基于超聲的計算機(jī)輔助診斷肝纖維化研究進(jìn)展

翟岳仙，劉 翔*，宋家琳，趙靜文

(1.上海工程技術(shù)大學(xué)電子電氣工程學(xué)院，上海 201620；2.中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院超聲診療科，上海 200003)

肝纖維化是各種致病因子致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生的病理生理過程。任何肝臟損傷在修復(fù)愈合過程中均可產(chǎn)生肝纖維化，如長期不能去除損傷因素，纖維化過程加劇，其中25%～40%最終發(fā)展為肝硬化[1]，進(jìn)而導(dǎo)致肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥。超聲成像技術(shù)具有無創(chuàng)、實時、便捷、無輻射的優(yōu)勢，適于臨床篩查和隨訪，在肝纖維化的診斷中體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。近年來，隨著醫(yī)學(xué)圖像分析技術(shù)的發(fā)展，結(jié)合統(tǒng)計機(jī)器學(xué)習(xí)、特別是深度學(xué)習(xí)，基于超聲的肝纖維化計算機(jī)輔助診斷研究取得了長足進(jìn)展，本文對此進(jìn)行綜述。

1 二維超聲結(jié)合計算機(jī)輔助診斷肝纖維化

二維超聲可對肝臟進(jìn)行動態(tài)掃描，觀察肝臟形態(tài)和肝實質(zhì)回聲改變。隨著肝纖維化程度加重，超聲表現(xiàn)為肝實質(zhì)回聲增強(qiáng)、分布不均，肝表面呈結(jié)節(jié)樣，肝包膜邊緣變鈍、呈階梯狀或波浪狀，門靜脈形態(tài)和走行改變、脾腫大等，這些變化為診斷肝纖維化及肝硬化提供了客觀依據(jù)。目前基于超聲圖像提取的紋理特征已用于對肝纖維化分期研究。李宏彬等[2]基于小樣本圖像，使用CART決策樹分類方法比較不同紋理定義方法識別肝纖維化的準(zhǔn)確率，發(fā)現(xiàn)灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix， GLCM)紋理的交叉驗證準(zhǔn)確率最高，為82.51%。陳明麗等[3]將GLCM參數(shù)作為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸入層神經(jīng)元，病理分期作為輸出層神經(jīng)元，建立纖維化分期的多層NN模型，對S0～S4分期診斷的準(zhǔn)確率分別為100%、85.7%、57.1%、66.7%和100%。Lee[4]嘗試將M-Band小波變換和Gabor小波變換聯(lián)合，獲取肝實質(zhì)紋理特征，并運用集成分類器將圖像樣本分為疾病或正常兩類，但無法直接診斷肝實質(zhì)結(jié)節(jié)性纖維化。由于傳統(tǒng)特征選擇算法過于復(fù)雜，且有些特征與臨床診斷不一致，Meng等[5]提出基于遷移學(xué)習(xí)的VGGNet網(wǎng)絡(luò)模型結(jié)合深度分類器的計算機(jī)輔助診斷肝纖維化的新方法(FCNet)，基于279例患者的數(shù)據(jù)，采用裁剪ROI圖像區(qū)域的方法擴(kuò)充數(shù)據(jù)集，以遷移學(xué)習(xí)的方法提取深層次特征輸入FCNet用于分類，其對擴(kuò)充數(shù)據(jù)集正常肝臟(S0期)、肝纖維化早期(S1～S3期)與肝纖維化晚期(S4期)的分類準(zhǔn)確率達(dá)93.90%，而對于原始數(shù)據(jù)集的分類準(zhǔn)確率僅為83.03%，提示樣本數(shù)量直接影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的性能。

深度學(xué)習(xí)的加入顯著提高了纖維化分期的準(zhǔn)確率，主要體現(xiàn)在對肝纖維化的大分類，如區(qū)分正常肝臟與纖維化病變肝臟、正常肝臟與早期和晚期肝纖維化，但準(zhǔn)確分類各期、尤其是S2與S3期仍較困難。

2 基于高頻超聲半定量評分系統(tǒng)

高頻超聲穿透力弱，但對顯示淺表部位病變的特征具有優(yōu)勢，且有更高的分辨率。肝纖維化是一種淺表彌漫性病變，高頻超聲圖像能反映肝纖維化各期更加細(xì)微的特征變化，結(jié)合計算機(jī)輔助將有助于提高診斷肝纖維化的正確率[6-7]。

Huet等[8]采用高頻超聲檢測肝表面形態(tài)，以計算機(jī)輔助分析評分，診斷重度肝纖維化的敏感度為89.0%，特異度為61.0%，優(yōu)于醫(yī)師主觀分析。孟繁坤等[9-10]指出，高頻超聲所示肝實質(zhì)形態(tài)與病理分期間存在顯著相關(guān)性，以肝實質(zhì)形態(tài)改變診斷肝纖維化的敏感度為77.30%，特異度99.10%，診斷正確率81.40%；并對肝包膜走向變化、肝實質(zhì)紋理粗糙程度和肝靜脈壁的形變進(jìn)行相關(guān)分析和評分，采用最優(yōu)尺度回歸法獲得權(quán)重系數(shù)，計算肝纖維化各期積分總和，實現(xiàn)了人工干預(yù)下肝纖維化的半定量分析。高頻超聲探頭可靈敏檢測肝包膜的病理變化。宋家琳等[11]基于肝纖維化兔的肝包膜二維高頻聲像圖，采用人工監(jiān)督和梯度優(yōu)化相結(jié)合的方法，獲取肝包膜線及其形狀控制點，提取形狀控制點的夾角均值、夾角方差和包膜線的連續(xù)線段數(shù)，發(fā)現(xiàn)肝包膜輪廓線的平滑性、連續(xù)性特征可提示肝纖維化。也有學(xué)者[12]在采用低頻探頭觀察肝實質(zhì)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用高頻探頭觀察肝包膜改變，診斷肝纖維化的敏感度為90%，準(zhǔn)確率87%，提示此法可為早期診斷肝纖維化提供半定量依據(jù)。

目前對高頻超聲圖像特征評分尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，易受醫(yī)師主觀性的影響。李俏穎等[13]以肝實質(zhì)、肝臟邊緣、脾臟大小及門靜脈平均血流速度4項指標(biāo)作為人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的輸入層，以病理診斷分級結(jié)果為輸出層，建立人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，基于小樣本(146例)數(shù)據(jù)經(jīng)訓(xùn)練獲得結(jié)果，其診斷肝纖維化的敏感度95.4%，特異度96.2%，準(zhǔn)確率95.8%，但樣本量較小，尚需進(jìn)一步驗證。

3 超聲彈性成像技術(shù)評價肝纖維化

超聲彈性成像是一種新型超聲技術(shù)，臨床常用手段包括瞬時彈性成像(transient elastography， TE)、實時組織彈性成像(real-time tissue elastography， RTE)、實時剪切波彈性成像(shear wave elastography， SWE)和聲輻射力脈沖彈性成像(acoustic radiation force impulse， ARFI)。

RTE定量參數(shù)與肝纖維化分期相關(guān)。郭靜文等[14]對106例慢性乙型肝炎患者行組織彌散定量分析檢查，得出定量參數(shù)，采用Spearman秩相關(guān)分析篩選應(yīng)變均值(MEAN)和藍(lán)色領(lǐng)域百分比(AREA)與纖維化程度密切相關(guān)，MEAN和AREA的ROC曲線下面積均>0.90，提示其對肝纖維化分期的診斷價值較高。Meng等[15]以RTE評估肝纖維化，并將結(jié)果與TE系統(tǒng)相比較，對166例慢性乙型肝炎患者的實時彈性成像獲得的參數(shù)采用多元線性回歸，評估參數(shù)與肝纖維化間的關(guān)系，并使用回歸方程計算肝纖維化指數(shù)，區(qū)分顯著肝纖維化(≥S2期)、晚期肝纖維化(≥S3期)和肝硬化(S4期)，發(fā)現(xiàn)肝纖維化指數(shù)的ROC曲線下面積分別為0.88、0.87和0.85，診斷效能與TE系統(tǒng)相似。傳統(tǒng)彈性成像測量方法多通過比較彈性參數(shù)值、硬度值或彈性模量值等進(jìn)行分析。Wang等[16]基于不同肝纖維化患者2D-SWE圖像的差異，結(jié)合深度學(xué)習(xí)方法診斷肝纖維化分期；對398例患者以CNN網(wǎng)絡(luò)提取2D-SWE圖像的深層次特征并進(jìn)行分類，診斷顯著肝纖維化、晚期肝纖維化和肝硬化的敏感度和特異度分別為69.10%和90.90%、90.40%和98.30%、96.90%和88.0%，且對晚期肝纖維化和肝硬化顯示出較高的診斷價值，其ROC曲線下面積分別為0.98和0.97；但該研究中肝纖維化各期樣本量不均衡，對于早期肝纖維化的分期仍然存在困難。

機(jī)器學(xué)習(xí)、特別是深度學(xué)習(xí)輔助下的彈性成像技術(shù)在診斷肝纖維化中體現(xiàn)出優(yōu)異的價值，發(fā)展前景良好，有望代替肝活檢。

4 超聲造影技術(shù)評價肝纖維化

超聲造影可直觀反映肝臟血流動力學(xué)變化，從而間接反映肝臟病理學(xué)改變。隨著肝纖維化加重，肝內(nèi)血流阻力增加，門靜脈血流量和肝實質(zhì)灌注量均減少，而肝動脈血流量代償性增加，導(dǎo)致超聲造影參數(shù)發(fā)生變化，且此變化與肝纖維化程度相關(guān)。常用超聲造影參數(shù)包括肝動靜脈渡越時間(hepatic artery-vein transit time， HAVTT)、峰值強(qiáng)度(peak intensity， PI)、達(dá)峰時間(time to peak， TP)、肝靜脈到達(dá)時間(hepatic vein arrival time， HVAT)及肝靜脈渡越時間(hepatic vein transit time， HVTT)等。

賈春梅等[17]采用超聲造影分析大鼠肝纖維化分期與腎血流灌注的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與其他各期和對照組比較，肝纖維化S4期大鼠腎皮質(zhì)血流時間—強(qiáng)度曲線PI減低、TP延長、曲線下面積減小，TP與肝纖維化程度呈正相關(guān)，PI、曲線下面積與肝纖維化程度呈負(fù)相關(guān)。包中濤等[18]測量肝纖維化患者的HAVTT，發(fā)現(xiàn)在無纖維化組(S0期)、肝纖維化組(S1～S3期)和肝硬化組(S4期)間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Sugimoto等[19]基于超聲造影微血管成像評價肝內(nèi)血管分支形態(tài)變化用于肝纖維化分期診斷的價值，并提出了3個與門靜脈形態(tài)改變有關(guān)的特征，即分支角度、分支數(shù)目和分支的彎曲度，認(rèn)為其對區(qū)分肝纖維化具有較高價值，其中對S1與S2～S4期的分期特異度為92.3%，敏感度為87.7%；對晚期纖維化(S1～S2期)與肝硬化(S3～S4期)分期的敏感度為91.4%，特異度為91.4%。雖然該研究結(jié)果達(dá)到了較高敏感度和特異度，但其樣本量較少，且有7名臨床醫(yī)師參與，可能受主觀性因素影響。

超聲造影為研究肝纖維化提供了新的思路，加入血管特征提高了分期準(zhǔn)確率，但受造影劑的干擾，原本充滿斑點噪聲的圖像分辨率進(jìn)一步降低，且目前缺少有效的血管自動分割方法[20]，對血管形態(tài)的變化限于定性描述，或由人工測量完成。超聲造影參數(shù)在正常肝臟、顯著肝纖維化和肝硬化之間變化顯著，可用于鑒別診斷，但鑒別不同時期仍有一定困難。另外，超聲造影技術(shù)還受造影劑種類、推注方式及劑量、不同采樣部位的影響，尚需進(jìn)一步完善。

5 不足與展望

目前基于超聲的計算機(jī)輔助技術(shù)診斷肝纖維化取得了一定進(jìn)展，但仍然存在不足。

(1)多數(shù)研究聚焦于提取肝實質(zhì)紋理特征，但部分特征并不適用于臨床，且分類效果有待提高。根據(jù)超聲圖像特點，結(jié)合深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)，學(xué)習(xí)并抽取肝實質(zhì)更深層次的特征，用于表征肝纖維化程度，將有助于提高肝纖維化的量化分期效果。針對醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)集較小、易引起過擬合的問題，應(yīng)在不產(chǎn)生新干擾源的前提下進(jìn)行數(shù)據(jù)增強(qiáng)，以保障學(xué)習(xí)結(jié)果的可靠性和適應(yīng)性。

(2)肝纖維化病程中，肝靜脈呈彎曲狀，管腔變窄，門靜脈主干和左右支可擴(kuò)張。臨床往往依據(jù)上述形態(tài)改變作定性評估，或通過人工測量獲取血管寬度、分支角度等量化指標(biāo)評估肝纖維化分期，均缺乏效率和客觀性。對于肝血管的研究應(yīng)特別關(guān)注圖像中血管管腔的識別和分割方法，研究建立血管拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與形態(tài)的數(shù)學(xué)模型，以實現(xiàn)對其定量描述。

(3)肝纖維化病程中，肝包膜呈不同程度增厚，并呈波紋狀、鋸齒狀或階梯狀改變，肝邊緣角變鈍。未來對包膜形態(tài)的研究可以基于組織分布和紋理特征實現(xiàn)自動精確分割，通過定義肝包膜光滑程度、厚度分布定量評價包膜形態(tài)變化，并量化上述特征與肝纖維化的相關(guān)性，篩選出顯著相關(guān)的特征，用以表征肝纖維化程度和纖維化分期。

總之，探索多源特征融合設(shè)計多分類學(xué)習(xí)框架，聯(lián)合多種超聲技術(shù)，建立高精度的定量評價模型，可為肝纖維化超聲定量診斷提供技術(shù)手段。