雌激素與子宮內(nèi)膜異位癥關(guān)系的研究進(jìn)展

張麗蓉 王 丹 吳榮鋒 洪 琴 白劍冰 邵席席

李旭紅1 葛 會(huì)1 王治潔1▲ 陳瓊?cè)A2▲

1.上海市第八人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200030；2.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，福建廈門 361004

子宮內(nèi)膜異位癥，簡稱內(nèi)異癥（endometriosis，EM）是育齡婦女的常見病、難治病，人群發(fā)病率高達(dá)10%～15%。典型癥狀為不孕和疼痛，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給社會(huì)和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。內(nèi)異癥發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前有多種學(xué)說，包括：種植學(xué)說、免疫調(diào)節(jié)學(xué)說、化生學(xué)說和轉(zhuǎn)移學(xué)說等。各種學(xué)說都還不能夠完全闡明其發(fā)病機(jī)理[1-3]。1998年在加拿大的魁北克國際子宮內(nèi)膜異位癥會(huì)議上，將其界定為激素依賴性疾病、炎癥性疾病、出血性疾病、器官依賴性疾病、遺傳性疾病、免疫性疾病這樣的臨床共識。就雌激素依賴性疾病而言，內(nèi)異癥發(fā)生的關(guān)鍵不在于循環(huán)中的激素水平而是局部高水平的雌激素。這是由于內(nèi)異癥患者局部雌激素的生理合成加強(qiáng)，雌激素受體（ER）表達(dá)升高[4]，刺激異位內(nèi)膜不斷生長，而異位病灶又能持續(xù)合成雌激素，從而形成異位病灶與雌激素水平之間的互動(dòng)[5-6]。ER受體在內(nèi)異癥中的發(fā)生和發(fā)展中起著重要介導(dǎo)作用。ER在其配體E2的誘導(dǎo)下，在細(xì)胞核中可與雌激素應(yīng)答元件（estrogen response element，ERE）結(jié)合發(fā)揮基因組效應(yīng)，而在細(xì)胞膜中則主要通過信號分子介導(dǎo)雌激素快速的非基因組效應(yīng)，共同實(shí)現(xiàn)其廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。

1 雌激素及其生理功能

1.1 雌激素的生物合成

雌激素為含18個(gè)碳原子類固醇激素，基本結(jié)構(gòu)為雌激烷核，如雌二醇、雌酮、雌三醇。主要由卵巢和胎盤產(chǎn)生，腎上腺皮質(zhì)也可以分泌少量雌激素。雌激素的生成需要多種羥化酶和芳香化酶的作用，它們都屬于細(xì)胞色素P450超基因家族。在黃體生成素（LH）的刺激下，卵泡膜細(xì)胞內(nèi)膽固醇經(jīng)線粒體內(nèi)細(xì)胞色素P450側(cè)鏈裂解酶催化，形成孕烯醇酮，這是雌激素合成的限速步驟，孕烯醇酮在酶的催化下進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)樾巯┒Ｂ殉泊萍に氐暮铣墒怯陕雅菽ぜ?xì)胞和顆粒細(xì)胞在卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）的共同作用下完成：LH與卵泡膜細(xì)胞LH受體結(jié)合后可使膽固醇形成睪酮和雄烯二酮，后兩者進(jìn)入顆粒細(xì)胞內(nèi)成為雌激素的前身物質(zhì)；FSH與顆粒細(xì)胞上的FSH受體結(jié)合后激活芳香化酶，將睪酮和雄烯二酮分別轉(zhuǎn)化為雌二醇和雌酮，進(jìn)入血液循環(huán)和卵泡液中。這就是Falck（1959年）提出的雌激素合成的兩細(xì)胞-兩促性腺激素學(xué)說。

1.2 雌激素的代謝

雌激素主要在肝內(nèi)代謝。雌二醇的代謝產(chǎn)物為雌酮及其硫酸鹽、雌三醇、2-羥雌酮等，主要經(jīng)腎臟排出；有一部分經(jīng)膽汁排入腸內(nèi)可再吸收入肝，即肝腸循環(huán)。

1.3 雌激素的生理功能

雌激素的生理功能廣泛，主要有以下幾方面：（1）促進(jìn)子宮肌細(xì)胞增生和肥大，使肌層增厚；增進(jìn)血運(yùn)，促使和維持子宮發(fā)育；增加子宮平滑肌對縮宮素的敏感性。（2）使子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)增生、修復(fù)。（3）使宮頸口松弛、擴(kuò)張，宮頸黏液分泌增加，性狀變稀薄，富有彈性，易拉成絲狀。（4）促進(jìn)輸卵管肌層發(fā)育及上皮的分泌活動(dòng)，并可加強(qiáng)輸卵管肌節(jié)律性收縮的振幅。（5）使陰道上皮增生和角化，黏膜變厚，并增加細(xì)胞內(nèi)糖原含量，使陰道維持酸性環(huán)境。（6）使陰唇發(fā)育、豐滿、色素加深。（7）促使乳腺管增生，乳頭、乳暈著色，促進(jìn)其他第二性征的發(fā)育。（8）協(xié)同F(xiàn)SH促進(jìn)卵泡發(fā)育。（9）通過對下丘腦和垂體的正負(fù)反饋調(diào)節(jié)，促進(jìn)其他第二性征的發(fā)育等。

2 雌激素受體和子宮內(nèi)膜異位癥

雌二醇通過結(jié)合子宮內(nèi)膜上的雌激素受體而發(fā)揮其生物學(xué)功能，刺激素受體有兩種亞型：雌激素受體α（ERα）和雌激素受體β（ERβ），ERα和ERβ都屬于類固醇受體超家族的成員。ERs被激活后，可在細(xì)胞核內(nèi)與啟動(dòng)子區(qū)域特異性DNA序列即雌激素應(yīng)答元件（estrogen response element，ERE）結(jié)合，或與核內(nèi)其它轉(zhuǎn)錄因子相互作用，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。除此之外，ERs還可通過與其他轉(zhuǎn)錄因子之間的蛋白-蛋白相互作用方式來可調(diào)節(jié)缺乏ERE的基因，比如通過AP-1和SP-1[7]這兩種蛋白。除了已經(jīng)眾所周知的基因組效應(yīng)外，E2的非基因組效應(yīng)也被廣泛接受[8]。非基因組效應(yīng)可通過ERα、GPR30（一種新發(fā)現(xiàn)的G蛋白偶聯(lián)受體），或者絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇激酶-3（PI3K）、鈣離子內(nèi)流、cAMP等方式發(fā)揮作用[7-9]。但對于ERs的非基因組效應(yīng)，目前的研究尚且有限，尤其是其在子宮內(nèi)膜異位癥中的效應(yīng)研究甚少，所以對內(nèi)異位癥中ERs的非基因組效應(yīng)尚且存在爭議[10-11]，有待進(jìn)一步研究。

對ERα和ERβ敲除小鼠以及使用ERα和ERβ選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑的研究表明，不同的雌激素受體亞型具有其獨(dú)特的作用[12-13]。ERα對于維持子宮的正常功能具有重要作用，ERα敲除的小鼠表現(xiàn)為不孕和對雌激素?zé)o應(yīng)答。而ERβ敲除的小鼠卻表現(xiàn)出對雌激素的高反應(yīng)性，這提示ERβ對ERα具有調(diào)節(jié)作用[12-13]。這兩種雌激素受體在人子宮內(nèi)膜中均有表達(dá)，但以ERα的表達(dá)為主，且兩者在月經(jīng)周期的不同階段表達(dá)各異。已有大量研究表明雌激素受體在雌激素依賴性疾病如子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)失調(diào)[14-16]。

整個(gè)月經(jīng)周期中，內(nèi)異癥患者的在位內(nèi)膜中ERα的表達(dá)量要明顯高于ERβ的表達(dá)量，這兩種受體亞型的表達(dá)量在增殖期要明顯高于分泌期[17]。在異位內(nèi)膜中，這兩種受體亞型的表達(dá)量與月經(jīng)周期無關(guān)[17-18]。一些研究表明，對于腹膜型和卵巢型內(nèi)異癥患者，其異位內(nèi)膜中的ERα的表達(dá)量較在位內(nèi)膜有所下降，即ERα/ERβ值降低較在位內(nèi)膜低[19]。然而，對于深部浸潤型內(nèi)異癥，目前尚無研究。ESR2基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化異常可能是異位內(nèi)膜中的ER β高表達(dá)的原因之一。與內(nèi)異癥患者異位內(nèi)膜相比，在正常子宮內(nèi)膜中，ESR2啟動(dòng)子區(qū)域是高甲基化的，而在內(nèi)異癥患者異位內(nèi)膜中，ESR2基因啟動(dòng)子區(qū)域是去甲基化的，這就導(dǎo)致了ERβ的高表達(dá)[20]。關(guān)于內(nèi)異癥中ER β上調(diào)的機(jī)制，目前尚未了解清楚，甲基化失調(diào)只是一種可能的機(jī)制。然而，已經(jīng)證實(shí)ERβ的高表達(dá)具有抗炎作用[19]。近來也有研究表明，ERβ可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，并對內(nèi)異癥中異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞具有促增殖作用[21]。

3 雌激素在子宮內(nèi)膜異位癥中的作用

基于已公布的數(shù)據(jù)，有學(xué)者提出在子宮內(nèi)膜異位癥中，雌激素可介導(dǎo)炎癥和增殖之間的相互作用。異位種植到盆腹腔的子宮內(nèi)膜可誘導(dǎo)局部炎癥的產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌IL-1和VEGF等細(xì)胞因子。異位病灶也可產(chǎn)生環(huán)氧和酶-2（COX-2）[22]，COX-2可進(jìn)一步誘導(dǎo)前列腺素（PG）的產(chǎn)生，PG又可轉(zhuǎn)變成前列腺素E2（PGE-2）[23]，而PGE-2是強(qiáng)有力的芳香化酶（雌激素合成的關(guān)鍵酶）的激動(dòng)劑，這就形成了“雌激素－COX-2－PGE2－芳香化酶－雌激素”的正反饋循環(huán)回路[23]。異位病灶局部雌激素水平的增加可影響ERs的表達(dá)，尤其是ERα的表達(dá)。由于異位病灶中ERα的表達(dá)量是降低的，故而雌激素可通過經(jīng)典途徑（即結(jié)合ERα）或通過結(jié)合其他受體，甚至ERβ來激活MAPK或AKT信號通路[24]，從而發(fā)揮其促增殖作用。這種增殖作用也可為盆腔巨噬細(xì)胞、腹膜及異位病灶自身分泌的生長因子和細(xì)胞因子所激活[25]。總而言之，雌激素可通過多種方式促進(jìn)局部異位組織的生長，從而促進(jìn)內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展[26]。

綜上，子宮內(nèi)膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病，雌激素及其受體發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，研究雌激素及其受體在異位癥中的作用，有利于為內(nèi)異癥的診治開辟新視野。