進展期胃癌術(shù)后腹腔熱灌注化療的研究進展

胃癌是全球危害人類健康的重要疾病，其病死率僅次于肺癌和肝癌，位居惡性腫瘤第3位［1］。目前，胃癌根治切除術(shù)為主要治療方法，但患者術(shù)后復(fù)發(fā)率為50%～70%，術(shù)后5年生存率僅為30%?，F(xiàn)階段臨床對胃癌切除術(shù)后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)機制尚未明確，化療方案和分子靶向治療可有效改善術(shù)后復(fù)發(fā)患者的預(yù)后，但效果均不理想。隨著外科手術(shù)、放化療水平不斷提高，胃癌患者預(yù)后效果得以明顯改善，術(shù)后5年生存率大幅提升，而術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的重要原因［2］。近年來有研究［3］指出術(shù)后腹腔殘留癌細胞以及微小癌灶是胃癌患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要原因。因此，在胃癌患者外科手術(shù)治療后，以手術(shù)、放化療以及靶向治療的多學(xué)科綜合、序貫治療為主，包含術(shù)后輔助化療、術(shù)后單純放療、術(shù)后同步放化療、新輔助化療等多種治療模式逐漸廣泛應(yīng)用，但長期臨床實踐表明上述常規(guī)治療方案在改善患者預(yù)后效果方面作用有限［4］。

有效清除術(shù)后腹腔殘留癌細胞被認為是治療胃癌的關(guān)鍵，腹腔熱灌注化療主要是利用藥物熱療以及化療的雙重作用，最終提高化療藥物消滅腫瘤細胞效果，改善胃癌患者惡性腹水癥狀同時提高其生存質(zhì)量［5］。腹腔熱灌注化療技術(shù)因具有獨特的藥物動力學(xué)特征，引起國內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注，相關(guān)研究表明腹腔熱灌注化療在預(yù)防局部進展期胃癌術(shù)后腹腔種植以及肝轉(zhuǎn)移方面療效確切［6］。有研究［7］指出腹腔熱灌注化療在抑制胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。本文旨在對進展期胃癌術(shù)后腹腔熱灌注化療研究進展進行綜述。

1 腹腔熱灌注化療的發(fā)展歷程

腹腔熱灌注是臨床中最早使用的化療途徑之一，其可有效提高藥物殺滅腫瘤細胞的效果，作用機理主要基于正常組織及腫瘤組織對溫度敏感度不同。研究表明［8］正常組織細胞可持續(xù)耐受47℃達1 h，而持續(xù)耐受43℃1 h是腫瘤細胞不可逆損害的臨界溫度，熱灌注化療不僅可誘導(dǎo)腫瘤細胞超微結(jié)構(gòu)改變，提高細胞膜對化療藥物滲透性，促進藥物滲入癌細胞內(nèi)，還可抑制腫瘤細胞損傷修復(fù)，促進抗腫瘤藥物吸收，提高患者機體免疫力，有效抑制腫瘤細胞多藥耐藥基因表達。腹腔熱灌注化療在預(yù)防和治療胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌等惡性腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中具有獨特臨床療效。相關(guān)研究［9］指出胃癌腹膜轉(zhuǎn)移者實施腹腔熱灌注化療治療后，可延長生存期2年左右，證實了腹腔熱灌注化療在改善患者預(yù)后方面的積極作用。

自腹腔熱灌注化療應(yīng)用以來，國內(nèi)外學(xué)者對其技術(shù)方法進行不斷改進，從最初簡單的灌注液加熱后直接灌入，到精準腹腔熱灌注化療技術(shù)，相關(guān)設(shè)備得以不斷創(chuàng)新和改進，逐漸演變?yōu)楦呔珳识瓤販氐某掷m(xù)循環(huán)腹腔熱灌注技術(shù)方案［10-11］。傳統(tǒng)腹腔熱灌注化療療法因溫度控制較難達到精準效果，存在安全隱患，臨床上較難科學(xué)地評估其安全性、有效性［12］。隨著腹腔鏡外科的發(fā)展，其在腹腔惡性腫瘤切除或腹腔探查基礎(chǔ)上輔助腹腔熱灌注化療，充分利用微創(chuàng)外科優(yōu)勢，同時避免不必要的手術(shù)切除所帶來損傷，有較好的臨床應(yīng)用前景［13］。

2 熱灌注化療方法的變遷

從熱灌注化療首次在臨床上運用至今，國內(nèi)外學(xué)者為提高熱灌注化療臨床應(yīng)用的安全性和有效性，不斷探索熱灌注化療的治療方法，經(jīng)過多年的發(fā)展演變，加之有關(guān)熱灌注化療設(shè)備的不斷出現(xiàn)及改進，熱灌注化療治療方法逐步得到完善［14］。

2.1 灌注液加熱后直接灌注法

灌注液加熱后直接灌注法是最早應(yīng)用于臨床中的熱灌注化療方法，在開腹手術(shù)后患者治療早期中有應(yīng)用。在患者開腹手術(shù)后將混合含有化療藥物的溫?zé)峁嘧⒁褐苯庸嗳牖颊叩母骨粌?nèi)，并在腹腔內(nèi)保留一段時間后吸出，或在腹腔穿刺后將灌注管留置或術(shù)中在腹腔內(nèi)留置（其中混合有化療藥物的溫?zé)峁嘧⒁海嘧⒁褐苯庸嗳牖颊吒骨恢?，保留一段時間后將灌注液放出或讓其自然吸收。該方法有操作簡便、無需特殊設(shè)備、療效尚可等特點［15］。但因人類機體有較強的體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，灌注液的熱量散失較快，腹腔內(nèi)高溫維持時間不長，較難滿足維持腹腔內(nèi)一定時間段的恒溫要求，易引發(fā)腹腔內(nèi)溫度大幅變化［16］。該方法適用于腹腔內(nèi)高溫維持時間要求不長的患者，但禁止應(yīng)用于體溫變化較大、腹腔內(nèi)高溫維持時間要求較長的患者。

2.2 腹腔灌注液內(nèi)生場持續(xù)加熱灌注法

腹腔灌注液內(nèi)生場持續(xù)加熱灌注法指在腹腔穿刺中將灌注管留置或術(shù)中在腹腔內(nèi)將灌注管留置，使患者仰臥在內(nèi)生場熱療機治療床上，電極板放置在患者腹腔的上、下、左、右4個象限部位，在電極板與皮膚間加用冰袋；內(nèi)生場開始升溫后將溫?zé)嵘睇}水（含有化療藥物）灌入腹腔內(nèi)，治療完畢后，將灌注液放出或使其自然流出［17］。該方法可維持患者治療期間腹腔內(nèi)溫度穩(wěn)定，較好地解決腹腔內(nèi)高溫維持時間不長的難題。但該治療方法較難精確測量腹腔內(nèi)的實際溫度，僅可基本確保腹腔內(nèi)溫度不超過治療溫度，這意味著腹腔內(nèi)溫度分布不均勻。由于電極加熱部位溫度過高，需在電極加熱部位放置冰袋，治療期間需變換患者體位，避免出現(xiàn)皮膚熱損傷，但對于身體較虛者較難適用，不便于臨床推廣［18］。

2.3 恒溫水浴箱或微波持續(xù)升溫灌注法

恒溫水浴箱或微波持續(xù)升溫灌注法指剖腹探查術(shù)后在腹腔上、下、左、右4個象限處將灌注管和引流管放置，恒溫水浴箱持續(xù)加溫灌注液至設(shè)定的治療溫度，將灌注液采用動力泵灌注到患者腹腔中，灌注液自然引流出體外后，進行非循環(huán)灌注，或?qū)⒐嘧⒁毫髦翆Ｓ玫墓嘧⒋鼉?nèi)進行循環(huán)灌注［19］。該方法具有操作簡便、經(jīng)濟實惠等特點。目前，國內(nèi)腹腔熱灌注化療治療方案大多是在該種治療方案基礎(chǔ)上進行，其不僅改進了灌注液加熱方式，且通過持續(xù)或間斷的循環(huán)，運用持續(xù)升溫方式對灌注液溫度進行有效控制，較好地彌補了上述兩種方法（單純加熱、內(nèi)生場加熱）的不足，此外該種方法治療中腹腔灌注液是流動狀態(tài)，有利于化療藥物與腫瘤轉(zhuǎn)移灶全面接觸，在外科手術(shù)患者中具有廣泛應(yīng)用價值。該方法同樣存在不足，如灌注液溫度不穩(wěn)定、易受灌注速度影響（灌注緩慢較難補充機體的熱量散失。灌注過快溫度將達不到設(shè)定高度）、可控性較差，灌注液易在腹腔內(nèi)陷凹部位聚積，化療藥物較難與殘存癌細胞和病灶完全接觸，導(dǎo)致臨床治療效果不理想［20］。

2.4 高精度持續(xù)循環(huán)熱灌注化療法

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷革新，高精度持續(xù)循環(huán)熱灌注化療法逐漸應(yīng)用于臨床，該方法采用專用高精度控溫腹腔熱灌注化療設(shè)備，在恒溫水浴箱或微波持續(xù)升溫灌注法基礎(chǔ)上進行有效改進，采用內(nèi)外兩條循環(huán)管路，灌注液在腹腔與灌注袋間循環(huán)流動部分作為內(nèi)循環(huán)管路，體外管路為外循環(huán)管路。需采用加熱器補充內(nèi)循環(huán)管路熱量損失，兩者可通過熱交換器開展熱能傳遞，電腦對其進行自動控制，可確保腹腔內(nèi)溫度恒定在設(shè)定的治療溫度，具有操作簡便、安全性好等優(yōu)勢［21］。

綜上所述，目前隨著腹腔外科技術(shù)不斷發(fā)展，腹腔熱灌注化療療法在微創(chuàng)外科領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用，在外科手術(shù)中具有較好的輔助治療作用，臨床應(yīng)用前景良好。

3 單純熱灌注化療與腹腔熱灌注化療療效對比

單純熱灌注化療指在患者開腹手術(shù)后將混合有化療藥物的溫?zé)峁嘧⒁褐苯庸嗳牖颊吒骨粌?nèi)，在患者腹腔內(nèi)保留一段時間后吸出，其不僅操作簡便、經(jīng)濟實惠且有一定效果，但溫度控制不夠準確，較難達到高度無菌原則，臨床適應(yīng)存在一定局限性［22］。腹腔熱灌注化療是指將含有化療藥物的灌注液精準恒溫、循環(huán)灌注以及充盈腹腔維持在一定時間內(nèi)，對腹膜的種植轉(zhuǎn)移進行預(yù)防和治療［9］。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)不斷發(fā)展以及腹腔熱灌注化療法在臨床中普及應(yīng)用，其逐漸實現(xiàn)精準化（包含精準控溫、精準定位和靜注清除）和規(guī)范化［23］。目前腹腔溫?zé)峁嘧⒒焹x逐漸應(yīng)用于臨床，其可高精度控溫，全面清除臟器間脫落癌細胞、纖維素以及壞死組織，有助于藥物吸收以及滲透，明顯地提高腹腔治療療效，降低局部高藥物濃度所致的腸黏連、化學(xué)性腹膜炎等并發(fā)癥發(fā)生率［24］。

有研究［25］對腹膜轉(zhuǎn)移癌患者減瘤術(shù)后施行單純熱灌注化療，治療中將灌注液注入腹腔內(nèi)保留90 min，每隔15 min攪拌1次確保藥物分布均勻，結(jié)果顯示患者中位生存期為29.5個月，1、3年生存率分別為78.2%、46.3%，提示單純熱灌注化療對預(yù)防及治療惡性腫瘤患者達到較為滿意的效果，但治療后患者常伴隨發(fā)熱、體溫波動較大、頭暈等不良反應(yīng)。姚春梅等［26］對進展期胃癌術(shù)后患者行腹腔熱灌注化療，術(shù)后1、2年總生存率分別為84.38%、90.63%，不良反應(yīng)以惡心嘔吐等為主。張躍等［27］對比了腹腔熱灌注化療與單純靜脈化療在控制進展期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面的效果差異，結(jié)果顯示術(shù)后3年試驗組腹膜轉(zhuǎn)移率為16.2%（6/37）明顯低于對照組的38.5%（15/39），試驗組腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為24.3%（9/37）明顯低于對照組的53.8%（21/39），試驗組肝轉(zhuǎn)移率為5.4%（2/37）明顯低于對照組的23.1%（9/39）。陳瑞云等［28］研究胃癌術(shù)中腹腔熱灌注化療對術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)的影響，結(jié)果顯示術(shù)后腹腔熱灌注化療患者肛門排氣時間（49.00±16.11）h、排便時間（75.56±10.02）h、腹脹積分（2.44±1.50）分、惡心嘔吐積分（2.67±1.57）分及癥狀總積分（5.11±2.08）分與對照組的（53.67±17.88）h、（75.22±11.02）h、（2.89±1.45）分、（2.77±1.66）分、（5.67±2.20）分比較無顯著性差異，提示采用43℃的治療溫度、400 mL/min的灌注速度對術(shù)中胃癌患者進行腹腔熱灌注化療1 h，并未明顯延長患者胃腸功能恢復(fù)時間，對患者術(shù)后胃腸功能恢復(fù)無顯著影響。

綜上所述，腹腔熱灌注化療在臨床中應(yīng)用的安全性和有效性較單純熱灌注化療更具有優(yōu)勢。

4 結(jié)語

腹腔熱灌注化療作為一種新型輔助治療方法，利用高溫細胞熱損傷與化療藥物抗腫瘤的協(xié)同作用和機械沖洗作用，殺滅腫瘤細胞、抑制DNA合成并破壞腫瘤細胞代謝生長，有效抑制化療后腫瘤細胞的生長，明顯降低腫瘤患者局部復(fù)發(fā)以及遠處轉(zhuǎn)移率，在改善腫瘤患者預(yù)后方面具有積極臨床作用。目前越來越多醫(yī)療機構(gòu)認可并推廣腹腔熱灌注化療方案，通過不斷改進，腹腔熱灌注化療相關(guān)設(shè)備及各項技術(shù)參數(shù)均明顯提高，促進了該技術(shù)在臨床中的推廣應(yīng)用［29］。但該技術(shù)在臨床應(yīng)用中仍存在控溫精度差及安全系數(shù)不高、設(shè)備引進條件不達標等缺陷，造成治療療效欠佳的同時，易出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥的情況。在未來的推廣工作中亟需注意上述問題，從而推動腹腔熱灌注化療技術(shù)的發(fā)展。