淋巴瘤患者長期隨訪的死亡原因分析*

淋巴瘤為起源于淋巴結(jié)和淋巴造血組織的單克隆增殖性疾病，分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lym?phoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lym?phoma，NHL）。2014年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析報(bào)告中顯示，淋巴瘤的死亡率排在中國所有惡性腫瘤中的第10位，死亡率為3.47/10萬人［1］。

隨著淋巴瘤治療的規(guī)范化和治療方法的改善，大部分淋巴瘤患者的預(yù)后較好［2］。隨著淋巴瘤患者生存時(shí)間的延長，許多與治療相關(guān)的并發(fā)癥顯現(xiàn)，可能成為影響患者生存的重要因素。通過對(duì)淋巴瘤患者的長期隨訪，尤其對(duì)死亡原因的隨訪，有利于分析影響淋巴瘤患者生存的危險(xiǎn)因素，從而制定相應(yīng)的干預(yù)措施，進(jìn)一步提高淋巴瘤患者的治愈率。本文將通過對(duì)淋巴瘤患者長期隨訪所得到的死亡原因進(jìn)行分析，并對(duì)不同類型的淋巴瘤和不同治療模式下淋巴瘤患者的死亡原因進(jìn)行綜述。

1 HL

隨著化療、放療和綜合治療手段的發(fā)展，HL的預(yù)后明顯改善。早期HL的治愈率為85%～90%，晚期HL的治愈率達(dá)到65%～85%［3-4］。隨著愈來愈多HL患者生存時(shí)間的延長，淋巴瘤患者的長期并發(fā)癥和死亡原因得到越來越多的關(guān)注。

1.1 成人HL

Matasar等［5］對(duì)746例成人HL患者開展了平均長達(dá)22年的隨訪，發(fā)現(xiàn)30.4%患者死亡。在死亡患者中47.1%患者死因?yàn)镠L，57.9%患者死因?yàn)槠渌?，如第二原發(fā)腫瘤（22.9%）和心血管?。?1.9%）。在HL患者合并的第二原發(fā)腫瘤中，接受過乳腺組織放射治療的年輕女性患者容易發(fā)生乳腺癌［6］，接受過胸部放射治療的吸煙患者容易發(fā)生肺癌［7］，接受過放射治療的甲狀腺組織患者容易發(fā)生甲狀腺癌［8］。

Aleman等［9］對(duì)1 261例年齡＜41歲的HL患者隨訪18年，55%患者死亡。因淋巴瘤以外的原因?qū)е滤劳龅娘L(fēng)險(xiǎn)為正常人群的6.8倍。隨訪超過30年，該風(fēng)險(xiǎn)為正常人群的5.1倍。死于第二原發(fā)腫瘤的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為普通人群的6.6倍，死于心血管病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為普通人群的6.3倍。雖然HL患者的主要死亡原因?yàn)榱馨土?，但是隨訪時(shí)間超過20年的患者因淋巴瘤所導(dǎo)致的死亡可以忽略不計(jì)，而第二原發(fā)腫瘤和心血管病導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)在10年以后逐漸顯現(xiàn)，隨著時(shí)間的延長越來越明顯。類似的，一項(xiàng)更大規(guī)模的回顧性研究對(duì)4 401例HL患者平均隨訪7.8年，其中725例（16.5%）患者死亡。在死亡患者中，51%的死亡原因?yàn)镠L，10%為治療相關(guān)性毒性，18%為第二原發(fā)腫瘤，5%為心血管病，2%為感染，8%為其他原因，6%為死亡原因不明［10］。

癌癥患者因心血管病導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)可能要高于癌癥本身［11-12］。HL患者因?yàn)榻邮苄夭?縱隔區(qū)放療以及蒽環(huán)類藥物化療，所以發(fā)生心血管毒性，甚至因?yàn)樾难懿?dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加［13-14］。HL治療相關(guān)的心血管病主要包括心力衰竭、冠狀動(dòng)脈性疾病和心臟瓣膜病［15］。

van Nimwegen等［16］研究顯示，心臟放療的劑量超過20 Gy，心力衰竭的發(fā)生率會(huì)增加。除放療以外，使用蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生率提高3倍，而心力衰竭可能增加患者的死亡率。

1.2 兒童HL

兒童HL隨訪15年后死亡主要原因?yàn)槟[瘤以外的疾?。?］。淋巴瘤以外最常見的死亡原因?yàn)榈诙l(fā)腫瘤、心血管病、肺病和感染性疾?。?7］。

Aleman等［9］研究的亞組分析顯示，與普通正常人群相比，年齡＜21歲的HL患者第二原發(fā)腫瘤和心血管病的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)分別高達(dá)14.8倍和13.6倍。但隨著兒童HL患者的成長，年齡遞增會(huì)使第二原發(fā)腫瘤和心血管病的死亡風(fēng)險(xiǎn)逐漸下降［9］。另外，與僅接受HL一線化療的患者相比，接受過挽救性化療的患者死于第二原發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。HL患者的第二原發(fā)腫瘤分為繼發(fā)性血液惡性腫瘤和異質(zhì)性繼發(fā)性實(shí)體瘤。其中繼發(fā)性血液惡性腫瘤包括治療相關(guān)的急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征和NHL。有研究表明［18］，烷化劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑的使用可能與骨髓增生異常綜合征相關(guān)。

上述兩種藥物均包含在HL的一線化療方案中，如（阿霉素+博萊霉素+長春新堿+達(dá)卡巴嗪）的ABVD方案，以及（博萊霉素+依托泊苷+阿霉素+環(huán)磷酰胺+長春新堿+丙卡巴嗪+潑尼松）的BEACOPP方案中。而繼發(fā)性NHL的發(fā)生與上述藥物未見明顯相關(guān)性。繼發(fā)性血液惡性腫瘤的發(fā)生時(shí)間較短，通常與HL治療的間隔時(shí)間為4～10年；異質(zhì)性繼發(fā)性實(shí)體瘤的發(fā)生時(shí)間較長，可以長達(dá)25年以上。第二原發(fā)腫瘤對(duì)HL患者的總生存期產(chǎn)生重要影響，因此在HL治療藥物和治療模式的選擇上亟需進(jìn)一步的探索和優(yōu)化［19］。

2 NHL

NHL為一組異質(zhì)性很強(qiáng)的淋巴瘤類型，包括多種不同的病理類型，因此預(yù)后情況也相差較大。

2.1 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

Avilés等［20］對(duì) 714例彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（dif?fuse large B-cell lymphoma，DLBCL）患者進(jìn)行4年以上的隨訪，其中43例患者死亡，21例死于腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展。死于第二原發(fā)腫瘤的概率為普通人群的9.6倍，而死于心血管病的概率為普通人群的26.4倍。發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的高危因素為烷化劑的使用和放療；發(fā)生心臟毒性的高危因素為蒽環(huán)類藥物的使用和放療?？傮w人群的10年生存率為94%。該研究著重分析NHL患者，23例患者出現(xiàn)心臟毒性，其中7例為致死性的，16例無明顯癥狀，僅在心臟超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)異常。

一項(xiàng)針對(duì)老年初治DLBCL的臨床試驗(yàn)（LNH-985 Trial）中，399例患者接受CHOP方案或R-CHOP方案化療，隨訪5年，170例（42.6%）患者死于腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展，28例（7.0%）患者因腫瘤以外的原因死亡，其中14例死于第二原發(fā)腫瘤（6例死于肺癌），11例死于心血管?。?例心血管意外，3例心肌梗死和2例充血性心力衰竭），3例死亡原因不明。隨訪超過10年的結(jié)果顯示，DLBCL患者的主要死亡原因非淋巴瘤，而是第二原發(fā)腫瘤（尤其是肺癌）和心血管?。?1］。利妥昔單抗和化療的聯(lián)合與單純化療相比未增加上述死亡風(fēng)險(xiǎn)。

最近，一項(xiàng)大規(guī)模的關(guān)于18 047例DLBCL死因流行病學(xué)研究顯示，總體人群中76%患者死亡原因?yàn)镈LBCL，24%患者死亡原因?yàn)槟[瘤以外的其他疾病［22］。DLBCL患者死于腫瘤以外的原因主要與抗腫瘤治療相關(guān)，如許多淋巴瘤患者存在骨髓抑制/免疫抑制、靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高、治療相關(guān)的心血管病、糖尿病和胃潰瘍［23-24］。

有研究顯示［25］，NHL患者在隨訪第5年時(shí)癥狀性心力衰竭發(fā)生率達(dá)17%，而心力衰竭可能增加患者的死亡率。

2.2 T細(xì)胞淋巴瘤

芬蘭的一項(xiàng)關(guān)于144例皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的死亡原因研究顯示，皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者最常見的死亡原因分別為淋巴瘤疾病本身、冠狀動(dòng)脈性疾病和原發(fā)性肺癌。上述患者隨訪10年，144例患者中死亡31例（21.5%），其中死亡原因?yàn)榱馨土黾膊”旧?2例，冠狀動(dòng)脈性疾病5例，肺癌4例［26］。

2.3 邊緣區(qū)淋巴瘤

邊緣區(qū)淋巴瘤被認(rèn)為是一種惰性淋巴瘤，約占NHL的8%。Barzenje等［27］對(duì)58例早期邊緣區(qū)淋巴瘤的研究顯示，結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤的10年生存率達(dá)78%，結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤的10年生存率為56%，而且單純放療的有效率較高。早期結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤單純放療的復(fù)發(fā)率為20%，早期結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤單純放療的復(fù)發(fā)率為23%。發(fā)生死亡的患者中，淋巴瘤為主要原因，其中結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤為22%，結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤為75%。與普通對(duì)照組人群相比，該研究中的患者死亡原因?yàn)榈诙l(fā)腫瘤和心血管病的概率未見明顯增加。

2.4 套細(xì)胞淋巴瘤

套細(xì)胞淋巴瘤約占NHL的6%～7%，雖然為不可治愈的淋巴瘤，但發(fā)展也呈惰性過程。Barzenje等［27］對(duì)40例早期套細(xì)胞淋巴瘤的研究顯示，套細(xì)胞淋巴瘤的5年生存率為56%，10年生存率為25%。66%患者死亡原因?yàn)榱馨土觯涫菍?dǎo)致死亡的主要原因，第二原發(fā)腫瘤和心血管病未導(dǎo)致死亡率逐年增加。

除上述4種病理類型外，目前暫無大規(guī)模針對(duì)NHL其他病理亞型的死亡原因研究。

3 自體干細(xì)胞移植患者

大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植治療可明顯改善復(fù)發(fā)難治的NHL患者預(yù)后［28］，對(duì)復(fù)發(fā)難治的HL患者也有所幫助。因此，對(duì)于自體干細(xì)胞移植患者的生存情況，同樣備受關(guān)注。

Bhatt等［29］對(duì)2 284例進(jìn)行過自體干細(xì)胞移植的淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，972例（42.6%）患者死于自體干細(xì)胞移植后的5年內(nèi)。在所有導(dǎo)致死亡的原因中，淋巴瘤/骨髓瘤疾病進(jìn)展為73.4%，器官功能衰竭為7.8%，感染為4.7%，第二原發(fā)腫瘤為4.2%，即腫瘤的進(jìn)展仍然是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。該研究中，隨訪時(shí)間跨度近30年，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)自體干細(xì)胞移植患者的5年生存率呈逐年上升趨勢(shì)，其中感染導(dǎo)致死亡率的下降為5年生存率提高的主要原因。為改善自體干細(xì)胞移植患者的預(yù)后，進(jìn)一步采取措施控制腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展至關(guān)重要。

4 結(jié)語

HL患者隨著生存期的延長，尤其在隨訪10年以后，因?yàn)榱馨土霰旧韺?dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯下降（圖1A）。但是腫瘤以外的其他疾病，尤其是第二原發(fā)腫瘤和心血管病等，在死亡風(fēng)險(xiǎn)中所占比例顯著增加（圖1B）。NHL患者隨著生存期的延長，主要死亡原因仍是腫瘤進(jìn)展，但是第二原發(fā)腫瘤和心血管病的風(fēng)險(xiǎn)可能有所增加。

圖1 HL患者的死亡原因

綜上所述，通過對(duì)淋巴瘤患者進(jìn)行長期隨訪，深入了解患者治療遠(yuǎn)期并發(fā)癥和死亡原因，有利于制定相應(yīng)的干預(yù)措施，調(diào)整治療模式，從而進(jìn)一步改善淋巴瘤患者的預(yù)后。