乳腺癌合并皮膚轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展

綜述 審校

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，美國2018年全國癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示其引起的女性死亡率僅次于肺癌［1］。中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)［2］顯示，乳腺癌引起的死亡率位于肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌之后，居第五位。實(shí)體惡性腫瘤常見的轉(zhuǎn)移部位為淋巴結(jié)、肺、肝、骨、腦等部位，皮膚轉(zhuǎn)移相對(duì)少見，占0.7%～6.4%［3-4］。因此，本文將對(duì)乳腺癌合并皮膚轉(zhuǎn)移的基本特征及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌合并皮膚轉(zhuǎn)移的基本特征

乳腺癌是女性患者中最易引起皮膚轉(zhuǎn)移的腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)所有出現(xiàn)皮膚轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤中乳腺癌約占70%［4］，常見的皮膚轉(zhuǎn)移途徑有淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移、直接侵犯以及種植轉(zhuǎn)移。發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位多在胸壁、腹壁、背部，少數(shù)如面部、頭皮等。臨床表現(xiàn)有結(jié)節(jié)型、盔甲型、炎癥型、毛細(xì)血管擴(kuò)張型，其中結(jié)節(jié)型轉(zhuǎn)移最常見（約占80%），此外尚有部分罕見的表現(xiàn)類型如類似斑禿的皮膚轉(zhuǎn)移［5］。

乳腺癌合并皮膚轉(zhuǎn)移的確診標(biāo)準(zhǔn)，是發(fā)現(xiàn)皮膚病灶為乳腺腫瘤來源。皮膚病灶取材簡(jiǎn)便，且可采用皮膚鏡等無創(chuàng)檢查方法［6］，結(jié)合病變部位、特點(diǎn)、乳腺癌病史等，相對(duì)診斷容易。部分轉(zhuǎn)移至皮膚的腫瘤細(xì)胞因發(fā)生雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）轉(zhuǎn)化，可行ER、PR、HER-2等檢測(cè)，以明確分子特點(diǎn)和分子分型，對(duì)改變后續(xù)治療策略及對(duì)全身用藥選擇具有重要作用。皮膚轉(zhuǎn)移性腫瘤，依據(jù)腫瘤轉(zhuǎn)移的部位、范圍、是否合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、是否毗鄰重要臟器等，所采取的臨床治療決策不同。

針對(duì)單發(fā)或局限于胸壁的皮膚轉(zhuǎn)移病灶，局部治療可獲得較好的預(yù)后。乳腺癌僅合并皮膚轉(zhuǎn)移患者的療效和預(yù)后受多種因素的影響，多數(shù)患者最終死于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌從確診至發(fā)生皮膚轉(zhuǎn)移的中位間隔時(shí)間為36.0～47.2 個(gè)月［7-8］。研究顯示，乳腺癌發(fā)生皮膚轉(zhuǎn)移后的中位生存時(shí)間為23.00～42.15 個(gè)月［8］，相較其他惡性實(shí)體腫瘤皮膚轉(zhuǎn)移患者（中位生存時(shí)間6.04 個(gè)月）生存期長，這與乳腺癌患者中僅發(fā)生皮膚轉(zhuǎn)移者所占比例較高有關(guān)，而合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的總生存期則明顯減低。

2 局部皮膚轉(zhuǎn)移病灶的治療

部分患者以皮膚轉(zhuǎn)移為首發(fā)或唯一表現(xiàn)。單發(fā)或少發(fā)局限于胸壁的皮膚轉(zhuǎn)移病灶，經(jīng)局部或聯(lián)合系統(tǒng)治療，患者有望獲得長期生存甚至臨床治愈。目前，局部治療主要為手術(shù)、放療，此外電子化學(xué)療法（electro chemo therapy，ECT）、光動(dòng)力療法（photody?namic therapy，PDT）、腫塊內(nèi)直接注射抗腫瘤介質(zhì)（in?tralesional therapy，ILT）以及皮膚病灶表面應(yīng)用抗腫瘤介質(zhì)（topical therapy，TT）等新技術(shù)正在臨床逐步開展［9］。

2.1 手術(shù)

手術(shù)可獲得病理，降低潛在的皮膚破潰感染風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)單發(fā)或局限性多發(fā)皮膚轉(zhuǎn)移病灶還可起到根治的目的。目前，手術(shù)切除的時(shí)機(jī)、切緣大小尚無統(tǒng)一定論。腫瘤大小、生長速度、轉(zhuǎn)移部位、局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、治療目的不同，均對(duì)切除的范圍有影響。參考皮膚原發(fā)腫瘤的切除范圍，即對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)患者保留2～5 mm 切緣、高風(fēng)險(xiǎn)患者保留5～15 mm 切緣［10-11］，可作為皮膚轉(zhuǎn)移癌的切除范圍。Mohs顯微描記手術(shù)（Mohs micrographic surgery，MMS）通過術(shù)中不斷檢測(cè)切緣的腫瘤殘余情況，將腫瘤切除干凈的同時(shí)，盡可能減小創(chuàng)面，使手術(shù)切除的范圍更加精準(zhǔn)，在乳腺癌合并顏面部皮膚轉(zhuǎn)移病灶的治療中具有重要意義［12］。

2.2 放療

放療在腫瘤的局部治療中應(yīng)用較廣，目前常用于乳腺癌合并皮膚轉(zhuǎn)移的放療方式為電子線照射，必要時(shí)可行靶區(qū)的固定野調(diào)強(qiáng)。螺旋斷層放療（helical to?motherapy，HT）對(duì)于病灶面積廣、形狀不規(guī)則、毗鄰重要臟器等的皮膚轉(zhuǎn)移病灶適應(yīng)性好，且可將對(duì)周圍器官及組織的損害降至最低，是當(dāng)今最先進(jìn)的腫瘤放療技術(shù)。Lu等［13］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)乳腺癌合并胸、腹壁皮膚廣泛轉(zhuǎn)移患者使用調(diào)強(qiáng)適形放療技術(shù)（image-guided intensitymodulated radiotherapy，IMRT），胸、腹壁皮膚轉(zhuǎn)移病灶達(dá)到完全緩解（complete response，CR）。另有研究顯示，乳腺癌的局部免疫效應(yīng)與放療敏感性呈正相關(guān)，局部免疫細(xì)胞越多放療的療效越好［14］。放療的異位效應(yīng)，是指局部放療引起系統(tǒng)的免疫反應(yīng)，可導(dǎo)致放射野外的皮膚轉(zhuǎn)移病灶消退。研究顯示，放療的異位效應(yīng)與放療誘導(dǎo)的局部免疫激活、增強(qiáng)全身免疫效應(yīng)相關(guān)，在免疫治療的時(shí)代，放療聯(lián)合免疫治療可增強(qiáng)放療的異位效應(yīng)，達(dá)到更佳效果［15］。

2.3 ECT

ECT利用電脈沖增加細(xì)胞膜的通透性，使化療藥物更易滲入細(xì)胞，常用藥物有順鉑、博來霉素等。ECT 可減少化療藥物暴露濃度、增強(qiáng)患者適應(yīng)性，且療效明顯。Wichtowski 等［16］在一項(xiàng)多中心回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，入組38 例乳腺癌合并皮膚轉(zhuǎn)移患者中，71%患者經(jīng)ECT治療12周后有應(yīng)答，CR為42%、部分緩解（partial response，PR）為29%，多變量分析顯示腫瘤直徑＜2 cm、激素受體（hormone receptor，HR）陽性是ECT 治療有效的陽性預(yù)測(cè)因素。Bourke 等［7］在一項(xiàng)單中心10年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，ECT對(duì)復(fù)發(fā)性、難治性乳腺癌皮膚轉(zhuǎn)移病灶具有較好的療效，客觀緩解率（objective response rate，ORR）可達(dá)79.7%，且病灶越小療效越好。上述研究提示，ECT雖作為一種姑息性治療方法，但均能提高乳腺癌皮膚轉(zhuǎn)移病灶患者的局部控制和生存質(zhì)量。

2.4 其他局部治療進(jìn)展

新的方法在不斷被探索，Tchou 等［17］研究顯示，對(duì)6 例乳腺癌患者的皮膚轉(zhuǎn)移病灶和淺表淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶注射mRNA 轉(zhuǎn)染的嵌合人抗原（chimeric antigen receptor，CAR）-T 細(xì)胞，2天后切除轉(zhuǎn)移病灶，病理顯示注射部位的癌細(xì)胞廣泛壞死，患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，局部注射CAR-T 細(xì)胞可激活腫瘤組織的免疫活性，是治療乳腺癌皮膚轉(zhuǎn)移的新方法。咪喹莫特（imiquimod）是一種免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，可通過刺激樹突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)局部免疫效應(yīng)，咪喹莫特乳膏用于局部治療乳腺癌皮膚轉(zhuǎn)移，不僅可使病灶縮小，而且可減輕疼痛［18］。

3 乳腺癌合并皮膚轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)治療

皮膚轉(zhuǎn)移多數(shù)情況下是全身轉(zhuǎn)移的一部分，對(duì)于晚期乳腺癌（advanced breast cancer，ABC）患者是以全身性系統(tǒng)治療為主，輔以局部治療，以期改善患者的生存質(zhì)量。目前，尚無針對(duì)實(shí)體腫瘤皮膚轉(zhuǎn)移的規(guī)范診療流程，診治多遵循ABC治療策略，但需明確皮膚轉(zhuǎn)移病灶的分子分型。對(duì)于晚期三陰性乳腺癌患者首選化療，而合并內(nèi)臟危象的其他分子分型乳腺癌患者使用化療亦可快速緩解病情；HR陽性患者首選內(nèi)分泌治療，或聯(lián)合CDK4/6 抑制劑；對(duì)于HER-2陽性患者，可選擇抗HER-2治療，聯(lián)合化療或內(nèi)分泌治療。

3.1 化療

CALOR 前瞻性研究入組162 例乳腺癌患者，行手術(shù)切除孤立性局部區(qū)域的復(fù)發(fā)病灶后，觀察HR陰性/陽性患者的化療療效［19］。該研究隨訪9年結(jié)果顯示，切除孤立性轉(zhuǎn)移病灶后再行化療可提高HR陰性患者的總生存（overall survival，OS）率和無病生存（disease-free survival，DFS）期，而HR 陽性患者解救化療并未顯示出明顯的生存獲益。提示針對(duì)HR 陰性乳腺癌局部皮膚轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)聯(lián)合化療或許可改善生存。一項(xiàng)使用艾立布林（eribulin）臨床試驗(yàn)顯示，入組23例乳腺癌合并皮膚轉(zhuǎn)移患者，43%患者獲得PR，35%患者疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），進(jìn)一步分析皮膚轉(zhuǎn)移病灶發(fā)現(xiàn)，26%患者皮膚病灶獲得CR，22%患者PR，39%患者SD，皮膚病灶與內(nèi)臟病灶的療效一致，且患者的臨床癥狀有較大改善，提示艾立布林對(duì)乳腺癌皮膚轉(zhuǎn)移有較好的療效［20］。

3.2 靶向治療

目前，晚期HER-2 陽性乳腺癌的一線治療方案是雙靶向治療（trastuzumab+pertuzumab）+紫杉類藥物。但在乳腺癌合并皮膚轉(zhuǎn)移患者治療中，抗HER-2 治療卻顯示出不同的療效。Graziano 等［21］研究顯示，2例晚期HER-2陽性乳腺癌合并皮膚轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展的患者，行trastuzumab+pertuzumab 治療內(nèi)臟轉(zhuǎn)移獲得PR，說明皮膚轉(zhuǎn)移病灶與原發(fā)腫瘤具有相異處，這可能與皮膚系統(tǒng)的免疫效應(yīng)相關(guān)。當(dāng)trastu?zumab 治療失效時(shí)，TDM-1 作為二線治療方案，在合并皮膚轉(zhuǎn)移患者中亦有顯著療效［22］。

3.3 內(nèi)分泌治療

HR陽性乳腺癌侵襲性相對(duì)較弱，Hwang等［23］報(bào)道1例HR陽性、HER-2陰性乳腺癌患者25年后發(fā)生皮膚轉(zhuǎn)移，對(duì)于未合并內(nèi)臟危象的皮膚轉(zhuǎn)移患者首選內(nèi)分泌治療，且內(nèi)分泌治療耐受性好，治療如有效，臨床緩解期相對(duì)較長。1例82歲乳腺癌合并皮膚轉(zhuǎn)移患者，阿那曲唑治療13個(gè)月后皮膚病灶達(dá)到CR，繼續(xù)用藥并隨訪至116個(gè)月時(shí)，病情維持緩解［24］。

3.4 免疫治療

乳腺癌通常被認(rèn)為是一種低免疫活性的腫瘤，這與其所包含的腫瘤突變負(fù)荷（mutational burden）較低有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1 高表達(dá)與乳腺癌的早發(fā)、更高級(jí)別、HR陰性、HER-2過表達(dá)、三陰性乳腺癌及基底樣乳腺癌等亞型相關(guān)，表明不同分子分型在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的免疫狀態(tài)可能不同［25］。皮膚組織微環(huán)境中富含CD8+T 細(xì)胞/Treg T 細(xì)胞，在PD-1/PD-L1抗體發(fā)揮抗腫瘤療效中起著重要作用。

4 結(jié)語

相比于其他實(shí)體腫瘤，乳腺癌更易發(fā)生皮膚轉(zhuǎn)移。由于皮膚組織的位置特殊，目前針對(duì)乳腺癌合并皮膚轉(zhuǎn)移的治療可分為局部治療、系統(tǒng)治療、聯(lián)合治療。局部治療作為一種姑息性治療手段，在減輕腫瘤負(fù)荷、改善患者神經(jīng)心理狀態(tài)等方面具有重要作用，部分以皮膚轉(zhuǎn)移為唯一表現(xiàn)的患者，甚至可達(dá)到臨床治愈。系統(tǒng)治療能夠使皮膚病灶伴隨內(nèi)臟疾病的緩解而消減，但部分患者可出現(xiàn)內(nèi)臟腫瘤緩解而皮膚病灶進(jìn)展的情況。針對(duì)皮膚轉(zhuǎn)移病灶的治療，在預(yù)防皮膚轉(zhuǎn)移發(fā)生同時(shí)，及時(shí)明確診斷皮膚病變由腫瘤轉(zhuǎn)移所引起是亟待解決的問題。