內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療早期胃癌的應(yīng)用進(jìn)展

趙中凱 綜述 丁士剛 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

胃癌是最常見的消化道腫瘤之一，發(fā)病率居全球腫瘤第5位，死亡率居第3位[1]。早期胃癌(early gastric cancer, EGC)的定義為局限于黏膜或黏膜下層，伴有或不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。EGC在日本、韓國及中國發(fā)病率較高。EGC患者經(jīng)有效治療后5年生存率可到90%以上[2,3]。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)已被廣泛應(yīng)用于EGC的治療，目前已被日本確立為上消化道早期腫瘤內(nèi)鏡切除的標(biāo)準(zhǔn)方法[4]。本文對ESD治療EGC的適應(yīng)證、療效及并發(fā)癥進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 適應(yīng)證

ESD僅適用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性極小的EGC?；谠撛瓌t，日本胃癌協(xié)會(Japanese Gastric Cancer Association,JGCA)將胃癌適應(yīng)證分為絕對適應(yīng)證和擴(kuò)大適應(yīng)證。絕對適應(yīng)證需滿足：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率<1%，且長期隨訪結(jié)果與胃切除術(shù)相仿。擴(kuò)大適應(yīng)證需滿足：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率<1%，但缺乏長期隨訪結(jié)果。2014年日本胃癌治療指南[5]制定的EGC內(nèi)鏡下切除適應(yīng)證為：絕對適應(yīng)證僅包括直徑≤2 cm且無潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌。擴(kuò)大適應(yīng)證包括：①直徑>2 cm但不伴潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；②直徑≤3 cm的伴潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；③直徑≤2 cm未分化型黏膜內(nèi)癌。2017年發(fā)布的JCOG0607研究結(jié)果[6]表明，>2 cm的非潰瘍型和≤3 cm 潰瘍型EGC經(jīng)ESD治療后5年總體生存率為97%，超過86%的閾值，考慮長期隨訪結(jié)果較好，故將原擴(kuò)大適應(yīng)證中的①和②修改為ESD治療的絕對適應(yīng)證[7]。此外，根據(jù)Gotoda等[8]的研究，黏膜下淺層浸潤(浸潤深度≤500 μm)、直徑≤3 cm且不伴潰瘍及血管、淋巴浸潤的分化型癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險<1%。因此，2015年歐洲內(nèi)鏡協(xié)會(European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE)發(fā)布的指南將黏膜下淺層浸潤(浸潤深度≤500 μm)的直徑≤3 cm且不伴潰瘍的分化型癌列為擴(kuò)大適應(yīng)證[9]。但2016年日本EGC內(nèi)鏡下切除指南認(rèn)為目前黏膜下癌術(shù)前診斷準(zhǔn)確度差，故未將此條列為適應(yīng)證[10]。

2 療效

2.1 EGC治愈性切除標(biāo)準(zhǔn)

在胃癌切除根治性方面，2016年日本EGC內(nèi)鏡下切除指南將術(shù)后根治性分為絕對治愈性切除、相對治愈性切除及非治愈性切除。絕對治愈性切除指整塊切除的直徑≤2 cm、分化型腫瘤，pT1a，無潰瘍，水平及垂直切緣陰性，無淋巴管和血管侵犯。相對治愈性切除指符合整塊切除，水平及垂直切緣陰性，無淋巴管和血管侵犯及下列四項中的一項：①腫瘤直徑>2 cm，組織學(xué)為分化型，pT1a，潰瘍(ulcer，UL)(-)；②腫瘤直徑≤3 cm，分化型癌，UL(+)，pT1a；③直徑≤2 cm的UL0，未分化型癌，pT1a；④直徑≤3 cm，分化型癌，pT1b(SM1)(黏膜肌層以下<500 μm)。對于未分化型癌與分化型癌共存的混合組織類型癌，根據(jù)比例最高的組織學(xué)類型來判斷分類。但在相對治愈性切除中，如出現(xiàn)以下情況考慮非治愈性切除: ①直徑>2 cm，無潰瘍的分化型為主的黏膜內(nèi)癌，但未分化成分超過>2 cm；②直徑≤3 cm，分化型淺層黏膜下癌，但未分化成分侵及黏膜下層[10]。2018年JGCA將根治度分為A、B、C 3級，其中2016年指南中絕對治愈性切除及相對治愈性切除的①和②被列為內(nèi)鏡根治度A，相對治愈性切除的③和④被列為內(nèi)鏡根治度B，非治愈性切除患者被列為內(nèi)鏡根治度C。內(nèi)鏡根治度C-1為除水平切緣陽性外其余條件均符合內(nèi)鏡根治度A、B的分化型癌以及除非整塊切除其余均符合內(nèi)鏡根治度A、B的分化型癌。內(nèi)鏡根治度C-2為不符合根治度A、B、C-1的任何一種情況的EGC以及直徑>2 cm，無潰瘍的分化型為主的黏膜內(nèi)癌，但未分化成分超過>2 cm和直徑≤3 cm，分化型淺層黏膜下癌，但未分化成分侵及黏膜下層的情況。

2.2 EGC療效及預(yù)后

多項回顧性研究絕對表明，符合絕對適應(yīng)證、擴(kuò)大適應(yīng)證的患者經(jīng)ESD治療后整塊切除率93.1%～99%，治愈性切除(即內(nèi)鏡根治度A、B)率95.4%～98.9%[11～15]。ESD術(shù)后5年總生存率(overall survival,OS)92.9%～96.8%，5年腫瘤特異生存率(disease specific survival,DSS)97%～99%[11～14]。出血、穿孔發(fā)生率均<3%[12～15]。與手術(shù)相比，符合絕對適應(yīng)證和擴(kuò)大適應(yīng)證患者經(jīng)ESD治療后OS(ESD組92.9%～96.8%，手術(shù)組94.3%～98.1%)和DSS(ESD組97%～99%，手術(shù)組99.0%～100%)無明顯差異，嚴(yán)重并發(fā)癥如吻合口狹窄、腸梗阻等發(fā)生率顯著低于手術(shù)組(ESD組<3%，手術(shù)組6.7%～14.3%)[11,16～21]。ESD組異時性復(fù)發(fā)率顯著高于手術(shù)組，無復(fù)發(fā)生存率顯著低于手術(shù)組(ESD組90.3%～92.6%，手術(shù)組98%～100%)，但是大部分異時復(fù)發(fā)的病灶可經(jīng)過內(nèi)鏡達(dá)到治愈性切除，對患者的整體生存沒有影響[11,16,18,19,21,22]。但上述研究中，Nakamura等[14]、Hahn等[18]納入的研究對象為術(shù)后病理符合適應(yīng)證所描述標(biāo)準(zhǔn)的患者(即術(shù)后病理為無潰瘍分化型黏膜內(nèi)癌、直徑≤3 cm伴潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌及直徑≤2 cm未分化型黏膜內(nèi)癌)，Shin等[21]、Lee等[16]、Jeon等[22]及Cho等[20]僅納入治愈性切除的ESD術(shù)后患者。然而，目前指南的適應(yīng)證均以術(shù)前診斷為標(biāo)準(zhǔn)，且30%～40%的患者術(shù)后診斷較術(shù)前診斷升級[23]，故上述研究存在較大的選擇偏倚。

目前，關(guān)于ESD治療EGC的前瞻性研究較少。Kim等[24]報道697例術(shù)前診斷為≤3 cm無潰瘍黏膜內(nèi)癌治愈性切除率為86.1%，5年OS為96.6%，DSS為90.6%，局部復(fù)發(fā)率為0.9%，異時性復(fù)發(fā)率為7.8%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率為0.5%。日本臨床腫瘤研究組發(fā)布的JCOG0607臨床試驗共納入470例術(shù)前診斷為直徑>2 cm、無潰瘍以及直徑≤3 cm伴潰瘍的臨床分期為T1a期分化型EGC患者，99.1%的患者實現(xiàn)病灶的整塊切除，5年OS為97.0%，雖然治愈性切除率僅有68.7%，但實現(xiàn)治愈性切除的患者無復(fù)發(fā)，且非治愈性切除患者在追加根治性手術(shù)后僅3例死亡[25]。Kim等的研究及JCOG0607表明，2018年JGCA指南規(guī)定的絕對適應(yīng)證患者的療效及預(yù)后較好。2013年日本臨床腫瘤研究組發(fā)布的JCOG1009/1010臨床試驗研究對象為術(shù)前診斷為≤2 cm無潰瘍未分化型黏膜內(nèi)癌患者，但該試驗結(jié)果目前尚未發(fā)表，故目前JGCA指南規(guī)定的擴(kuò)大適應(yīng)證療效及預(yù)后的證據(jù)仍不足[26]。對于術(shù)前分期為黏膜下淺層浸潤(浸潤深度≤500 μm)、直徑≤3 cm且不伴潰瘍的分化型癌，目前尚無臨床試驗證實其療效及預(yù)后。

對于非治愈性切除(即內(nèi)鏡根治度C)的患者，當(dāng)前指南建議除非治愈性因素僅有陽性水平切緣或非整塊切除的分化型癌患者(即內(nèi)鏡根治度C-1)，所有經(jīng)歷非治愈性ESD的EGC患者應(yīng)追加根治性手術(shù)[5，10]。Suzuki等[27]研究表明非治愈性ESD的EGC患者追加根治性手術(shù)的5年OS為94.5%，顯著高于單純隨訪患者(5年OS 83.8%，P<0.0001)。Eom等[28]研究表明非治愈性ESD的EGC患者追加根治性手術(shù)的5年OS和DSS分別為91.0%、99.0%，均顯著高于隨訪觀察組(OS 75.5%，P<0.001；DSS 96.8%，P=0.013)。這些研究支持指南的推薦。但另有數(shù)項研究表明，非治愈性ESD后單純隨訪并非不可接受[29～31]。Toya等[29]對EGC R0切除的非治愈性ESD研究表明，手術(shù)組(n=45)和隨訪組(n=21)死亡率(手術(shù)組13.3%，隨訪組33.3%，P=0.06)和DSS(手術(shù)組97.8%，隨訪組100%，P=0.495)無顯著差異，雖然手術(shù)組OS顯著高于隨訪組(手術(shù)組93.3%，隨訪組76.2%，P=0.028)，但是追加手術(shù)不是影響總體生存率的獨立因素。Hoteya等[30]研究表明手術(shù)組(n=109)和隨訪組(n=56)5年OS無顯著差異(手術(shù)組96.9%，隨訪組90.8%，P=0.076)。

由于既往研究結(jié)果存在沖突，Hatta等[32～34]開展一系列研究，將非治愈性ESD的EGC患者進(jìn)行危險分層，研究不同危險層級患者追加手術(shù)和單純隨訪的預(yù)后。危險分層通過一個評分系統(tǒng)(作者將其命名為eCura系統(tǒng))來進(jìn)行，該系統(tǒng)包括5個評分項目：淋巴浸潤、腫瘤直徑>3 cm、黏膜下浸潤深度≥500 μm、垂直切緣陽性、靜脈浸潤，淋巴浸潤為3分，其余四項每項1分。根據(jù)總分患者被分為低危(0～1分)、中危(2～4分)、高危(5～7分)3個危險等級[33]。與追加手術(shù)的高?；颊呦啾龋瑔渭冸S訪的高?；颊吣[瘤復(fù)發(fā)率升高(HR=3.13,P=0.024)，但在中、低?；颊咧校中g(shù)組與單純隨訪組生存率、復(fù)發(fā)率等指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異。因此，Hatta等[34]認(rèn)為eCura系統(tǒng)可以為非治愈性ESD的EGC患者選擇治療方案提供參考。該研究是目前為止唯一一項研究eCura系統(tǒng)的比較性研究，且為回顧性研究。因此，該評分系統(tǒng)的臨床價值有待相關(guān)前瞻性研究的進(jìn)一步評估。

因為ESD治療EGC術(shù)后異時性復(fù)發(fā)率較高，所以術(shù)后患者應(yīng)密切隨訪，定期復(fù)查胃鏡[11,16,18～22,35,36]。ESEG建議ESD治療EGC患者術(shù)后應(yīng)每年至少復(fù)查胃鏡1次。第1次復(fù)查胃鏡應(yīng)在術(shù)后3～6個月，因為術(shù)后3個月內(nèi)在內(nèi)鏡下難以辨認(rèn)再生性改變和復(fù)發(fā)的腫瘤[9]。多項研究表明，ESD治療EGC術(shù)后復(fù)發(fā)的發(fā)生率不隨時間延長而下降。因此，建議ESD治療EGC術(shù)后每年復(fù)查胃鏡，至少持續(xù)5年[37～39]。

3 并發(fā)癥

胃ESD術(shù)后主要并發(fā)癥為穿孔和出血。罕見的并發(fā)癥包括幽門及賁門狹窄、吸入性肺炎、空氣栓塞、深靜脈血栓等[40]。

ESD治療EGC術(shù)中穿孔發(fā)生率為1%～5.2%[40,41]，穿孔好發(fā)部位為胃的上1/3及中1/3，該部位胃壁相對較薄，且操作時內(nèi)鏡需放置在翻轉(zhuǎn)部位。其他穿孔相關(guān)的危險因素包括纖維化、手術(shù)時間長、腫瘤直徑>2 cm、大面積黏膜下浸潤、術(shù)者經(jīng)驗不足等[42～44]。由于胃ESD術(shù)中穿孔的面積較小，且多為線性，大部分穿孔可在內(nèi)鏡下夾閉[40,41,45]。遲發(fā)穿孔發(fā)生率為0.25%～0.45%[46,47]，可在內(nèi)鏡下或通過手術(shù)進(jìn)行夾閉或修補(bǔ)。目前，關(guān)于胃ESD術(shù)后遲發(fā)穿孔的研究極少，術(shù)者主要依靠自身經(jīng)驗來選擇遲發(fā)性穿孔的處理方式[9,41]。

胃ESD相關(guān)出血包括術(shù)中即刻出血和術(shù)后遲發(fā)出血[41]。由于缺乏統(tǒng)一的定義，不同研究報道的出血發(fā)生率有極大差異[40,41]。術(shù)中出血發(fā)生率22.6%～90.6%。術(shù)中應(yīng)用ESD刀電凝或止血鉗鉗夾可有效止血[9,40,41]。鈦夾夾閉止血僅用于止血鉗無法控制的術(shù)中出血，因為鈦夾可干擾ESD操作[9,41]。遲發(fā)出血發(fā)生率0%～15.6%。Libanio等[48]meta分析顯示男性、心臟疾病、抗栓藥物使用、肝硬化、慢性腎臟疾病、腫瘤直徑>20 mm、切除組織直徑>30 mm、腫瘤位于小彎側(cè)、平坦凹陷的腫瘤形態(tài)和潰瘍形成均為遲發(fā)出血相關(guān)的獨立危險因素。ESD術(shù)后預(yù)防性使用凝血酶和選擇性動脈鉗夾等預(yù)防性措施無法有效減少術(shù)后出血發(fā)生率[49,50]。近年來，研究[51～54]表明ESD術(shù)后內(nèi)縫合黏膜關(guān)閉創(chuàng)面或應(yīng)用聚羥基乙酸(polyglycolic acid，PGA)膜覆蓋創(chuàng)面可減少術(shù)后出血的發(fā)生率，但目前尚無隨機(jī)臨床對照試驗證實這些新措施的效果。ESD術(shù)后患者常規(guī)應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)促進(jìn)潰瘍愈合，但術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用PPI不能減少術(shù)后遲發(fā)性出血的發(fā)生率[55]。

4 小結(jié)

ESD治療符合絕對適應(yīng)證、擴(kuò)大適應(yīng)證的EGC可獲得較好的療效。ESD治療EGC術(shù)后應(yīng)密切隨訪，定期復(fù)查胃鏡。EGC的術(shù)前診斷不準(zhǔn)確可導(dǎo)致非治愈性切除。指南要求非治愈性切除患者應(yīng)追加手術(shù)，但部分研究表明部分非治愈性患者可不追加根治性手術(shù)。未來的研究應(yīng)致力于提高EGC術(shù)前診斷的準(zhǔn)確率，并進(jìn)一步優(yōu)化ESD治療EGC的適應(yīng)證。