方為白花蛇舌草、紅花、黨參、半枝蓮、桃仁、烏藥、赤芍、枳殼、黃芪、五靈脂、莪術(shù)和甘草等。單味中藥飲片購自江陰天江藥業(yè)有限公司，具體組方由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院將單味中藥配置成免煎顆粒。

本研究價值：

既往研究顯示腫瘤患者的免疫狀態(tài)異常，是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因之一，恢復(fù)機(jī)體抗腫瘤免疫功能而達(dá)到清除腫瘤的目的是目前腫瘤治療研究的熱點(diǎn)。自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）是免疫監(jiān)視作用中主要的細(xì)胞類型，本研究通過研究NK 細(xì)胞相關(guān)免疫因子白介素（IL）-12、NK 細(xì)胞因子干擾素（IFN）-γ、免疫抑制因子IL-10 的測定，證實(shí)原發(fā)性肝癌患者存在NK 細(xì)胞相關(guān)免疫因子的異常，并且提示癌痛消顆粒聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療后患者NK細(xì)胞的活化水平得到提高，從而為改善患者免疫狀態(tài)、提高患者療效和改善其預(yù)后打下了基礎(chǔ)。

本研究不足之處：

本研究未能檢測NK 細(xì)胞數(shù)目及活化狀態(tài)。機(jī)體免疫反應(yīng)是一個龐大的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，僅以少量細(xì)胞因子評價其免疫狀態(tài)容易造成結(jié)果誤差，因此需要加入更多證據(jù)證實(shí)癌痛消顆粒聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療可以通過促進(jìn)患者免疫功能達(dá)到并改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后的作用。

1.4 治療監(jiān)測和隨訪 治療后監(jiān)測：患者術(shù)后第1 個月門診復(fù)查上腹部CT 以及血常規(guī)、肝功能、腎功能等指標(biāo)；此后每3 個月復(fù)查1 次腹部彩超、肝功能。密切關(guān)注患者治療依從性和毒副作用的發(fā)生情況，存在嚴(yán)重毒副作用時立即停藥并給予相應(yīng)治療。療程結(jié)束前聯(lián)合門診復(fù)查進(jìn)行隨訪；療程結(jié)束后采用電話對患者進(jìn)行隨訪。主要終點(diǎn)事件為疾病進(jìn)展，次要終點(diǎn)事件為全因死亡。隨訪截至2018-03-05。

1.5 觀察指標(biāo)與療效評價 比較對照組與試驗(yàn)組患者臨床療效，治療前及治療后7 d、4 周、8 周的中醫(yī)證候積分，治療前及治療后8 周血清IL-12 水平、血清IL-10 水平、血清IFN-γ 水平、歐洲癌癥治療研究組織的生存質(zhì)量測定量表（EORTC QLQ-C30）評分，預(yù)后情況和毒副作用。

療效評價：采用實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1 版［5-7］進(jìn)行療效評價。完全緩解：原有病灶在動脈期的增強(qiáng)顯影完全消失；部分緩解：原有病灶直徑較治療前減小≥30%；病情穩(wěn)定：原有病灶直徑較治療前減小但未達(dá)部分緩解或有增加但未達(dá)疾病進(jìn)展；疾病進(jìn)展：病灶直徑增大≥20%或出現(xiàn)新的病灶。總有效率（ORR）=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

地下水水量修復(fù)可以通過人工回灌補(bǔ)給地下水方式得以部分解決。受水區(qū)地下水補(bǔ)給水源有雨洪資源、再生水和南水北調(diào)來水。受水區(qū)沿太行山前平原洪積扇區(qū)，是地下水人工補(bǔ)給和調(diào)蓄十分有利的空間條件。受水區(qū)內(nèi)由于地下水超采，許多含水層疏干，形成了無數(shù)大大小小的地下水降落漏斗，這也為地下水儲存和調(diào)蓄提供了空間（地下水庫）。建設(shè)地下水庫，不但可增辟可利用的水資源，調(diào)控地下水水位，而且可以騰出地下庫容，增大降雨入滲，減少降雨徑流流失，減少潛水蒸發(fā)，調(diào)節(jié)地表水、引黃引江水、土壤水和地下水，控制土壤返鹽，防止?jié)n澇災(zāi)害，改良鹽堿地等。

表1 對照組與試驗(yàn)組基線資料比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of the baseline data between the experimental and control groups

中醫(yī)證候積分依據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［6］中PLC 分級量化表對主癥即脅痛及脅下腫塊之無、輕、中、重各級記分，分別為0、3、6、9 分，其余次癥之無、輕、中、重各級記分，分別為0、2、4、6 分；分值越高表示癥狀越嚴(yán)重［7］。

于治療前和治療后8 周抽取患者靜脈血5 ml，離心后留取血清保存。采用人IL-12、IL-10、IFN-γ 相應(yīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒（德國Promocell 公司生產(chǎn)，采購自江蘇普諾生生物科技有限公司），以匯松MB-580 酶標(biāo)分析儀（深圳市匯松科技）及其相應(yīng)試劑定量檢測血清IL-12、IL-10、IFN-γ 水平。

采用EORTC QLQ-C30，在治療前和治療后8 周對對照組、試驗(yàn)組患者的生存質(zhì)量進(jìn)行評估：量表共30 個問題，分別從5 個功能領(lǐng)域（軀體、角色、情緒、認(rèn)知、社會功能）、3 個癥狀領(lǐng)域（疲勞、疼痛、惡心/嘔吐）、1 個總體健康狀況/生存質(zhì)量領(lǐng)域和6 個單一條目（睡眠質(zhì)量、食欲、腹瀉、便秘、呼吸困難和經(jīng)濟(jì)狀況）對患者的生存質(zhì)量進(jìn)行測量。對于功能領(lǐng)域和總體健康狀況/生存質(zhì)量領(lǐng)域，分值越高表示功能狀況和生存質(zhì)量越好；在癥狀領(lǐng)域，分值越高提示癥狀越嚴(yán)重，生存質(zhì)量越差［8］。

預(yù)后情況指標(biāo)為總生存時間（OS）和疾病進(jìn)展時間（TTP）。

毒副作用主要根據(jù)常見毒副作用評價標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計3 級以上毒副作用發(fā)生率［9］。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0 和GraphPad Prism 6.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（± s）表示，兩組間比較采用成組t 檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)；同組治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank 檢驗(yàn)。預(yù)后分析采用Cox 比例風(fēng)險回歸模型分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對照組與試驗(yàn)組患者臨床療效比較 試驗(yàn)組患者治療后ORR 為83.72%（36/43），高于對照組的65.12%（28/43），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.909，P=0.048，見表2）?；颊逿ACE 治療前后典型CT 圖像見圖1。

2.2 對照組與試驗(yàn)組患者治療前及治療后7 d、4 周、8 周中醫(yī)證候積分比較 對照組與試驗(yàn)組患者治療前及治療后7 d中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組患者治療后4、8 周中醫(yī)證候積分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后7 d、4 周、8 周對照組和試驗(yàn)組患者中醫(yī)證候積分均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表2 對照組與試驗(yàn)組患者臨床療效〔n（%）〕Table 2 Clinical responses in the experimental and control groups

2.3 3 組治療前后血清IL-10、IL-12、IFN-γ 水平比較 3組治療前、治療后8 周血清IL-10、IL-12、IFN-γ 水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；對照組與試驗(yàn)組治療前、治療后8 周血清IL-10 水平均高于健康組，血清IL-12、IFN-γ水平低于健康組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組治療后8 周血清IL-10 水平低于對照組，血清IL-12、IFN-γ水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）;治療后8周對照組與試驗(yàn)組血清IL-10 水平低于本組治療前，血清 IL-12、IFN-γ 水平高于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05,見表4）。

圖1 TACE 治療前后典型CT 圖像Figure 1 Typical CT images of primary liver cancer patients before and after hepatic arterial chemoembolization

表3 對照組與試驗(yàn)組患者治療前及治療后7 d、4 周、8 周中醫(yī)證候積分比較（±s，分）Table 3 Comparison of TCM symptom scores between the control and the experimental groups before treatment and by the end of the 7th day，4th and 8th weeks of treatment

表3 對照組與試驗(yàn)組患者治療前及治療后7 d、4 周、8 周中醫(yī)證候積分比較（±s，分）Table 3 Comparison of TCM symptom scores between the control and the experimental groups before treatment and by the end of the 7th day，4th and 8th weeks of treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù)治療前治療后7 d 治療后4 周 治療周后8 周對照組 4323.9±4.311.6±4.3a 10.9±4.0a10.8±4.1a試驗(yàn)組 4322.9±4.110.7±3.9a8.5±3.0a8.2±3.3a t 值1.0731.0513.1483.289 P 值0.2860.2960.0200.010

2.4 對照組與試驗(yàn)組患者治療前后EORTC QLQ-C30 中功能領(lǐng)域、癥狀領(lǐng)域評分比較 對照組和試驗(yàn)組患者治療前EORTC QLQ-C30 中功能領(lǐng)域、癥狀領(lǐng)域評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組患者治療后8 周EORTC QLQ-C30 中功能領(lǐng)域評分高于對照組，癥狀領(lǐng)域評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后8 周對照組與試驗(yàn)組患者EORTC QLQ-C30 中功能領(lǐng)域評分高于本組治療前，癥狀領(lǐng)域評分低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

圖2 對照組與試驗(yàn)組患者總生存情況Figure 2 Overall survival in the control group and the experimental group

圖3 對照組與試驗(yàn)組患者無疾病進(jìn)展生存情況Figure 3 Progression-free survival in the control group and the experimental group

表4 3 組治療前后血清IL-10、IL-12、IFN-γ 水平比較（±s，ng/L）Table 4 Comparison of serum IL-10，IL-12 and IFN-γ levels among the three groups before and after treatment

表4 3 組治療前后血清IL-10、IL-12、IFN-γ 水平比較（±s，ng/L）Table 4 Comparison of serum IL-10，IL-12 and IFN-γ levels among the three groups before and after treatment

注：健康組治療后8 周數(shù)據(jù)采用治療前數(shù)據(jù)；與健康組比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05；與本組治療前比較，cP＜0.05；IL-12=白介素12，IL-10=白介素10，IFN-γ=γ 干擾素

組別例數(shù)IL-10IL-12IFN-γ治療前治療后8 周治療前治療后8 周治療前治療后8 周健康組2033.21±2.7733.21±2.7743.76±2.5943.76±2.5941.65±3.5541.65±3.55對照組4355.39±3.56a42.51±3.31ab25.78±8.68a30.59±6.37ab23.11±3.89a30.72±5.95ab試驗(yàn)組4354.58±3.61a38.63±3.51abc27.02±9.21a39.81±7.80abc22.71±4.22a35.65±5.73abc F 值323.93355.134221.911109.018180.93727.949 P 值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

表5 對照組與試驗(yàn)組患者治療前后EORTC QLQ-C30 中功能領(lǐng)域、癥狀領(lǐng)域評分比較（±s，分）Table 5 Comparison of the scores in function and symptom scales of the EORTC-QLQ-C30 between the control group and the experimental group

表5 對照組與試驗(yàn)組患者治療前后EORTC QLQ-C30 中功能領(lǐng)域、癥狀領(lǐng)域評分比較（±s，分）Table 5 Comparison of the scores in function and symptom scales of the EORTC-QLQ-C30 between the control group and the experimental group

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù)功能領(lǐng)域軀體功能角色功能情緒功能認(rèn)知功能社會功能治療前治療后8 周治療前治療后8 周治療前治療后8 周治療前治療后8 周治療前治療后8 周對照組 4381.2±8.384.2±10.3a 70.3±9.679.5±10.6a 75.5±11.280.2±11.7a 78.6±11.883.2±10.8a 72.8±10.379.7±11.4a試驗(yàn)組 4380.1±7.689.3±11.5a 71.1±9.885.4±11.2a 77.1±12.385.6±13.1a 79.3±10.487.9±11.8a 73.9±9.884.2±12.2a t 值0.7312.4720.4362.8630.7202.3010.3332.1990.5792.017 P 值0.4660.0150.6630.0050.4730.0230.7400.0300.5640.046組別癥狀領(lǐng)域疲勞疼痛惡心/嘔吐治療前治療后8 周治療前治療后8 周治療前治療后8 周對照組37.9±12.230.8±9.3a23.3±10.29.8±5.3a14.2±8.94.2±2.5a試驗(yàn)組39.4±11.426.3±8.9a24.7±12.67.5±4.6a14.9±9.13.2±1.6a t 值0.6722.6160.6462.4530.4122.521 P 值0.5030.0100.5190.0160.6810.013

2.5 對照組與試驗(yàn)組患者預(yù)后情況比較 對照組患者中位OS為17（10，30）個月，試驗(yàn)組患者中位OS 為26（14，30）個月，見圖2；以是否死亡為因變量（賦值：死亡=1，生存=0），以組別為自變量（賦值：對照組=1，試驗(yàn)組=2），進(jìn)行Cox比例風(fēng)險回歸模型分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者死亡風(fēng)險低于對照組〔HR=0.529，95%CI（0.309，0.919），P=0.019〕。對照組患者中位TTP 為11（6，15）個月，試驗(yàn)組患者中位TTP 為15（11，22）個月，見圖3；以疾病進(jìn)展情況為因變量（賦值：疾病進(jìn)展=1，無疾病進(jìn)展=0），以組別為自變量（賦值：對照組=1，試驗(yàn)組=2），進(jìn)行Cox 比例風(fēng)險回歸模型分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者疾病進(jìn)展風(fēng)險低于對照組〔HR=0.568，95%CI（0.361，0.893），P=0.006〕。

2.6 對照組與試驗(yàn)組患者治療后毒副作用發(fā)生率比較 對照組患者3 級以上毒副作用發(fā)生率為11.63%（5/43），試驗(yàn)組患者3 級以上毒副作用發(fā)生率為13.95%（6/43）；對照組與試驗(yàn)組患者3 級以上毒副作用發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.104，P=0.747，見表6）。

表6 對照組與試驗(yàn)組患者治療后3 級以上毒副作用發(fā)生情況〔n（%）〕Table 6 Comparison of the occurrence of treatment-related side effects between the control group and the experimental group

3 討論

廣西是我國PLC 的高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率和病死率居全國前列，其會帶來沉重的家庭負(fù)擔(dān)和社會負(fù)擔(dān)；目前采用單純西醫(yī)或中醫(yī)治療肝癌，對不可切除肝癌的臨床效果均不理想，通過應(yīng)用中藥制劑聯(lián)合TACE 的相關(guān)研究則顯示能夠延長患者的生存預(yù)期［10］。此外，研究中西醫(yī)治療對患者腫瘤相關(guān)免疫狀態(tài)的影響，對進(jìn)一步了解腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制、有效改善肝癌患者預(yù)后有重要意義［11］。

本研究對比單純TACE 治療（對照組）和癌痛消顆粒聯(lián)合TACE 治療（試驗(yàn)組）的臨床療效，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后ORR 明顯高于對照組。中醫(yī)證候積分是常用的中醫(yī)藥治療評價工具，能對常見臨床癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行量化，分析治療前后的病情變化。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后4、8 周中醫(yī)證候積分均低于對照組，治療后7 d、4 周、8 周對照組和試驗(yàn)組患者中醫(yī)證候積分均低于本組治療前，提示應(yīng)用TACE 治療不可切除的PLC 具有一定的臨床療效，對于改善患者的臨床癥狀具有積極意義；而在TACE 治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用癌痛消顆粒后患者的臨床療效得到了有效提高，患者治療后的癥狀改善也更為顯著。

延緩疾病進(jìn)展、延長患者的生存預(yù)期是腫瘤治療的重要治療目標(biāo)，而其中OS 和TTP 是最主要的評價指標(biāo)。本研究通過對對照組和試驗(yàn)組患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示對照組和試驗(yàn)組的中位OS 分別為17 個月和26 個月，試驗(yàn)組的死亡風(fēng)險明顯低于對照組；對照組和試驗(yàn)組的中位TTP 分別為11 個月和15 個月，試驗(yàn)組的疾病進(jìn)展風(fēng)險明顯低于對照組，提示聯(lián)合應(yīng)用癌痛消顆粒后患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險和總死亡風(fēng)險明顯降低，預(yù)后改善。中醫(yī)理論認(rèn)為，多種因素引起的毒聚、血瘀和正虛等長期作用，可以引起毒結(jié)不消、血瘀不行、氣機(jī)升降失常，若阻于肝臟并長期積聚則可以產(chǎn)生肝癌。而“扶正”與“祛邪”是治療的主要原則，且我國肝癌患者多具有長期肝炎和肝硬化病史，體質(zhì)薄弱，肝臟功能差，在以TACE治療作為祛邪手段的基礎(chǔ)上，聯(lián)合中藥治療，能調(diào)和陰陽，生化氣血，促進(jìn)人體的免疫功能，增強(qiáng)抗癌作用［12］。癌痛消顆粒是本院韋艾凌教授在長期實(shí)踐中總結(jié)的自擬藥方，在前期臨床應(yīng)用中，其療效得到了較好驗(yàn)證［3］。方中白花蛇舌草能夠清熱解毒，兼具活血止痛作用；黃芪補(bǔ)中益氣，升舉清陽；烏藥、枳殼行氣疏肝，散寒止痛；而紅花、黨參、半枝蓮、五靈脂、莪術(shù)均有活血祛瘀作用，聯(lián)合甘草調(diào)和諸藥，共奏疏肝健脾，益氣養(yǎng)陰，清熱解毒，化痰軟堅，理氣活血之功效［7］。此外，體外實(shí)驗(yàn)也顯示，癌痛消顆粒能夠干擾細(xì)胞周期，從而抑制肝癌細(xì)胞系的復(fù)制［13］。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為癌癥發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體免疫系統(tǒng)的狀態(tài)密切相關(guān)，而其中腫瘤發(fā)生免疫逃逸是癌細(xì)胞產(chǎn)生、進(jìn)展的重要原因；這與中醫(yī)的“日久引起毒結(jié)不消、血瘀不行、氣機(jī)升降失?！崩碚撦^為一致［14］。NK 細(xì)胞是免疫監(jiān)視作用中的主要細(xì)胞類型，可以通過在不依賴抗體的情況下迅速殺傷腫瘤細(xì)胞［15］。IL-12 作為NK 細(xì)胞的活化因子，能與NK 細(xì)胞表面受體聯(lián)合，誘導(dǎo)IFN-γ 的表達(dá)增加，從而提高其抑制腫瘤細(xì)胞增殖和限制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用；IL-10 則是一類具有免疫抑制作用的免疫因子，由主要由多種免疫細(xì)胞產(chǎn)生（如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和輔助性T 細(xì)胞等）［16］。本研究結(jié)果顯示，治療前后對照組與試驗(yàn)組患者血清IL-10 水平高于健康組，血清IL-12、IFN-γ 水平低于健康組，可見肝癌患者在治療前后的免疫監(jiān)視作用均明顯低于健康人群；治療后對照組與試驗(yàn)組患者血清IL-10 水平均明顯降低，而血清IL-12、IFN-γ 水平明顯升高，其中試驗(yàn)組患者血清IL-10 水平低于對照組，血清IL-12、IFN-γ 水平高于對照組，提示癌痛消顆粒聯(lián)合TACE 后患者NK 細(xì)胞的活化水平得到了提高，從而為改善患者免疫狀態(tài)、提高患者療效和預(yù)后打下了基礎(chǔ)，這一免疫監(jiān)視增強(qiáng)的效果與中醫(yī)“扶正”作用的內(nèi)涵較為一致。KUO 等［17］在動物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，白花蛇舌草提取物能夠有效改善小鼠的免疫狀態(tài)，增強(qiáng)NK 細(xì)胞的活化水平；白花蛇舌草的主要成分如1，3-二羥基-2-甲基蒽醌也被證實(shí)能夠有效促進(jìn)細(xì)胞凋亡，具有較強(qiáng)的抗癌作用［18］。此外，藥理學(xué)研究還顯示，方中紅花［19］、黨參［20-21］、半枝蓮［22-23］等活血祛瘀藥物能夠調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)的狀態(tài)，并能夠通過調(diào)節(jié)免疫活性、誘導(dǎo)細(xì)胞分化增殖、抑制轉(zhuǎn)移等一系列作用改善患者的預(yù)后。

此外，TACE 治療通常存在一系列如胃腸道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞計數(shù)減少、蛋白尿、出血等毒副作用，這與所應(yīng)用的化療藥物以及腫瘤組織死亡產(chǎn)生的毒素有關(guān)；同時，中藥湯劑對胃腸道的刺激效應(yīng)也存在類似的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用癌痛消顆粒的患者毒副作用發(fā)生率并未明顯升高，提示癌痛消顆粒聯(lián)合TACE 治療具有較好的安全性。

綜上所述，癌痛消顆粒聯(lián)合TACE 治療PLC 具有較好的臨床療效，能夠顯著減輕患者臨床癥狀，有效調(diào)節(jié)免疫因子水平，并改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，且不增加治療相關(guān)的毒副作用。