血管性認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)損傷的研究進(jìn)展

黃鏹 李珺 武劍

人腦的解剖網(wǎng)絡(luò)連接(anatomical network connectivity,ANC)是腦功能實(shí)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，而各部分腦功能區(qū)又以多突觸結(jié)合的形式建立了較ANC更為廣泛的腦功能網(wǎng)絡(luò)連接(functional network connectivity,FNC)，ANC及FNC完整性損傷是腦部疾病的發(fā)病基礎(chǔ)[1]。認(rèn)知功能減退是一類以學(xué)習(xí)能力、執(zhí)行功能和記憶功能減低等為主要特征的腦部疾病征候群，其中血管源性認(rèn)知功能下降，包括血管性認(rèn)知障礙及癡呆(vascular cognitive impairment and dementia,VCID)等，是僅次于阿爾茨海默病的第二大類癡呆疾病[1]。VCID是由血管性病變通過損傷腦白質(zhì)、皮質(zhì)灰質(zhì)或皮質(zhì)下灰質(zhì)造成ANC及FNC完整性破壞的結(jié)果。筆者從分子及細(xì)胞水平的微觀層面，至腦結(jié)構(gòu)及功能網(wǎng)絡(luò)，以及臨床疾病水平的宏觀層面，對近年來關(guān)于血管性病變因素造成認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)損傷的研究進(jìn)行概述，旨在對血管源性腦認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)損害的機(jī)制有全面的認(rèn)識(shí)與了解。

1 認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)組成

人的認(rèn)知功能主要包括記憶力、執(zhí)行功能、語言、運(yùn)用和視空間能力，與此對應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)ANC中有5個(gè)大規(guī)模的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與認(rèn)知功能密切相關(guān)，分別是左側(cè)外側(cè)裂周圍網(wǎng)絡(luò)、額頂葉網(wǎng)絡(luò)、顳枕葉網(wǎng)絡(luò)、邊緣葉網(wǎng)絡(luò)和前額葉網(wǎng)絡(luò)[2]，其中左側(cè)外側(cè)裂周圍網(wǎng)絡(luò)的前部及后部分別為Broca和Wernicke區(qū)域，這兩個(gè)區(qū)域本身有纖維連接，并與其他外側(cè)裂周圍結(jié)構(gòu)、顳葉、前額葉和后頂葉區(qū)域共同組成一個(gè)負(fù)責(zé)語言功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，當(dāng)疾病累及左側(cè)外側(cè)裂周圍網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)時(shí)可出現(xiàn)認(rèn)知功能中的語言能力損傷。額頂葉網(wǎng)絡(luò)主要由舌回、后頂葉和額葉眼動(dòng)區(qū)3個(gè)皮質(zhì)區(qū)域，以及紋狀體、丘腦兩個(gè)皮質(zhì)下區(qū)域組成，該網(wǎng)絡(luò)損傷可導(dǎo)致患者出現(xiàn)偏身忽視和失用，即認(rèn)知功能中運(yùn)用能力的損傷。人臉和物體的感知信息最初在初級(jí)視覺皮質(zhì)和相鄰的紋狀體視覺關(guān)聯(lián)區(qū)被編碼，這些信息隨后被傳遞到下游的顳枕葉皮質(zhì)區(qū)，再被傳送到其他腦區(qū)，所以顳枕葉網(wǎng)絡(luò)主要掌管面部和物體的識(shí)別，損傷該網(wǎng)絡(luò)可導(dǎo)致面部失認(rèn)與物體失認(rèn)。邊緣葉網(wǎng)絡(luò)由邊緣葉、旁邊緣葉區(qū)域(包括海馬、杏仁核和內(nèi)嗅皮質(zhì))、丘腦前核及丘腦中核、紋狀體中部與基底部，以及下丘腦組成，其主要負(fù)責(zé)掌管近記憶的功能，當(dāng)某一疾病累及到邊緣葉網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)時(shí)可出現(xiàn)認(rèn)知功能中的記憶力的損傷。前額葉網(wǎng)絡(luò)是位于大腦額葉前部、運(yùn)動(dòng)區(qū)及運(yùn)動(dòng)前區(qū)皮質(zhì)前方的一個(gè)較大規(guī)模的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，其功能主要與注意力與行為有關(guān)，認(rèn)知功能中的執(zhí)行功能的損傷與該網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)破壞有關(guān)[2]。在大多腦部疾病早期往往只選擇性地累及其中某一網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，造成選擇性的認(rèn)知功能損傷，但由于上述五大ANC神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)擁有血-腦屏障和星形膠質(zhì)細(xì)胞作為共同載體，各信號(hào)通路參與其間，在功能上有緊密關(guān)聯(lián)，因此至疾病晚期，大部分神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)均會(huì)累及，進(jìn)而出現(xiàn)顯著的認(rèn)知功能障礙，甚至癡呆。

2 血管性認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)損傷

VCID是一組異質(zhì)性較大的腦部疾病譜，隨著對其信息的逐步積累和分析技術(shù)的進(jìn)步，人們建立了相應(yīng)層面的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)圖譜(如ANC及FNC圖譜等)分析方法，目的在于系統(tǒng)性分析疾病起源及進(jìn)展情況等信息。

2.1 分子水平的VCID

VCID的發(fā)病機(jī)制涉及到多個(gè)影響突觸及軸突的發(fā)生、生長，細(xì)胞凋亡的抑制，氧化DNA損傷及氧化應(yīng)激損傷修復(fù)等過程中的信號(hào)通路及蛋白分子。通過對其主要發(fā)病機(jī)制的反向研究(神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)研究)，目前將其中幾個(gè)重要信號(hào)通路視為VCID治療中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制途徑。(1)磷脂酰肌醇3-激酶和其下游分子蛋白激酶B所組成的信號(hào)通路，近年來被認(rèn)為與學(xué)習(xí)認(rèn)知密切相關(guān)，該通路激活有促進(jìn)神經(jīng)元存活及抑制細(xì)胞凋亡的效應(yīng)[3-4]，其可能通過增強(qiáng)卒中神經(jīng)元軸突生長等方式發(fā)揮作用，阻斷該通路則可抵消其軸突生長的促進(jìn)作用[5]。(2)酪蛋白激酶-2/AP核酸內(nèi)切酶-1/ 缺氧誘導(dǎo)因子-1等途徑[6-8]，其主要調(diào)節(jié)神經(jīng)組織在低灌注低氧狀態(tài)下氧化DNA損傷的自我修復(fù)及細(xì)胞凋亡的過程，進(jìn)而改善認(rèn)知功能。(3)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-1/ 核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2/血紅素氧合酶-1等抑制氧化應(yīng)激的途徑[9-12]，其主要清除自由基或抑制炎性反應(yīng)，從而減輕缺血性腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)及認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)損傷。(4)通過NOTCH3/HTRA1/COL4A1/COL4A2/TREX1/FOXC1/ADA2/CTSA等基因發(fā)生突變介導(dǎo)的遺傳性認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)損傷途徑[13]。此外，VCID發(fā)病機(jī)制中尚有細(xì)胞凋亡及壞死等過程的其他多種信號(hào)通路參與[14]，而且其中的部分血清或腦脊液生物標(biāo)志物分子可應(yīng)用于VCID臨床診斷或預(yù)后評估[15]。

2.2 細(xì)胞水平的VCID

廣泛性腦微循環(huán)缺血性結(jié)構(gòu)功能破壞是血管性認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)損傷的主要病理表現(xiàn)，其中以血-腦屏障及星形膠質(zhì)細(xì)胞的完整性破壞最為顯著[16-17]。近期一項(xiàng)研究運(yùn)用慢性腦缺血及載脂蛋白E基因缺陷小鼠成功誘導(dǎo)VCID的動(dòng)物模型，支持慢性低灌注性腦缺血造成的血-腦屏障破壞及膠質(zhì)增生等可誘發(fā)認(rèn)知功能障礙的觀點(diǎn)[17]。此外，有學(xué)者利用VCID的高同型半胱氨酸小鼠模型，發(fā)現(xiàn)了隨VCID疾病進(jìn)展，星形膠質(zhì)細(xì)胞末端足狀突起出現(xiàn)的進(jìn)行性破壞的動(dòng)態(tài)病理改變。星形膠質(zhì)細(xì)胞的末端足狀突起幾乎存在于全腦血管周圍，其通過表達(dá)水通道蛋白4，內(nèi)向整流鉀通道蛋白和鈣依賴性鉀通道蛋白等維持細(xì)胞內(nèi)外的離子及滲透壓穩(wěn)態(tài)和實(shí)現(xiàn)神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)間的信號(hào)傳遞功能，因而星形膠質(zhì)細(xì)胞末端足狀突起的顯著破壞可致VCID疾病進(jìn)展[16]。由此可見，作為血管與神經(jīng)主要成分的血-腦屏障和星形膠質(zhì)細(xì)胞是認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)的主要載體，其結(jié)構(gòu)及功能的完整性修復(fù)將是治療血管性認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)損傷的有效靶點(diǎn)[15]。

2.3 ANC水平的VCID

血管性病變主要通過損傷皮質(zhì)灰質(zhì)、皮質(zhì)下灰質(zhì)和白質(zhì)來破壞腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。通過神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)分析VCID患者ANC的變化，于疾病早期發(fā)現(xiàn)腦網(wǎng)路異常，可為早期診斷VCID發(fā)掘可靠的影像學(xué)標(biāo)志物。目前用于研究ANC的影像學(xué)技術(shù)主要包括以下兩種。

2.3.1基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel-based morphometry,VBM)：VBM 提供了一種自動(dòng)測量全腦灰質(zhì)體積的方法，運(yùn)用該方法可以評價(jià)不同程度認(rèn)知障礙之間腦萎縮的差異。Li等[18]應(yīng)用VBM方法發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，皮質(zhì)下血管性輕度認(rèn)知功能損害患者海馬、海馬旁回、島狀回和顳上回的腦灰質(zhì)體積減少；皮質(zhì)下血管性癡呆(subcortical vascular dementia,SVaD)患者除以上區(qū)域外還表現(xiàn)出更多的萎縮，包括前扣帶回和中扣帶回、顳下回、眶額皮質(zhì)和額葉上回。Zhou等[19]利用VBM方法的研究結(jié)果表明，與對照組比較，SVaD患者在皮質(zhì)和皮質(zhì)下大腦區(qū)域存在廣泛的皮質(zhì)灰質(zhì)體積損失。其累及的皮質(zhì)區(qū)域包括多個(gè)額葉區(qū)域和顳葉區(qū)域、1個(gè)枕葉區(qū)域和1個(gè)頂葉區(qū)域，而皮質(zhì)下區(qū)域包括雙側(cè)丘腦、島葉和杏仁核。Liu等[20]的研究結(jié)果表明，海馬和扣帶回前皮質(zhì)的變薄，以及丘腦、尾狀核和杏仁核的體積下降與SVaD患者的認(rèn)知障礙有關(guān)。總之，VBM技術(shù)是一種新型的活體研究腦結(jié)構(gòu)的影像學(xué)方法,能夠有效發(fā)現(xiàn)VCID患者全腦解剖結(jié)構(gòu)的改變。上述VBM研究結(jié)果表明，VCID損傷的結(jié)構(gòu)主要累及丘腦、額葉、顳葉、前扣帶回，而這些結(jié)構(gòu)主要參與了前額葉網(wǎng)絡(luò)、外側(cè)裂周圍網(wǎng)絡(luò)和邊緣葉網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)成，對應(yīng)的3個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)負(fù)責(zé)注意力、行為、執(zhí)行功能、語言和記憶的支配，這與VCID以執(zhí)行能力、記憶、語言、行為改變?yōu)橥怀稣J(rèn)知損害的臨床表現(xiàn)相一致。

2.3.2MR擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)：DTI通過測量水分子經(jīng)過組織擴(kuò)散的變化來評估腦連接(即軸突和纖維束)的結(jié)構(gòu)完整性。DTI 通常研究兩種標(biāo)志物的結(jié)構(gòu)完整性：分?jǐn)?shù)各向異性(fractional anisotropy,FA)和平均擴(kuò)散率，目前認(rèn)為DTI方法可有效顯示軸索和脫髓鞘損傷。DTI目前主要應(yīng)用于SVaD的評估。Ye和Bai[21]利用DTI技術(shù)發(fā)現(xiàn)，SVaD患者大腦前部和上部區(qū)域的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷更多。推測SVaD打斷了前額葉皮質(zhì)下環(huán)路網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致認(rèn)知障礙。Lin等[22]的研究結(jié)果表明，所有SVad患者投射纖維、聯(lián)絡(luò)纖維和連合纖維的FA值與蒙特利爾認(rèn)知評估量表評分呈正相關(guān)，而平均擴(kuò)散率與蒙特利爾認(rèn)知評估量表評分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，提示SVaD患者白質(zhì)區(qū)損傷的嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能障礙程度相關(guān)。2014年一項(xiàng)研究對30例重度無癥狀性頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者與30例正常對照的VBM和DTI進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，兩組通過VBM測算的海馬體積[(3.10±0.57) ml比(3.18±0.42) ml,P=0.831]、全腦灰質(zhì)[(717.38±55.88) ml比(716.55±65.15) ml,P=0.955]或白質(zhì)體積[(473.35±33.76 ) ml比 (475.01±45.47) ml,P=0.876]差異無統(tǒng)計(jì)意義，而通過DTI觀察微觀結(jié)構(gòu)白質(zhì)完整性時(shí)，無癥狀性頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的平均FA值較對照組明顯減少(0.49±0.03比0.56±0.02,P=0.001)，提示血管病變首先破壞了腦白質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)連接，而后再逐漸累積至腦的灰質(zhì)和白質(zhì)體積，因此DTI相比于VBM可能更能幫助早期發(fā)現(xiàn)血管源性的腦功能損害[23]。

另外， 隨著神經(jīng)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)成像技術(shù)的進(jìn)步，利用“擴(kuò)張顯微鏡”及“晶格層光顯微鏡”等技術(shù)將有可能實(shí)現(xiàn)納米級(jí)精確神經(jīng)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)圖譜的繪制，從而可更準(zhǔn)確地判定VCID等腦部疾病的起源[24]。

2.4 FNC水平的VCID

靜息態(tài)功能磁共振是目前研究FNC的主要神經(jīng)成像技術(shù)。根據(jù)靜息態(tài)下血氧水平依賴(blood oxygen level dependency,BOLD)低頻信號(hào)的同步性將靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)分為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)、執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和突顯網(wǎng)絡(luò)等，其中DMN是最重要、獨(dú)特的功能網(wǎng)絡(luò)。Ding等[25]利用此方法發(fā)現(xiàn)，血管性輕度認(rèn)知損害患者在左顳中回、右顳下回和左額上回中的FC增加，在左側(cè)丘腦與后扣帶回的FC顯著減少，在雙側(cè)舌回、殼核和前中央回連接之間顯示出顯著缺陷。Tuladhar等[26]通過比較卒中后患者和對照組的DMN空間地圖發(fā)現(xiàn)，卒中后患者DMN內(nèi)的FC在左內(nèi)側(cè)顳葉、后扣帶回和內(nèi)側(cè)前額葉較對照組降低(均P<0.05)。此外，Chen等[27]利用靜息態(tài)功能磁共振發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，VCID患者左側(cè)前扣帶回、右側(cè)海馬旁回BOLD信號(hào)顯著降低(均P<0.05)，左側(cè)尾狀核(P=0.015)、右側(cè)額葉(P=0.004)、顳上回及頂下小葉(P=0.001)BOLD信號(hào)較高。以上研究結(jié)果雖然存在部分不一致，但大多數(shù)研究結(jié)果顯示，VCID累及到扣帶回、前額葉和顳葉功能，這已經(jīng)得到結(jié)構(gòu)影像學(xué)結(jié)果的支持，直接或間接證明VCID的發(fā)生主要是由于血管性病變累及外側(cè)裂周圍網(wǎng)絡(luò)、邊緣葉網(wǎng)絡(luò)和前額葉網(wǎng)絡(luò)，造成了執(zhí)行功能、行為、語言、記憶與注意力等認(rèn)知功能的改變。與此同時(shí)，功能影像發(fā)現(xiàn)，雖然VCID患者掌控執(zhí)行功能等重要腦區(qū)的FC降低，但其他腦區(qū)的FC增強(qiáng)了，這種 FC增強(qiáng)可能是原始神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)受損后大腦適應(yīng)性的補(bǔ)償性機(jī)制[28]。此外，尚有一些功能影像學(xué)技術(shù)通過腦組織代謝、腦血流信息、血氧水平、神經(jīng)電生理活動(dòng)及水分子擴(kuò)散狀態(tài)等顯示腦功能狀態(tài)，進(jìn)而建立腦認(rèn)知功能信息的分析圖譜[29]。

總體上，相對ANC圖譜，F(xiàn)NC圖譜可更好地反映神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)多突觸聯(lián)系及不同腦功能的相互關(guān)系，但其也有因信息量巨大而解讀困難或存在多種解釋的可能等局限，故其解讀結(jié)果有待進(jìn)一步分析及驗(yàn)證[30]。

2.5 臨床疾病水平的VCID

VCID臨床表現(xiàn)為以執(zhí)行功能障礙為主的認(rèn)知損害廣泛的臨床綜合征，其臨床特征與部分神經(jīng)變性病(如阿爾茨海默病)及精神疾病(如抑郁)存在一定重疊，甚至可并存于同一個(gè)體(僅有記憶或執(zhí)行功能損害嚴(yán)重程度、治療效果等部分差異)[31-32]。隨著認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)的多層次綜合解析，兩類疾病認(rèn)識(shí)的重疊部分逐漸增多，而邊界則愈來愈模糊。此外，研究結(jié)果顯示，約1/3的卒中認(rèn)知功能障礙與阿爾茨海默病密切相關(guān)[33]，且阿爾茨海默病的特征性生物標(biāo)志物(如β淀粉樣蛋白)也常于VCID中出現(xiàn)[34]。因而有學(xué)者認(rèn)為，鑒于VCID與阿爾茨海默病在流行病學(xué)、病理學(xué)、危險(xiǎn)因素及生物標(biāo)志物等方面存在顯著的相似性，二者可能不僅是簡單的共存關(guān)系，還可能存在共同“犯罪”關(guān)系[35]，這可能也是二者治療方法相同的理論基礎(chǔ)。除了對二者共同的血管病危險(xiǎn)因素控制之外，阿爾茨海默病的癡呆癥狀對癥治療藥物(如加蘭他敏、多奈哌齊等)也是VCID的有效治療藥物[36-37]。隨著老齡化時(shí)代的到來，VCID與阿爾茨海默病等老年疾病患病率逐年增加，它們之間的內(nèi)在聯(lián)系尚需進(jìn)一步研究及更綜合的分析方法來闡述。

3 總結(jié)與展望

總體上，基于目前的分析方法，VCID被認(rèn)為是血管性病因累及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)而出現(xiàn)的一類認(rèn)知功能障礙綜合征。目前的分析途徑主要包括ANC定位、FNC定位以及微觀層面神經(jīng)相關(guān)成分(膠質(zhì)細(xì)胞、淀粉樣蛋白等)定性、定量分析。傳統(tǒng)的病灶定位分析方法將認(rèn)知障礙具體表現(xiàn)與局灶性腦損害相互關(guān)聯(lián)，在結(jié)構(gòu)影像學(xué)技術(shù)(如頭部CT或MR)的輔助下逐漸建立了認(rèn)知功能相關(guān)的ANC圖譜，這種單純病灶定位分析方法也是現(xiàn)有臨床神經(jīng)病學(xué)認(rèn)知功能疾病研究的基礎(chǔ)[38]。隨后出現(xiàn)的可檢測腦代謝功能、腦血流、水分子擴(kuò)散情況和神經(jīng)電活動(dòng)等腦功能狀態(tài)的影像學(xué)技術(shù)逐步實(shí)現(xiàn)了FNC圖譜的測定，這讓更復(fù)雜的腦功能區(qū)之間連接網(wǎng)絡(luò)的分析成為可能[29]。上述兩種分析方法的單獨(dú)應(yīng)用均存在明顯的局限性，而將二者聯(lián)合應(yīng)用的人類連接組學(xué)分析方法有望成為解讀血管性認(rèn)知功能障礙發(fā)病機(jī)制、臨床診斷及預(yù)后評估等的新型重要手段[39]。隨著對人類認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)的多層次綜合解析，VCID新的有效治療靶點(diǎn)也將不斷出現(xiàn)。