大腦中動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄支架置入術(shù)后高灌注腦出血的研究進(jìn)展

袁斌 張?chǎng)?吳琪 文立利 尤宗琦 徐偉東 陳姝娟 鄧金龍

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄是缺血性卒中發(fā)生的重要原因，其中大腦中動(dòng)脈(MCA)是常見(jiàn)的狹窄部位[1]，MCA狹窄相關(guān)的缺血性卒中在中國(guó)人群中常見(jiàn)[2-5]。對(duì)于癥狀性MCA狹窄患者，除藥物控制危險(xiǎn)因素外，還可行血管內(nèi)治療和旁路移植術(shù)。多項(xiàng)研究表明，對(duì)于癥狀性MCA狹窄患者血管內(nèi)治療安全、有效[6-9]，為慢性癥狀性顱內(nèi)血管動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的治療方式之一[10-11]。有研究指出，高灌注綜合征(hyperperfusion syndrome，HPS)、術(shù)后高血壓、過(guò)度抗凝、導(dǎo)絲插入過(guò)遠(yuǎn)刺破動(dòng)脈等均可使球囊輔助支架置入術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)出血[1，12]。同時(shí)，高灌注腦出血(hyperperfusion intracranial hemorrhage，HICH)為癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄支架置入治療圍手術(shù)期的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)生離不開(kāi)HPS的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[13]。因此，及時(shí)識(shí)別腦動(dòng)脈狹窄支架置入術(shù)后HPS并采取積極措施，可避免進(jìn)展為HICH。本研究將對(duì)MCA粥樣硬化性狹窄支架置入術(shù)后HPS基礎(chǔ)上發(fā)生HICH的臨床診治及預(yù)防等作一綜述。

1 概述

HPS是指在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄再通后，患者出現(xiàn)同側(cè)顳部、額部及眶后疼痛伴或不伴惡心、嘔吐，同側(cè)局灶性癲癇發(fā)作或出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙，影像學(xué)檢查示再通血管分布區(qū)呈高灌注狀態(tài)伴MCA平均血流量升高，頭部CT或MRI無(wú)缺血性梗死的臨床綜合征[14]。腦動(dòng)脈狹窄再通術(shù)前，腦組織長(zhǎng)期處于低灌注狀態(tài)，當(dāng)狹窄開(kāi)放后，該區(qū)域腦血流量增加，由于腦血管自身調(diào)節(jié)受損，不能相應(yīng)收縮調(diào)節(jié)，使腦組織處于高灌注狀態(tài)，灌注突破后則易發(fā)生腦出血。因此，HICH是HPS最嚴(yán)重的表現(xiàn)形式[15]，即除機(jī)械性損傷外，HICH是腦動(dòng)脈狹窄再通后發(fā)生的腦出血。Farooq等[16]研究表明，HPS一旦發(fā)展為腦出血，其殘疾率高達(dá)30%、病死率可達(dá)50%。關(guān)于頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、頸動(dòng)脈支架置入術(shù)(carotid artery stenting，CAS)后發(fā)生HPS及HICH的研究較多，而針對(duì)MCA狹窄或閉塞后發(fā)生HPS及HICH的研究相對(duì)較少。有研究報(bào)道，頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后，HICH的發(fā)生率為0.1%，而CAS后，其發(fā)生率為2.2%[17]。隨著神經(jīng)介入技術(shù)的發(fā)展，HPS也可見(jiàn)于顱內(nèi)動(dòng)脈支架置入術(shù)后。2001年，Liu等[18]首次報(bào)道了MCA支架置入術(shù)后發(fā)生HPS的患者。2004年，Jiang等[19]對(duì)行支架治療的40例MCA M1狹窄患者進(jìn)行研究，認(rèn)為M1重度狹窄且側(cè)支循環(huán)不佳者發(fā)生HPS的風(fēng)險(xiǎn)更高，且與支架置入術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)出血相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)388例顱內(nèi)支架置入術(shù)患者的研究結(jié)果表明，MCA狹窄支架置入術(shù)后顱內(nèi)出血并發(fā)癥發(fā)生率(3.5%)高于其他部位(P=0.004)，其中術(shù)后HICH占比為4/13[20]。Orion等[21]研究顯示，HPS若未得到及時(shí)診治，有40%可能發(fā)展為HICH并且可導(dǎo)致死亡。目前，尚無(wú)針對(duì)MCA狹窄支架置入術(shù)后HICH發(fā)生率的大樣本研究數(shù)據(jù)，因而，有待于更多的臨床研究進(jìn)一步闡明。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 腦血管自身調(diào)節(jié)機(jī)制受損

腦血管平滑肌可根據(jù)血壓的波動(dòng)進(jìn)行收縮和擴(kuò)張以維持正常的腦血流。MCA慢性粥樣硬化性狹窄使其遠(yuǎn)端長(zhǎng)期處于低灌注狀態(tài)，腦小動(dòng)脈擴(kuò)張以保證腦組織正常的血供。當(dāng)腦動(dòng)脈重度狹窄被解除后，原來(lái)低灌注區(qū)域的腦血流量顯著增高，長(zhǎng)期處于擴(kuò)張狀態(tài)的腦小動(dòng)脈缺乏正常的自主調(diào)節(jié)功能，使毛細(xì)血管床灌注壓急劇增加，最終導(dǎo)致灌注突破、血-腦屏障破壞，引起HICH[22]。

2.2 血-腦屏障結(jié)構(gòu)受損

長(zhǎng)期低灌注狀態(tài)下，血-腦屏障將受到破壞。Wu等[23]通過(guò)透射電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，血-腦屏障受損時(shí)超微結(jié)構(gòu)最明顯的改變?yōu)樾切文z質(zhì)細(xì)胞足突發(fā)育異常，主要表現(xiàn)為細(xì)胞腫脹，胞質(zhì)稀疏，呈液泡狀；線粒體腫脹，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、微絲和其他細(xì)胞器減少或幾乎消失等。當(dāng)?shù)凸嘧^(qū)域的腦血流量增加時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、細(xì)胞膜受損、緊密連接破壞，這種血-腦屏障結(jié)構(gòu)的改變可能參與了MCA粥樣硬化性狹窄支架置入術(shù)后HICH的發(fā)生和發(fā)展[13，23]。

MCA慢性粥樣硬化性狹窄后，血-腦脊液屏障超微結(jié)構(gòu)在各種致病因子作用下發(fā)生病理改變。當(dāng)毛細(xì)血管網(wǎng)承受瞬間高灌注血流時(shí)，血-腦屏障超微結(jié)構(gòu)嚴(yán)重破壞，血液成分滲入組織間隙，導(dǎo)致血管性腦水腫。此時(shí)，若高灌注狀態(tài)未予處理，由于灌注突破可使血-腦屏障完全破壞，最終發(fā)展為HICH。

2.3 一氧化氮和氧自由基的作用

一氧化氮在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中參與信息傳遞、學(xué)習(xí)記憶、血管擴(kuò)張等多種生理過(guò)程，而其在缺血性腦損傷中既可促進(jìn)局部腦血管擴(kuò)張，改善局部腦血流，保護(hù)腦缺血損傷，也可介導(dǎo)谷氨酸神經(jīng)毒性作用。一氧化氮可引起膜脂質(zhì)過(guò)氧化，致一系列細(xì)胞損傷，進(jìn)而破壞血-腦屏障的完整性[24]。一氧化氮和氧自由基的毒性作用可能是MCA粥樣硬化性狹窄支架置入術(shù)后HICH的發(fā)生機(jī)制之一。

3 臨床表現(xiàn)

HPS的臨床癥狀主要表現(xiàn)為患側(cè)突發(fā)嚴(yán)重頭痛，局灶性運(yùn)動(dòng)性癲癇發(fā)作，視覺(jué)障礙，局灶性神經(jīng)功能障礙以皮質(zhì)受損為主，包括偏癱、失語(yǔ)等，而蛛網(wǎng)膜下腔出血、眼底出血及認(rèn)知功能障礙在高灌注損傷中極少見(jiàn)[13]。HPS患者亦可出現(xiàn)惡心、嘔吐、血壓升高等顱內(nèi)壓升高癥狀[25]。上述臨床癥狀通常由腦動(dòng)脈狹窄或閉塞再通治療后的血管源性腦水腫或顱內(nèi)出血所致。當(dāng)腦水腫消退后，單純腦組織腫脹型HPS的神經(jīng)功能缺損可恢復(fù)，而HICH所致的神經(jīng)功能障礙甚至出現(xiàn)進(jìn)行性加重。球囊擴(kuò)張血管破裂所致的腦出血可直接出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙，無(wú)“中間清醒期”；導(dǎo)絲穿孔所致腦出血多為蛛網(wǎng)膜下腔出血[26]，雖可表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、意識(shí)障礙等，但術(shù)中及術(shù)后影像學(xué)檢查可進(jìn)行診斷和鑒別。與球囊擴(kuò)張血管破裂、導(dǎo)絲穿孔所致的腦出血不同，HICH患者于術(shù)后可從麻醉中清醒，但隨著病情的發(fā)展可逐漸出現(xiàn)頭痛、癲癇發(fā)作、神經(jīng)功能障礙等，即存在“中間清醒期”。Xu等[26]回顧性分析了178例行顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄血管置入術(shù)的患者，研究表明，HICH患者未出現(xiàn)頭痛或癲癇發(fā)作的臨床癥狀?？梢?jiàn)，發(fā)生HICH時(shí)癥狀可隱匿，不能僅從臨床癥狀進(jìn)行診斷。HICH缺乏典型臨床表現(xiàn)，但若在術(shù)后通過(guò)影像學(xué)連續(xù)監(jiān)測(cè)腦血流灌注、腦水腫程度等，可及時(shí)對(duì)癥處理，改善預(yù)后。

4 影像學(xué)表現(xiàn)

HICH的影像學(xué)特征與球囊擴(kuò)張血管破裂及導(dǎo)絲穿孔所致的腦出血有所不同。HICH可表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室內(nèi)出血或并存[24]，其中以腦實(shí)質(zhì)出血最常見(jiàn)[27]。因此，HICH的影像學(xué)特征可表現(xiàn)為受累區(qū)域同時(shí)并存高密度血腫與低密度水腫。經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)是目前臨床最常用的方法，可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腦血流量和腦血流速度，診斷HPS的腦血流動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后腦血流速度較術(shù)前增加100%[28]。術(shù)后頭部CT掃描可見(jiàn)狹窄側(cè)腦組織腫脹、腦溝回模糊消失，該征象間接提示術(shù)后發(fā)生HPS[29]。頭部MRI也被用于輔助判斷HPS，T2加權(quán)成像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)成像可以較好地顯示腦水腫。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影(SPECT)可以早期顯示CT未發(fā)現(xiàn)的HPS征象，且在SPECT上術(shù)后1～3 d的持續(xù)過(guò)度灌注可用于評(píng)估發(fā)生 HPS的危險(xiǎn)[29]。

雖尚無(wú)指南或共識(shí)提出HICH影像學(xué)的特征性表現(xiàn)，但結(jié)合HPS直接和(或)間接征象、頭部CT或MRI顯示的高密度出血灶及患者病史，基本可診斷HICH。而球囊擴(kuò)張血管破裂、導(dǎo)絲穿孔所致的腦出血多發(fā)生于術(shù)中，術(shù)中即刻腦血管造影可見(jiàn)對(duì)比劑向外滲出。球囊擴(kuò)張血管破裂所致的腦出血在CT或MRI僅表現(xiàn)為受累區(qū)域高密度血腫，血腫形成即刻尚無(wú)水腫形成，數(shù)小時(shí)后可在高密度血腫周圍見(jiàn)低密度水腫帶。導(dǎo)絲所致的腦出血常為蛛網(wǎng)膜下腔出血表現(xiàn)，即受累血管區(qū)腦溝、腦回等可見(jiàn)高密度征象。

5 術(shù)前評(píng)估與預(yù)測(cè)

既往研究顯示，HPS的危險(xiǎn)因素包括女性、高齡(>75歲)、高血壓病、糖尿病、近期(3周內(nèi))卒中史、腦血管反應(yīng)性降低(<20%)、嚴(yán)重狹窄(>70%)伴同側(cè)側(cè)支循環(huán)不佳等[26,30-32]。對(duì)于HICH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道較少。Ogasawara等[33]表明，術(shù)后血壓控制不佳為發(fā)生HICH的可能原因。Lee等[34]研究表明，軟腦膜血管是危險(xiǎn)因素之一。最近，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)CAS術(shù)后HICH的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究指出，單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄(狹窄率70%～99%)患者，術(shù)前患側(cè)與對(duì)側(cè)達(dá)峰時(shí)間比值>1.22、閉塞前病變、前后循環(huán)代償不佳均提示術(shù)后HICH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高[35]。

影像學(xué)改變也是重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)，而針對(duì)HICH的影像學(xué)預(yù)測(cè)研究報(bào)道極少。雖然TCD檢測(cè)有諸多優(yōu)勢(shì)，但有研究表明，由于MCA血流情況復(fù)雜，單純依據(jù)TCD指標(biāo)不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)HICH[36]。同時(shí)，TCD檢查時(shí)受操作者的影響較大，顳骨窗顯示不充分、操作者技術(shù)等均可影響監(jiān)測(cè)指標(biāo)的準(zhǔn)確性。Narita等[37]回顧分析了136例行CAS治療患者的腦血流循環(huán)時(shí)間(cerebral circulation time，CCT)的變化，結(jié)果顯示，術(shù)前與術(shù)后CCT變化值為2.7 s時(shí)，其預(yù)測(cè)HICH的敏感度及特異度分別為100%和99%。

CT灌注成像可較好地反映患者術(shù)前、術(shù)后灌注狀態(tài)的改變。曾蕾等[38]研究結(jié)果表明，狹窄側(cè)平均通過(guò)時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，相對(duì)平均通過(guò)時(shí)間、相對(duì)達(dá)峰時(shí)間減小可反映狹窄側(cè)腦組織灌注下降，可用于預(yù)測(cè)HPS的發(fā)生。Aralasmak等[39]的研究結(jié)果顯示，腦血流量降低、平均通過(guò)時(shí)間延長(zhǎng)和腦血容量增加提示顱內(nèi)血管擴(kuò)張，腦血管自身調(diào)節(jié)機(jī)制受損，CT灌注成像顯示術(shù)前腦血流量患側(cè)較健側(cè)<80%、平均通過(guò)時(shí)間>3 s時(shí)，術(shù)后發(fā)生HPS的風(fēng)險(xiǎn)增加。新興的功能性近紅外光譜成像技術(shù)成為研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要手段之一。Matsumoto等[40]認(rèn)為，功能性紅外光譜成像技術(shù)監(jiān)測(cè)局部腦氧飽和度是一個(gè)可靠的預(yù)測(cè)HPS指標(biāo)。 Park等[41]也發(fā)現(xiàn)，連續(xù)監(jiān)測(cè)腦組織氧合指數(shù)變化幅度可有效預(yù)測(cè)高灌注的發(fā)生。另外，SPECT可以客觀地和可重復(fù)地分析腦灌注數(shù)據(jù)，并評(píng)估腦血流動(dòng)力學(xué)損害，以確定發(fā)生HPS的風(fēng)險(xiǎn)[42]。C臂平板探測(cè)器血管造影技術(shù)可評(píng)估血管內(nèi)治療時(shí)的腦血流動(dòng)力學(xué)，允許血管造影期間監(jiān)測(cè)腦血容量，并根據(jù)腦組織中對(duì)比劑分布的差異，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者術(shù)中及術(shù)后腦血容量變化，進(jìn)而評(píng)估HPS的發(fā)生和程度[43]。有研究應(yīng)用定量彩色DSA技術(shù)評(píng)估圍手術(shù)期CCT和手術(shù)前后CCT的變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)前CCT延長(zhǎng)和圍手術(shù)期CCT更為明顯的變化與CAS后HPS的發(fā)生相關(guān)[44]。因此，圍手術(shù)期可利用彩色DSA評(píng)估CCT以預(yù)測(cè)HPS。

國(guó)內(nèi)外對(duì)HICH的研究甚少，目前對(duì)于HICH的預(yù)測(cè)與評(píng)估仍聚焦于HPS，但并非所有HPS均進(jìn)展為HICH。用預(yù)測(cè)HPS的方法預(yù)測(cè)HICH具有局限性，但若預(yù)測(cè)及預(yù)防HPS，也可避免HPS進(jìn)一步發(fā)展為HICH。

6 預(yù)防與治療

6.1 控制血壓

Kim等[45]發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期TCD監(jiān)測(cè)結(jié)果提示，控制術(shù)后血壓<140/90 mmHg可有效降低高灌注的發(fā)生；當(dāng)血壓<120/80 mmHg時(shí)，隨訪1個(gè)月發(fā)現(xiàn)無(wú)高灌注發(fā)生。有研究表明，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群，將血壓控制在120/80 mmHg是合理的[46]。目前關(guān)于血壓的控制目標(biāo)、降壓藥物的選擇、降壓的策略等方面尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。選擇降壓藥物時(shí)，應(yīng)盡量避免增加腦血流量的硝普鈉、鈣離子拮抗劑等，可選擇烏拉地爾。拉貝洛爾作為兼有α受體及β受體阻滯劑作用的降壓藥物，可通過(guò)降低平均動(dòng)脈壓和腦灌注壓而預(yù)防HPS[30,47]。當(dāng)患者發(fā)生顱內(nèi)出血時(shí)，血壓應(yīng)被嚴(yán)格控制在110/70 mmHg，并密切觀察病情變化[46]。

6.2 抗血小板聚集藥物及抗凝治療

支架置入術(shù)后應(yīng)立即行CT掃描盡早發(fā)現(xiàn)出血，以指導(dǎo)后續(xù)抗血小板聚集等藥物的使用。若出血量小，可繼續(xù)使用抗血小板聚集藥物，避免支架置入術(shù)后引起支架內(nèi)血栓形成；若出血量大，應(yīng)立即停用抗血小板聚集藥物并使用精蛋白中和肝素，并予以脫水、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等基礎(chǔ)治療，根據(jù)出血部位和出血量決定是否行外科手術(shù)清除血腫[13]。癲癇發(fā)作可增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此癲癇發(fā)作時(shí)禁用抗凝治療[48]。

6.3 氧自由基清除劑

氧自由基是HICH的重要發(fā)生機(jī)制之一。大量氧自由基具有細(xì)胞毒性，可破壞細(xì)胞膜，使血-腦屏障受損。因此，清除氧自由基在一定程度上可保護(hù)血-腦屏障結(jié)構(gòu)。臨床常用的氧自由基清除劑為依達(dá)拉奉，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中被廣泛應(yīng)用，并具有一定的療效[49]。

6.4 分期治療

有研究結(jié)果顯示，分期行血管內(nèi)支架置入術(shù)介入治療狹窄可以降低HPS及HICH的發(fā)生率[50-52]。分期治療指將一次性完成的血運(yùn)重建分兩次完成，第1次先行小球囊適度擴(kuò)張狹窄動(dòng)脈,增加部分血流，待治療側(cè)腦血管儲(chǔ)備功能逐步恢復(fù)再擇期行第2次血管內(nèi)支架置入術(shù)。兩次手術(shù)間隔的時(shí)間目前尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí)，有研究提出間隔2周至2個(gè)月[53-54]，或間隔4～7 d更安全[52]。分期治療通過(guò)分次擴(kuò)張狹窄，逐步增加同側(cè)腦血流量和腦灌注壓，進(jìn)而減少HPS及HICH的發(fā)生。

6.5 其他

麻醉藥物的使用應(yīng)盡量避免具有擴(kuò)血管作用的揮發(fā)性鹵代烴類麻醉藥，如異氟烷等。因該類麻醉藥可破壞腦血管自身調(diào)節(jié)機(jī)制，參與HICH的發(fā)生與發(fā)展。丙泊酚能降低局部腦血流量，同時(shí)減少局部腦組織氧代謝，因此，丙泊酚可作為HPS治療的潛在藥物[31,55]。

7 展望

MCA狹窄患者無(wú)論有無(wú)癥狀都應(yīng)接受藥物治療，但是在藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)病情進(jìn)展，包括頻繁的短暫性腦缺血發(fā)作、影像學(xué)檢查提示狹窄≥50%或受累區(qū)域出現(xiàn)低灌注，可采用外科手術(shù)或血管內(nèi)治療[56]，球囊輔助支架置入術(shù)已廣泛應(yīng)用于該類患者。國(guó)內(nèi)最新的癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄血管內(nèi)治療專家共識(shí)指出，血管內(nèi)治療適合于狹窄率≥70%，強(qiáng)化藥物治療無(wú)效或腦側(cè)支循環(huán)代償不良，責(zé)任血管供血區(qū)存在低灌注的患者[57]。更為嚴(yán)格的治療指征表明，血管內(nèi)治療的并發(fā)癥不可忽視，其中支架置入術(shù)后HICH致殘致死率極高。利用多種影像學(xué)檢查技術(shù)完善術(shù)前評(píng)估，及時(shí)采取措施可在一定程度上降低該不良事件的發(fā)生。針對(duì)球囊輔助支架置入術(shù)后并發(fā)癥的研究尚未深入，期望今后有大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨訪的臨床研究，以提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。