近、遠(yuǎn)端胃癌差異的研究進(jìn)展*

劉惠濱 綜述 林 偉 審校

(莆田學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科，莆田 351100)

胃癌同結(jié)直腸癌一樣，均為常見的、高發(fā)的消化道惡性腫瘤。隨著人們生活方式的改變，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐漸升高，胃癌的發(fā)病率同樣居高不下，我國最新的腫瘤流行病學(xué)調(diào)查[1]顯示，結(jié)直腸癌位居中國惡性腫瘤發(fā)病率第4位，死亡率第5位，胃癌位居中國惡性腫瘤發(fā)病率第2位，死亡率第3位。結(jié)腸從解剖上可分為左半結(jié)腸和右半結(jié)腸。左右半結(jié)腸癌的生物學(xué)行為差異很早就被臨床發(fā)現(xiàn)，1990年Bufill[2]第1次從胚胎學(xué)和基因的角度較為系統(tǒng)地闡述了左右半結(jié)腸癌的差異，并認(rèn)為二者是兩種不同的疾病。與左右半結(jié)腸癌類似的是近端胃癌和遠(yuǎn)端胃癌，德國等[3]歐洲國家以及中國[4]、韓國[5]等東亞國家的研究表明，近端胃癌具有和遠(yuǎn)端胃癌不同的臨床病理特點(diǎn)和預(yù)后。同左右半結(jié)腸癌相對(duì)明確的差異來說，臨床上對(duì)胃癌的研究主要集中于胃下部的胃竇癌，對(duì)于胃上部的賁門、胃底癌的研究相對(duì)較少，二者存在差異的具體機(jī)制尚不明確，近遠(yuǎn)端胃癌的研究有必要進(jìn)一步的深入。本文從左右半結(jié)腸癌的相關(guān)研究獲得啟發(fā)，對(duì)近、遠(yuǎn)端胃癌的相關(guān)研究及其差異做文獻(xiàn)總結(jié)。

1 流行病學(xué)及臨床特征的差異

全國腫瘤登記中心發(fā)布的最新中國癌癥統(tǒng)計(jì)結(jié)果[6]顯示，2015年我國胃癌新發(fā)病總數(shù)約為67.9萬，其中男性新發(fā)47.8萬(約占70%)，女性新發(fā)20.1萬(約占30%)。根據(jù)Torre等[7]統(tǒng)計(jì)的全球胃癌數(shù)據(jù)，從20世紀(jì)中期開始，北美和歐洲一些發(fā)達(dá)國家的胃癌發(fā)生率和死亡率均有穩(wěn)定下降，且在之前為胃癌高發(fā)的國家(如亞洲的日本、中國和韓國)，近幾年胃癌的發(fā)生率和死亡率也有所下降。盡管胃癌的總體發(fā)生率呈下降趨勢(shì)，但是近幾年國內(nèi)外學(xué)者的相關(guān)研究表明，胃上部癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)[8，9]。喬魯冀等[10]報(bào)道近端胃癌更好發(fā)于男性，男女近端胃癌發(fā)病比約為7.96∶1，且近端胃癌患者的發(fā)病年齡也高于遠(yuǎn)端胃癌，近端胃癌發(fā)病年齡>60歲占約54.5%，遠(yuǎn)端胃癌約為40.2%。Yu等[11]研究顯示近端胃癌在男性的發(fā)生率高達(dá)83.4%，且近端胃癌中年齡≥65歲患者占約35.3%，與遠(yuǎn)端胃癌29.1%相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，近、遠(yuǎn)端胃癌的發(fā)病在我國不同地區(qū)有明顯差異：趙晨燕等[12]報(bào)道河北省1993～2006年胃癌中賁門癌的比例由54.8%升高至75.9%，胃竇癌的比例由17.5%下降至7.7%；荊曉岳等[13]報(bào)道豫北地區(qū)1998～2008年胃癌患者中胃底賁門部占57.52%，胃竇部占28.90%。

在臨床特征方面，胡曉峰等[14]對(duì)82例近端胃癌和146例遠(yuǎn)端胃癌進(jìn)行對(duì)比研究，二者在根治情況、分化程度、浸潤深度、病灶大小和病理學(xué)分期存在顯著差異(P<0.05)，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤生長(zhǎng)方式以及組織學(xué)分型方面無差異(P>0.05)。劉飛等[15]研究420例早期胃癌(近端胃癌101例，遠(yuǎn)端胃癌319例)，早期近、遠(yuǎn)端胃癌在組織分化程度(P=0.000)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.010)以及是否合并潰瘍(P=0.002)方面差異有顯著性，早期近端胃癌更傾向于未分化型，較少合并潰瘍且較少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。周思寧等[16]對(duì)比研究107近端胃癌和505遠(yuǎn)端胃癌，結(jié)果顯示近端胃癌具有病灶較大、分化較低、呈浸潤型彌漫生長(zhǎng)、漿膜較易受侵、病期偏晚等特點(diǎn)(P<0.05)，近、遠(yuǎn)端胃癌在淋巴結(jié)總轉(zhuǎn)移率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，認(rèn)為腫瘤位置與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不相關(guān)。

2 生物學(xué)差異

近端胃癌和遠(yuǎn)端胃癌在分子生物學(xué)方面的差異目前尚不明確，但已有研究證實(shí)二者部分基因表達(dá)的差異。在癌基因方面，Tanner等[17]研究131例遠(yuǎn)端胃癌和100例近端胃癌，近端胃癌中HER2的陽性率為24.0%，遠(yuǎn)高于遠(yuǎn)端胃癌的12.2%，且HER2陽性患者表現(xiàn)為更差的生存預(yù)后(P=0.0089)。Gulmann等[18]和Kim等[19]研究顯示癌基因E-cadherin(上皮鈣黏素)和β-catenin(β-連環(huán)素)在近遠(yuǎn)端胃癌中的表達(dá)無明顯差異。此外，Kim等[19]研究顯示smad4在近端胃癌中的表達(dá)缺失率為29.6%，遠(yuǎn)高于非近端癌12.8%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，smad4的表達(dá)缺失與胃癌的不良預(yù)后密切相關(guān)。在抑癌基因方面，Tang等[20]研究表明p53基因在近端胃癌的表達(dá)率比遠(yuǎn)端胃癌高 (38.8% vs. 20.0%,P<0.05)，但其表達(dá)率與近端胃癌和遠(yuǎn)端胃癌的預(yù)后無顯著相關(guān)。Azarhoush等[21]研究顯示p53在近端胃癌中有更高的表達(dá)率，25例近端胃癌中14例表達(dá)(56%)，但是其表達(dá)與否和腫瘤的臨床病理學(xué)特點(diǎn)無顯著相關(guān)(P>0.05)。Kim等[19]研究認(rèn)為近端胃癌更容易出現(xiàn)抑癌基因p16表達(dá)的缺失(P=0.038)，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)失控。

2014年7月23日Nature在線發(fā)表一項(xiàng)研究[22]，引起人們的關(guān)注，該研究分析295例胃癌的分子類型，提出新的胃癌分子分型，分為4種亞型：①EBV病毒陽性型，約占9%，好發(fā)部位為胃底和胃體，即近端胃癌，男性多見；②MSI型(微衛(wèi)星不穩(wěn)定型)，約占22%，好發(fā)部位為胃竇和幽門，即遠(yuǎn)端胃癌，女性多見；③GS型(基因組穩(wěn)定型)，約占20%，目前研究尚未發(fā)現(xiàn)其好發(fā)于近端胃癌或遠(yuǎn)端胃癌；④CIN型(染色體不穩(wěn)定型)，約占50%，多發(fā)于賁門以及胃食管交界處，即近端胃癌。新的胃癌分子分型對(duì)胃癌靶向治療的個(gè)體化藥物選擇具有重要意義。

3 治療模式的差異

胃癌的治療模式是手術(shù)聯(lián)合化療的綜合治療。近、遠(yuǎn)端胃癌由于腫瘤部位的差異導(dǎo)致手術(shù)方式存在一些不同?，F(xiàn)階段臨床上針對(duì)近端胃癌常用的術(shù)式主要有近端胃切除術(shù)和全胃切除術(shù)2種[23]，其中近端胃切除術(shù)又可分為以下幾種術(shù)式：傳統(tǒng)食管殘胃吻合術(shù)、食管胃吻合聯(lián)合管狀胃成形術(shù)、食管胃吻合聯(lián)合幽門成形術(shù)、食管胃前壁吻合聯(lián)合胃底折疊術(shù)、近端胃切除術(shù)后腸管間置術(shù)、近端胃切除聯(lián)合空腸袋間置術(shù)以及保留迷走神經(jīng)的近端胃切除術(shù)。劉俊松等[24]對(duì)胃上部癌meta分析認(rèn)為，近端胃癌行全胃切除的遠(yuǎn)期療效較近端胃切除術(shù)更好。遠(yuǎn)端胃癌的術(shù)式包括遠(yuǎn)端胃切除術(shù)和全胃切除術(shù)，Liu等[25]研究1262例遠(yuǎn)端胃癌，其中1157例行遠(yuǎn)端胃切除術(shù)，157例行全胃切除術(shù)，結(jié)果顯示遠(yuǎn)端胃切除術(shù)同全胃切除術(shù)一樣可行，但遠(yuǎn)端胃切除術(shù)的5年生存率遠(yuǎn)高于全胃切除術(shù)(67.6% vs. 44.3%，P<0.001)，因此，建議在保證切緣陰性的前提下，遠(yuǎn)端胃癌優(yōu)先選用遠(yuǎn)端胃切除術(shù)。王曉鵬等[26]回顧性比較72例進(jìn)展期遠(yuǎn)端胃癌，其中達(dá)芬奇+納米碳(納米碳作為淋巴示蹤劑)組24例，開腹手術(shù)+納米碳組20例，開腹手術(shù)組28例，結(jié)果顯示：達(dá)芬奇+納米碳組淋巴結(jié)檢出(28.9±5.3)枚，明顯高于開腹手術(shù)+納米碳組(24.6±5.5)枚(P=0.006)和開腹組(20.2±4.5)枚(P=0.000)；達(dá)芬奇+納米碳組出血量(162.5±84.0)ml，明顯少于開腹手術(shù)+納米碳組(227.0±53.9)ml(P=0.005)和開腹組(208.9±76.0)ml(P=0.026)；達(dá)芬奇+納米碳組術(shù)后排氣時(shí)間(2.2±0.6)d，早明顯于開腹手術(shù)+納米碳組(3.7±1.3)d(P=0.000)和開腹組(4.0±1.2)d(P=0.000)；術(shù)后48 h疼痛評(píng)分方面，達(dá)芬奇+納米碳組(0.40±0.16)分，明顯低于開腹手術(shù)+納米碳組(1.33±0.18)分(P=0.000)和開腹組(1.36±0.20)分(P=0.000)。該研究顯示達(dá)芬奇聯(lián)合納米碳技術(shù)在進(jìn)展期遠(yuǎn)端胃癌手術(shù)治療的安全性，創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，淋巴結(jié)清掃數(shù)量更多。高金輝等[27]回顧性比較腹腔鏡輔助和開腹根治性遠(yuǎn)端胃切除術(shù)各16例，腹腔鏡組手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)[(183.4±20.2)min vs.(143.4±21.6)min，t=5.400，P=0.000]，術(shù)中出血量較少[(157.5±30.1)ml vs.(183.1±28.4)ml，t=-2.474，P=0.010]，肛門排氣時(shí)間較早[(2.8±0.3)d vs. (3.6±0.3)d，t=-7.005，P=0.000]，術(shù)后開始流質(zhì)飲食較早[(2.9±0.2)d vs.(4.0±0.2)d，t=-13.421，P=0.000]；2組淋巴結(jié)清掃數(shù)量和并發(fā)癥差異無顯著性(P>0.05)。該研究顯示，遠(yuǎn)端胃癌行腹腔鏡手術(shù)同開腹手術(shù)一樣安全可行，并且更具優(yōu)勢(shì)。

在化療及靶向治療方面，劉勇等[28]對(duì)比18例胃上部癌和31例胃下部癌術(shù)前化療的效果，結(jié)果顯示胃上部腫瘤控制率為100%，胃下部腫瘤控制率為87.1%，胃上部腫瘤控制率較好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Murat Sedef等[29]對(duì)土耳其8家腫瘤中心516例胃癌進(jìn)行回顧性研究，240例 (46.5%)采用PF方案(氟尿嘧啶+順鉑)，276 例(53.5%)采用DCF方案(氟尿嘧啶+順鉑+多西他賽)化療，2種方案中位無進(jìn)展生存率(PFS)分別為5.0月 (95%CI：4.21～5.29) 和8.0月(95%CI：7.22～8.77) ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.000)；2種方案的中位總生存期(OS)分別為12個(gè)月(95%CI：9.8～14.2)和 16個(gè)月(95%CI： 13.6～18.4)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.01)。但是如果將腫瘤位置作為一個(gè)因素進(jìn)一步分析，紫杉烷類藥物作為第3種藥物的添加可能只在遠(yuǎn)端腸型胃癌中顯著增加PFS和OS(P=0.01)，在近端胃癌患者中沒有。

4 生存預(yù)后的差異

目前，大多數(shù)研究認(rèn)為近端胃癌的預(yù)后更差，生存率較低。陳志新等[30]分析118例近端胃癌和310例遠(yuǎn)端胃癌的臨床資料，近端胃癌發(fā)生率雖然較低但是分期多較晚[Ⅲ期(59.3%)和Ⅳ期(17.8%)為主]，病理組織類型較差(低分化、未分化以及黏液腺癌為主)，隨訪5年生存率，近端胃癌組為41.1%(44/107)，顯著低于遠(yuǎn)端胃癌組51.3%(141/275)。Yu等[11]研究187例近端胃癌和777例遠(yuǎn)端胃癌，遠(yuǎn)端胃癌更多見于年紀(jì)較輕的患者(按<40歲、40～65歲、>65歲進(jìn)行分段，遠(yuǎn)端胃癌和近端胃癌分別為52例和5例、499例和116例、226例和66例，P=0.046)，有家族史(遠(yuǎn)端胃癌和近端胃癌有家族史分別為154、22例，P=0.014)，表現(xiàn)出更好的預(yù)后(5年生存率達(dá)51%)；近端胃癌表現(xiàn)為病理分期較晚(按照TNMⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ進(jìn)行分期，近、遠(yuǎn)端胃癌相應(yīng)的例數(shù)為10例和177例、62例和225例、97例和343例、18例和32例，P<0.001)，腫瘤較大(按腫瘤<5 cm和≥5 cm分類，近、遠(yuǎn)端胃癌分別為46例和367例、141例和410例，P<0.001)，具有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(近端胃癌淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移18例，遠(yuǎn)端胃癌淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移31例，P<0.001)以及較差的預(yù)后(5年生存率僅為28%，P<0.01)。Wang等[31]的研究結(jié)果與Yu等存在一些差異，其研究97 060例胃癌，其中近端胃癌60 513例(62.%)，遠(yuǎn)端胃癌36 547例(37.7%)，近端胃癌相對(duì)于遠(yuǎn)端胃癌的發(fā)病年齡較小[(66.68±12.4)歲vs. (69.28±14.2)歲，P<0.01]，且更多見于男性(77.46% vs. 54.85%，P<0.01)；在生存期方面，早期遠(yuǎn)端胃癌的中位生存期為106.55月，明顯長(zhǎng)于早期近端胃癌91.83月(P<0.01)；在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例中，近端胃癌患者中位生存時(shí)間為13.85月，明顯長(zhǎng)于遠(yuǎn)端胃癌患者12.24月(P<0.01)；此外，多因素分析提示遠(yuǎn)端胃癌(HR=1.07，95%CI:1.05～1.10，P<0.01)是胃癌患者生存預(yù)后不良的重要預(yù)測(cè)因素?？紤]到不同研究者所研究病例的地域、人種存在差異，近、遠(yuǎn)端胃癌生存預(yù)后的差異是否和地域、人種以及不同基因有關(guān)尚需要進(jìn)一步探索。

5 展望

綜上所述，近端胃癌和遠(yuǎn)端胃癌在流行病學(xué)、臨床特征、生物學(xué)、治療模式以及生存預(yù)后上均存在一些差異，但是與左右半結(jié)腸癌相對(duì)明確的差異以及治療方面的差異相比，近、遠(yuǎn)端胃癌之間的差異尚需要更進(jìn)一步的研究，特別是在分子生物學(xué)方面的研究，相信在不久的將來，隨著研究的深入，近端胃癌和遠(yuǎn)端胃癌的治療將更加個(gè)體化。