2型糖尿病常見降糖藥用藥研究進展

戴國俊

作者單位：300202 天津，天津市河西區(qū)康復(fù)醫(yī)院西藥房

2型糖尿病(type 2 diabetes, T2DM)是臨床中一種常見的糖尿病類型，占糖尿病患者人數(shù)的90%以上[1]。隨著其并發(fā)癥的發(fā)生及醫(yī)療費用的增加，2型糖尿病造成的身心及經(jīng)濟負擔(dān)越來越重，嚴重影響患者生活質(zhì)量。目前，2型糖尿病的藥物治療取得了較大進展，如何科學(xué)合理地使用藥物，對用藥效果及用藥安全至關(guān)重要。本文對近年來 2型糖尿病常見降糖藥用藥研究進展進行綜述，以期為2型糖尿病患者合理用藥提供參考依據(jù)。

1 雙胍類

二甲雙胍是臨床上使用最廣泛的降糖藥。該藥可通過抑制腸壁細胞攝取葡萄糖、降低肝糖輸出、增強胰島素敏感性、增加糖的利用率來降低血糖。研究顯示[2]，二甲雙胍除能降低T2DM患者糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)之外還可減輕體重，降低心血管事件風(fēng)險。但二甲雙胍禁用于肝腎功能不全、機體缺氧和嚴重感染的患者。一項回顧性研究[3]分析了二甲雙胍對2型糖尿病合并慢性腎病患者死亡率的影響，其結(jié)果顯示：當(dāng)T2DM患者血清肌酐濃度＞530 μmol/L時使用二甲雙胍，將會增加全因死亡的危險性。目前普遍認為，對于T2DM伴心力衰竭的患者也可考慮使用二甲雙胍，尚無證據(jù)表明其風(fēng)險大于其他降糖藥物。刁愛民[4]研究表明，在常規(guī)治療方案中聯(lián)合使用二甲雙胍，可明顯改善T2DM合并舒張性心力衰竭患者的心功能。

2 磺脲類

磺脲類藥物是一種胰島素促泌劑，適用于具有一定胰島β細胞分泌功能的T2DM患者。該類藥物可通過刺激胰島β細胞分泌胰島素來降低血糖，目前已更新到第三代。第二代和第三代磺脲類藥物格列齊特和格列美脲等在門診使用較為常見。服用磺脲類藥物后，起效時間約為0.5 h，達峰時間2～6 h，半衰期約為12 h，持續(xù)時間24 h。因此，大多數(shù)磺脲類藥物可視為長效降糖藥，每天只需服用 1次。目前，磺脲類藥物對β細胞功能和心血管安全性的影響是學(xué)術(shù)界研究的熱點之一。有研究表明[5]，不同磺脲類藥物引起心血管事件和死亡的風(fēng)險不同?；请孱惓Ｒ姼弊饔脼轶w重增加和低血糖。使用磺脲類藥物時，尤其是老年和肝腎功能不全患者，應(yīng)警惕罹患低血糖風(fēng)險[6]。

3 α-糖苷酶抑制劑

此類藥物可抑制小腸α-葡萄糖苷酶活性，延緩碳水化合物吸收，對餐后正常血糖水平起維持作用，阿卡波糖是這類藥物的代表。隨著α-糖苷酶抑制劑研究深入，應(yīng)用越來越多，其地位也在不斷提高，目前已成為治療2型糖尿病的一線藥物之一。研究表明[7]，單用α-糖苷酶抑制劑可使HbA1c降低0.5～1.4個百分點。研究表明[8]，阿卡波糖用于初診T2DM患者的療效不亞于二甲雙胍。阿卡波糖在腸道中很少吸收，不經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全者可放心使用。α-糖苷酶抑制劑引起患者低血糖的報道較為少見。

4 噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones, TZDs)

TZDs屬于胰島素增敏劑，能夠提升靶細胞對胰島素敏感性，改善糖代謝水平，可與磺脲類、雙胍類或胰島素聯(lián)用提升效果[9]。TZDs沒有促進胰島素分泌作用，用藥后不會導(dǎo)致低血糖，其風(fēng)險主要在于加重心衰、引起水腫、骨折和體重增加，對于老年患者有產(chǎn)生肝臟毒性的風(fēng)險。此外，近年來關(guān)于TZDs可能增加膀胱癌風(fēng)險的觀點一直受到人們廣泛關(guān)注，但最近的研究[10]顯示，吡格列酮可增加膀胱癌風(fēng)險，而羅格列酮不增加膀胱癌風(fēng)險。

5 格列奈類

屬胰島素促泌劑，門診常用者包括瑞格列奈、那格列奈等，作用機制為刺激早時相胰島素分泌，較磺脲類起效快而作用時間短，主要作為餐時血糖調(diào)節(jié)劑使用，其降低HbA1c的作用效果與雙胍類或α-糖苷酶抑制劑基本相當(dāng)[11]。格列奈類在治療2型糖尿病時可與機體血漿蛋白相結(jié)合而降低細胞膜極化特性，減輕胰島β細胞膜表層ATP依賴性，長期使用可保護β細胞。劉媛[12]研究顯示，瑞格列奈聯(lián)合甘精胰島素，對2型糖尿病患者血糖水平有顯著降低作用，可通過上調(diào)血清葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(Glucose transporter 4, GLUT4)表達恢復(fù)β細胞的胰島素分泌功能。在我國《2013版2型糖尿病防治指南》中，已開始將格列奈類列為一線備選藥物，與磺脲類地位相當(dāng)，但由于格列奈類需每日服用3次，對患者造成一定的不便，限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。格列奈類可引起低血糖、體重增加等副作用，但程度和風(fēng)險比磺脲類輕。

6 胰島素類

以往認為2型糖尿病的治療應(yīng)先采取口服降糖藥，待患者對其敏感性下降、降糖效果不理想時再使用胰島素類進行輔助治療，但近年來研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者應(yīng)及早用胰島素，對胰島β細胞功能具有一定保護作用[13]。目前多個“指南”都建議聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素與口服降糖藥作為起始治療。胰島素的給藥方式為皮下注射，操作起來很不方便。胰島素新劑型——口服型胰島素的出現(xiàn)，為糖尿病患者帶來了新的希望。

7 二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制劑

DPP-4抑制劑的作用機制是抑制DPP-4，延長內(nèi)源性胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)的作用時間，促進β細胞對胰島素的釋放，并能抑制胰高血糖素的釋放，從而降低血糖。我國批準上市的DPP-4抑制劑有西格列汀、維格列汀等。臨床研究[14]顯示，DPP-4抑制劑療效好、安全性高，對心血管系統(tǒng)影響較小，還能降低體重和低血糖風(fēng)險，每日1次給藥，依從性較好。

8 GLP-1受體激動劑或類似物

GLP-1受體激動劑和GLP-1類似物均需皮下注射給藥，具有抑制食欲效果，減輕體重作用明顯。此類藥物可增強血糖濃度依賴性的胰島素分泌。這類藥較適用于體型肥胖的T2DM患者。研究顯示[15]，此類藥物能明顯改善血壓、血脂等，降低患者并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險。

9 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑

SGLT-2抑制劑具有全新降糖機制，代表藥如達格列凈等，其作用不依賴于胰島素，途徑為抑制腎臟重吸收葡萄糖，促進腎排泄葡萄糖而起降糖作用，研究表明[16]，SGLT-2抑制劑具有改善胰島素分泌、降血壓、減輕胰島素抵抗的作用，對于T2DM合并高血壓的患者更為適用。

10 小結(jié)

目前臨床中針對2型糖尿病常用的口服降糖藥物分為促胰島素分泌劑類、二甲雙胍類、α-糖苷酶抑制劑類、噻唑烷二酮衍生物、DPP-4酶抑制劑等。其中促胰島素分泌劑類又分為磺脲類和非磺脲類(格列奈類)，注射降糖藥物有胰島素及類似藥物、GLP-1受體激動劑等。降血糖藥可與多種藥發(fā)生相互作用，如聯(lián)用合理可提高療效、減少不良反應(yīng)，聯(lián)用不當(dāng)則可引起相反的結(jié)果，應(yīng)引起注意。傳統(tǒng)口服降糖藥仍為主流，其作用機制、副作用多樣，臨床需對各種藥物的適用人群加以甄別，以發(fā)揮更好的降糖作用，減少不良反應(yīng)危害。只有充分了解這些藥物的作用機制和適用范圍，指導(dǎo) 2型糖尿病患者科學(xué)合理用藥，才能提升治療效果，安全經(jīng)濟降糖，減少并發(fā)癥發(fā)生。隨著醫(yī)學(xué)研究者對2型糖尿病研究的不斷深入，越來越多的具有新靶點、新機制的新藥涌現(xiàn)出來，為臨床治療注入了新的活力。