對(duì)嗜血細(xì)胞綜合征患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥伴發(fā)熱的藥學(xué)監(jiān)護(hù)Δ

李思聰，王青青

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院，北京 100029； 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院藥劑科，北京 100053)

嗜血細(xì)胞綜合征是一種罕見(jiàn)的危及生命的疾病，其特點(diǎn)是異常狀態(tài)下的T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞不能下調(diào)巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞過(guò)度活躍，從而引起無(wú)法控制的炎癥[1]。細(xì)胞因子的產(chǎn)生過(guò)多導(dǎo)致了該病常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，包括持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少以及骨髓、淋巴結(jié)、肝臟和脾臟中的嗜血現(xiàn)象，部分患者可有肝損傷及凝血功能障礙[2]。該病起病急，病情發(fā)展迅速，具有高度致命性，因此，及時(shí)診斷和治療至關(guān)重要。該病患者常出現(xiàn)全血細(xì)胞減少癥伴發(fā)熱，又需要應(yīng)用化療藥，改善血象和抗感染治療均是臨床藥師藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)。

1 病例資料

某74歲男性患者，以“雙下肢無(wú)力伴大腿疼痛7 d，加重5 h”于2018年7月5日入院。7 d前，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)下肢無(wú)力伴大腿疼痛，5 h前加重；刻下癥見(jiàn)下肢抬起不能，伴大腿疼痛，高熱，無(wú)嘔吐。既往史：帶狀皰疹1周；高脂血癥、冠心病3年；否認(rèn)他汀類藥物使用史。體格檢查：體溫39.6 ℃，血壓(收縮壓/舒張壓)110/66 mm Hg；心率98次/min，心律齊；右側(cè)季肋部集簇性分布褐色帶狀皰疹，雙側(cè)下肢肌力2級(jí)，無(wú)水腫。胸部X線檢查結(jié)果提示：雙肺紋理增粗。 入院診斷：(1)乏力待查，橫紋肌溶解？(2)帶狀皰疹；(3)高脂血癥；(4)心功能Ⅲ級(jí)(美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí))；(5)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟??；(6)腎功能不全(慢性腎臟病2期)。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后接受心電監(jiān)護(hù)和吸氧治療；考慮患者發(fā)熱、帶狀皰疹部位仍有明顯刺痛、皮膚自覺(jué)灼熱感和有集簇性的皰疹，故予以阿昔洛韋分散片抗病毒治療，1次0.2 g，口服，1日5次，起止時(shí)間為7月5—15日[此時(shí)患者肌酐清除率為56 ml/(min·1.73 m2)，為輕度損害]；外用紫金錠1次0.25 g，打碎后以白醋調(diào)敷皰疹部位，1日2次，起止時(shí)間為7月5日至8月5日；考慮患者有橫紋肌溶解癥狀，故不用他汀類藥物調(diào)節(jié)血脂；心臟方面，予以丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈(該藥兼有降血脂功效)，1次80 mg，靜脈滴注，1日1次，起止時(shí)間為7月5日至8月15日。

7月8日，患者已經(jīng)持續(xù)高熱8 d(體溫波動(dòng)于38.6～39.8 ℃)，紅細(xì)胞系、白細(xì)胞系和血小板系均減少，肝脾大，三酰甘油水平高，纖維蛋白原水平低；骨髓象檢查結(jié)果提示增生活躍，粒細(xì)胞系中性分葉核比例降低，紅細(xì)胞系各階段比例升高，片尾嗜血細(xì)胞易見(jiàn)，并可見(jiàn)吞噬紅細(xì)胞、血小板和有核細(xì)胞現(xiàn)象，遂最終確診為嗜血細(xì)胞綜合征。根據(jù)患者體表面積1.506 m2，予以地塞米松注射液免疫抑制治療，靜脈滴注，第1、2周20 mg，第3、4周10 mg，第5、6周5 mg，第7周2.5 mg，第8周逐漸減量至停藥；予以依托泊苷注射液抑制巨噬細(xì)胞異常增殖治療，靜脈滴注，第1、2周225 mg，每周一、二給藥，第3～8周，1周1次，每周一給藥。7月15日，患者出現(xiàn)咳喘、憋氣及咳少量白黏痰，體溫39.5 ℃，雙肺可聞及廣泛濕性啰音；胸部X線檢查結(jié)果提示，雙肺紋理較前增粗增多；CT檢查結(jié)果提示，雙肺多發(fā)邊緣模糊的球形斑片狀影，左肺的薄壁空洞內(nèi)可見(jiàn)霉菌球，呈現(xiàn)半月形透光區(qū)(“空氣半月征”)；1,3-β-D葡聚糖檢測(cè)(G實(shí)驗(yàn))、半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測(cè)(GM實(shí)驗(yàn))陽(yáng)性，降鈣素原1.282 μg/L，C反應(yīng)蛋白>200 mg/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.51×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.50×109/L。遂考慮為醫(yī)院獲得性肺炎、侵襲性曲霉菌病。此外，紅細(xì)胞系、白細(xì)胞系和血小板系持續(xù)減少，血小板計(jì)數(shù)63×109/L，血紅蛋白62 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1.52×109/L。痰培養(yǎng)多次回報(bào)：肺炎克雷伯菌；藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果提示對(duì)亞胺培南西司他丁、阿米卡星敏感，對(duì)美羅培南、哌拉西林和頭孢哌酮中介。遂使用亞胺培南西司他丁抗菌治療，1次1 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次[此時(shí)患者肌酐清除率為56 ml/(min·1.73 m2)]，起止時(shí)間為7月15—29日；使用注射用醋酸卡泊芬凈抗真菌治療，1次70 mg，靜脈滴注，1日1次，起止時(shí)間為7月15日至出院；加用中成藥益血生膠囊補(bǔ)血生血、益精填髓，1次1 g，口服，1日3次，起止時(shí)間為7月15日至出院。最后，患者肺部感染癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，熱退，紅細(xì)胞系、白細(xì)胞系和血小板系指標(biāo)以及心腎功能均恢復(fù)正常水平，準(zhǔn)予出院。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 粒細(xì)胞缺乏癥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

本案例中，患者的粒細(xì)胞缺乏癥有3個(gè)方面的可能原因，一是依托泊苷的細(xì)胞毒性，二是阿昔洛韋的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，三是嗜血細(xì)胞綜合征的癥狀之一?？紤]到前2種藥物是本案例中治療的主線藥物，暫時(shí)考慮為第3種可能性，先予以對(duì)癥治療，如果效果不佳，才考慮下一步評(píng)估。患者紅細(xì)胞系、白細(xì)胞系和血小板系指標(biāo)水平持續(xù)降低，繼而出現(xiàn)氣短、乏力及頭暈等癥狀，考慮補(bǔ)血升白治療。藥師提醒醫(yī)師，患者輸液的藥物種類較多，且心功能不全，為避免液體負(fù)荷過(guò)重，又減少合用藥物的種類，故建議口服中成藥。中醫(yī)師考慮患者正氣虛損嚴(yán)重，腎精不足，氣血兩虧，故采用益血生膠囊進(jìn)行治療。

3.2 腎功能不全狀態(tài)下抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

本案例中，患者需長(zhǎng)期接受免疫抑制劑治療，病毒感染未痊愈，故不能因?yàn)榱＜?xì)胞缺乏癥而停用阿昔洛韋。阿昔洛韋是首個(gè)上市的開(kāi)環(huán)核苷類似物，現(xiàn)已成為抗皰疹病毒的首選藥物[3]。阿昔洛韋大部分以原形藥自尿液排出，故叮囑患者服藥后多飲水，多排尿，避免藥物沉積于腎小管內(nèi)，并密切監(jiān)測(cè)血肌酐等腎功能指標(biāo)；其后患者肌酐、尿素氮等指標(biāo)水平未出現(xiàn)較大波動(dòng)，且出院時(shí)腎功能相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常水平。

患者入院時(shí)沒(méi)有肺部感染，當(dāng)時(shí)為帶狀皰疹病毒感染，在院內(nèi)接受免疫抑制劑治療7 d后出現(xiàn)肺部感染癥狀，病原學(xué)和血液檢驗(yàn)證據(jù)支持細(xì)菌和真菌感染。痰培養(yǎng)結(jié)果提示肺炎克雷伯菌，對(duì)阿米卡星和亞胺培南西司他丁敏感?；颊咛幱谀I功能不全狀態(tài)，故不用阿米卡星。醫(yī)師與臨床藥師進(jìn)行討論，最終選擇了亞胺培南西司他丁，并根據(jù)肌酐清除率調(diào)整給藥間隔時(shí)長(zhǎng)[4]?；颊叩募◆宄蔥CLcr(p)]為56 ml/min，參考藥品說(shuō)明書(shū)中腎功能不全患者的常用劑量為亞胺培南500 mg，西司他丁500 mg。正常男性肌酐清除率[CLcr(n)]下限為85 ml/min，腎功能正常的成年男性的給藥時(shí)間間隔(t)為8 h，根據(jù)公式R=CLcr(p)/CLcr(n)，T=t/R，計(jì)算得到，R=0.659，T=12.14≈12 h。故最終選擇給藥時(shí)間間隔為12 h。

考慮患者為侵襲性曲霉菌病，參考《國(guó)家抗微生物治療指南》(2版)[5]，卡泊芬凈適用于經(jīng)驗(yàn)性治療白細(xì)胞減少癥伴發(fā)熱的可疑真菌感染患者；同時(shí)，該藥是腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量的抗真菌藥[6]。根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，卡泊芬凈與具有代謝誘導(dǎo)作用的藥物如地塞米松同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)考慮給予日劑量70 mg，1日1次，故本案例中，患者采用上述劑量。

3.3 依托泊苷的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

本案例中，患者采用“嗜血細(xì)胞綜合征-1994方案”中的誘導(dǎo)治療方案，需要使用依托泊苷和地塞米松進(jìn)行8周的治療。故建議先不停用依托泊苷，應(yīng)用升白藥物，同時(shí)密切觀察血常規(guī)檢查結(jié)果變化情況。劑量方面，腎功能正?；颊咭劳胁窜兆⑸湟旱钠骄鶆┝繛?0 mg/m2。該患者體表面積為1.502 m2。根據(jù)公式，劑量調(diào)整系數(shù)=1-F(1-CLcr/100)，計(jì)算得到所需劑量。F代表腎功能正常時(shí)經(jīng)腎臟排出給藥劑量的百分?jǐn)?shù)。依托泊苷的F值為45%。劑量系數(shù)為0.802，最終算得劑量為99.36 mg，故將原來(lái)的225 mg改為100 mg。此外，國(guó)內(nèi)有依托泊苷致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道，聚山梨酯80、苯甲醇等均可致敏，遂控制輸液時(shí)間在1 h以上，以避免低血壓、喉痙攣等過(guò)敏反應(yīng)，期間密切關(guān)注患者血壓、心率等生命體征[7]。同時(shí)，鼓勵(lì)患者多飲水，多排尿，保證全日飲水量>1 000 ml。如果出現(xiàn)嘔吐、腹瀉及口腔潰瘍等癥狀，及時(shí)記錄并對(duì)癥處理。治療期間，患者未出現(xiàn)上述癥狀。

4 討論

嗜血細(xì)胞綜合征是由單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)異常增生，伴有吞噬血細(xì)胞引發(fā)的疾病，同時(shí)分泌大量炎性因子，具有起病急、進(jìn)展快的特點(diǎn)，本案例中采用地塞米松與依托泊苷聯(lián)合治療[8]。地塞米松可抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解，影響淋巴細(xì)胞物質(zhì)代謝，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，抑制淋巴因子引起的炎癥反應(yīng)[9]。依托泊苷為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，形成藥物-酶-DNA穩(wěn)定的可逆性復(fù)合物，阻礙DNA修復(fù)，有可逆性骨髓抑制作用，包括白細(xì)胞系、紅細(xì)胞系及血小板系減少，多發(fā)生在用藥后7～14 d，約20 d后恢復(fù)正常[10]?？诜a(bǔ)血類中成藥在改善患者白細(xì)胞系、紅細(xì)胞系及血小板系減少和避免加重大量輸液患者的液體負(fù)荷等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。益血生膠囊含有阿膠、鹿角膠、鹿血和紫河車等中藥，可以起到陰陽(yáng)同調(diào)、益精填髓和補(bǔ)血益氣等多重功效，適用于治療骨髓抑制狀態(tài)下的全血細(xì)胞減少癥。研究結(jié)果顯示，益血生膠囊不僅可促進(jìn)血紅蛋白水平、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)升高，還能促進(jìn)骨髓有核細(xì)胞分化和增殖，改善化療藥所致骨髓抑制，促進(jìn)DNA、RNA合成，充分發(fā)揮保護(hù)骨髓、促進(jìn)骨髓造血機(jī)能的作用[11-13]。

嗜血細(xì)胞綜合征患者體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的靶細(xì)胞功能下降，再加上免疫抑制劑的大量使用，所以需要及時(shí)有效的抗感染治療方案。一旦出現(xiàn)感染的證據(jù)，就應(yīng)積極進(jìn)行抗感染治療，但應(yīng)用廣譜抗菌藥物容易發(fā)生二重感染[14]。故臨床上需要權(quán)衡多方面利弊，既爭(zhēng)取覆蓋院內(nèi)感染的常見(jiàn)病原菌，又避免盲目使用高效價(jià)、超廣譜抗菌藥物。初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的主要目的在于降低感染所致的嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率[15]。本案例中，患者入院7 d后出現(xiàn)肺部感染癥狀，考慮為醫(yī)院獲得性肺炎，原因包括院內(nèi)患者間的交叉感染等外源性原因以及免疫抑制劑的使用、白細(xì)胞減少癥等內(nèi)源性原因。肺炎克雷伯菌是呼吸道、腹腔和泌尿道等部位感染的重要病原菌。腎功能不全患者無(wú)需減量又可以覆蓋肺炎克雷伯菌的哌拉西林、美洛西林和頭孢哌酮等藥物均可以考慮使用，但藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果提示該患者感染的肺炎克雷伯菌只對(duì)亞胺培南敏感，故選用亞胺培南西司他丁。真菌感染方面，根據(jù)影像學(xué)檢查和血液檢驗(yàn)結(jié)果，確診為侵襲性曲霉菌病?？ú捶覂裟芤种圃S多絲狀真菌細(xì)胞壁的一種基本成分1,3-β-D葡聚糖檢測(cè)的合成，從而發(fā)揮抗真菌作用，且用于腎功能不全患者時(shí)無(wú)需減量[16]。

依托泊苷作為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，被廣泛用于急性白血病、嗜血細(xì)胞綜合征和惡性淋巴瘤等疾病的治療。依托泊苷水溶性較差，其注射制劑中需加入無(wú)水乙醇等有機(jī)溶劑潛溶和聚山梨酯80等表面活性劑助溶，使其在0.9%氯化鈉注射液等水性溶劑中溶解度增加，但藥液濃度過(guò)高時(shí)會(huì)產(chǎn)生沉淀。本案例中，經(jīng)過(guò)科學(xué)計(jì)算劑量，合理選擇溶劑，并未出現(xiàn)沉淀現(xiàn)象，患者也未出現(xiàn)惡心、嘔吐及口腔潰瘍等癥狀。

綜上所述，本案例中，臨床藥師通過(guò)上述3個(gè)方面的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為患者的治療方案保駕護(hù)航，取得了滿意療效。