介孔二氧化硅納米藥物緩控釋系統(tǒng)影響藥物釋放因素研究進(jìn)展

劉榮 周杰 郭兆元 任靜,*

(1 成都大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與護(hù)理學(xué)院，成都 610106；2 成都大學(xué)四川抗菌素工業(yè)研究所，成都 610052)

惡性腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康的頭號(hào)殺手，化療是治療惡性腫瘤的一種重要手段。目前臨床上使用的化療藥物，以小分子細(xì)胞毒性藥物為主，這些藥物除了作用于病灶部位外，對(duì)正常細(xì)胞及組織也會(huì)造成損傷，導(dǎo)致藥效低且毒副作用大，通過(guò)將小分子藥物制成緩控釋系統(tǒng)可以很好的解決此問(wèn)題。

藥物緩控釋系統(tǒng)是指在水中或特定介質(zhì)中緩慢釋放藥物的給藥體系。作為藥物緩控釋系統(tǒng)需要具有好的生物相容性、平穩(wěn)有效的血藥濃度、較高的藥物有效性及安全性，除此之外，還應(yīng)具有合適的藥物控釋速率[1-2]。對(duì)于一個(gè)載體來(lái)說(shuō)，要想使藥物控釋速率達(dá)到實(shí)際需求，它應(yīng)具有結(jié)構(gòu)易于調(diào)控的特點(diǎn)。介孔二氧化硅納米粒子因具有無(wú)生理毒性、易于負(fù)載各種藥物、提高藥效持久性及結(jié)構(gòu)易于調(diào)控等特點(diǎn)，被廣泛用作藥物緩控釋系統(tǒng)的載體。它的孔徑可以在2～50nm范圍方便調(diào)控[3-6]，有利于藥物分子的吸附及釋放。另外，介孔二氧化硅納米粒子表面也富含硅羥基，可以通過(guò)化學(xué)接枝的方法對(duì)其進(jìn)行表面改性[7-10]，通過(guò)改性新增的官能團(tuán)增加與藥物分子相互作用，降低釋放藥物的速率，達(dá)到長(zhǎng)效給藥的目的?？梢?jiàn)，易于調(diào)控的結(jié)構(gòu)對(duì)于緩控釋系統(tǒng)來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。本文將從孔尺寸、孔的連通性、介孔材料表面性質(zhì)及殼層厚度幾個(gè)方面綜述影響介孔二氧化硅納米粒子藥物釋放速率的主要因素。本釋藥技術(shù)對(duì)抗生素新型制劑研發(fā)具有指導(dǎo)作用。

1 孔尺寸

介孔材料孔徑的大小是影響藥物釋放速率的一個(gè)重要因素。在介孔材料合成過(guò)程中可以選用不同的模板劑，改變材料的孔徑大小。通常，大孔徑對(duì)藥物分子擴(kuò)散限制作用小，材料會(huì)表現(xiàn)出較快的藥物釋放速率。

Izquierdo-Barba等[11]分別利用環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷三嵌段共聚物和十六烷基三甲基溴化銨作為模板劑，原硅酸四乙酯和膠態(tài)氧化硅(含二氧化硅40wt%)為硅源構(gòu)建了介孔二氧化硅納米藥物緩控釋系統(tǒng)SBA-15(二維六邊形孔，孔徑為3.7nm)和MCM-48(三維立方孔，孔徑為8.8nm)。研究孔徑大小對(duì)布洛芬釋放的影響，發(fā)現(xiàn)布洛芬從MCM-48材料中釋放的速率要比從SBA-15材料中快，說(shuō)明三維立方孔體系比二維六方孔體系更容易擴(kuò)散和傳質(zhì)。此外，Vallet等[12]選用8～10個(gè)碳的辛基三甲基溴化銨和癸基三甲基溴化銨作為混合表面活性劑，原硅酸四乙酯作為硅源，通過(guò)調(diào)控兩種表面活性劑的比例，構(gòu)建了孔徑在2.5～2.7nm的介孔二氧化硅納米材料MCM-41。通過(guò)選用含12～16個(gè)碳原子的表面活性劑獲得了更大孔尺寸(3.3～3.6nm)的MCM-41材料。利用布洛芬作為模型藥，研究表明在模擬體液的條件下，布洛芬的釋放速率隨著MCM-41材料中孔尺寸的減小而降低。Lindén等[13]選用原硅酸四乙酯作為前體材料，分別在酸性和堿性條件下與十六烷基三甲基溴化銨溶液反應(yīng)，合成具有圓柱形孔的二維六角形結(jié)構(gòu)的mSBA-3(孔徑2.6nm)和MCM-41(孔徑3.3nm)介孔材料。研究了載布洛芬材料的釋放速率，結(jié)果表明藥物從具有更大孔徑的MCM-41中更易釋出。

2 孔的連通性

在藥物釋放過(guò)程中，孔的連通性起到重要作用[14]。Stromme等[15]曾研究過(guò)不同介孔硅材料孔的連通性對(duì)N-月桂?；彼崮Ｐ头肿俞尫诺挠绊憽Ｋ麄冎苽涑?種介孔硅載體AMS-3、AMS-6和AMS-8，基本外形為球形或近似球形，但卻擁有不同的內(nèi)部孔道結(jié)構(gòu)，分別為二維圓柱六角形(AMS-3)，三維圓柱立方形(AMS-6)，三維籠狀立方體形(AMS-8)。在對(duì)N-月桂酰基丙氨酸模型分子釋放的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)具有三維結(jié)構(gòu)(AMS-6和AMS-8)的納米載體的釋藥速率以及擴(kuò)散系數(shù)都比相應(yīng)的二維結(jié)構(gòu)(AMS-3)的納米載體更快。因?yàn)榕cAMS-3相比，具有三維圓柱立方結(jié)構(gòu)的AMS-6粒子有著連續(xù)交織的外表面連通孔，而具有三維籠狀立方結(jié)構(gòu)的AMS-8粒子有著三維連通孔，不僅籠形孔之間有大量的連接，而且籠形孔與粒子表面也有大量的連接。Lindén等[13]利用原硅酸四乙酯與十六烷基三甲基溴化銨溶液反應(yīng)制備了MCM-41材料。將制備的MCM-41材料經(jīng)過(guò)加熱老化及用癸酸和甲苯溶液處理制備了c-MCM-41a材料。c-MCM-41a和MCM-41材料的孔徑分別為5.0和3.3nm。雖然，c-MCM-41a的孔徑大于MCM-41的孔徑，但是c-MCM-41a對(duì)布洛芬的釋放速率反而要慢于MCM-41。主要因?yàn)閏-MCM-41a材料中所含的一維孔并不是直的，且在孔的通道里又含有更小的孔隙開(kāi)口的緣故。

3 介孔材料表面性質(zhì)

在介孔材料表面轉(zhuǎn)接不同的官能基團(tuán)使其表面電荷發(fā)生變化，可以增加藥物分子和載體表面間的相互作用，從而改變對(duì)藥物的緩控釋放速率。

Gao等[16]利用勻速升溫煅燒除模板的方法構(gòu)建了一種新型雙模型介孔材料(BMMs)，它不但具有3nm左右的蠕蟲狀一級(jí)孔，而且具有球形顆粒堆積而成的20nm左右的較規(guī)則介孔。在固定其他結(jié)構(gòu)參數(shù)和釋放介質(zhì)的前提下，通過(guò)分別加入3-氨丙基三乙氧基硅烷(N-TES)和3-(2-氨基乙基氨基)丙基三甲氧基硅烷(NN-TES)改性劑將BMMs表面功能化。對(duì)同一種改性劑N-TES來(lái)講，隨著加入量的增多，BMMs表面氨丙基活性位數(shù)量逐漸增多，阿司匹林藥物釋放速率逐漸減慢；而對(duì)于不同改性劑來(lái)說(shuō)，NN-TES的NN基團(tuán)與N-TES的氨丙基相比多一個(gè)氨基，等同于多一個(gè)活性位。當(dāng)加入等摩爾量的兩種改性劑(例如：0.06mol/L)對(duì)BMMs進(jìn)行改性時(shí)，可以將阿司匹林藥物的釋放時(shí)間從60min延長(zhǎng)到150min?？梢?jiàn)，NN基團(tuán)與阿司匹林之間可以形成更強(qiáng)的作用力，可以更好地延緩藥物的釋放時(shí)間。Vallet-Regí等[17]利用十八烷基三甲氧基硅烷修飾介孔SBA-15材料表面，構(gòu)建SBA15-C18ACE，研究了紅霉素(一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素)從SBA15-C18ACE和碳化的SBA-15材料中的釋放情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗生素的釋放速率能夠通過(guò)接枝的疏水長(zhǎng)鏈烴有效控制，與碳化的SBA-15相比，抗生素的釋放速率降低近一個(gè)數(shù)量級(jí)。Kawi等[18]利用后修飾的方法將3-氨基丙基三甲氧基硅烷接枝到SBA-15表面，構(gòu)建了功能化的SBA-15，研究了布洛芬的釋放性能。結(jié)果表明布洛芬中的羧基與功能化的SBA-15表面的氨基之間存在離子相互作用，與未修飾的SBA-15相比，這種作用可以有效地控制布洛芬從SBA-15中釋出。

4 殼層厚度

對(duì)于中空介孔二氧化硅納米粒子來(lái)說(shuō)，藥物的釋放速率還和殼的厚度有關(guān)。通常殼較薄的二氧化硅納米粒子的藥物釋放速率較快，因?yàn)樗幬飶牧Ｗ又行臄U(kuò)散出來(lái)，較厚的殼會(huì)阻擋藥物的擴(kuò)散，反而較薄的殼有利于藥物釋出，因此可以通過(guò)調(diào)控殼的厚度來(lái)調(diào)節(jié)藥物釋放的持續(xù)時(shí)間。

例如，Li等[19]通過(guò)調(diào)控制備中空介孔硅過(guò)程中Na2SiO3·9H2O的加入量來(lái)改變介孔硅殼的厚度，分別得到殼層厚度為5、15、35和45nm的4種中空介孔硅載體，然后對(duì)其進(jìn)行體外釋藥研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)殼層厚度為5nm的中空介孔硅載體的阿維菌素釋放速率最慢，其緩釋時(shí)間最長(zhǎng)。Jiao等[20]也制備了殼層厚度分別為40、60和95的3種中空介孔硅納米粒子，發(fā)現(xiàn)當(dāng)殼層的厚度從95nm降到40nm，阿霉素的釋放會(huì)更加容易，說(shuō)明殼層越薄藥物越容易釋出。

5 結(jié)論與展望

綜上所述，孔尺寸、孔的連通性、介孔材料表面性質(zhì)及殼層厚度對(duì)介孔二氧化硅納米粒子藥物釋放有著重要的影響。與傳統(tǒng)藥物傳輸載體相比，介孔二氧化硅納米粒子對(duì)藥物釋放有著更好的調(diào)控能力。這種調(diào)控能力對(duì)于提高納米藥物的藥效至關(guān)重要。尋找提高藥效的最佳控制藥物釋放的介孔二氧化硅納米粒子載體結(jié)構(gòu)，將為人類疾病的治療提供極大的幫助。