溝槽狀胰腺炎的臨床研究進(jìn)展

劉智勇，朱澤民，鄧飛杰，郭子依，謝智欽，唐才喜

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲醫(yī)院 肝膽胰脾外科，湖南 株洲 412007）

溝槽狀胰腺炎（groove pancreatitis，GP）是一種主要累及胰腺溝槽區(qū)，而其余器官基本保持完整的慢性節(jié)段性胰腺炎[1-4]。該病在臨床中極為罕見，起病隱匿，術(shù)前診斷較為困難，極易誤診為胰腺癌或自身免疫性胰腺炎[5]。該病發(fā)病部位位于十二指腸、胰頭、膽總管之間的解剖區(qū)域，其內(nèi)有淋巴組織和血管通過[1,6-9]。若該區(qū)域有瘢痕組織形成可引起淋巴液回流不暢，血管、膽總管和十二指腸受壓[1]。文獻(xiàn)中使用了多種術(shù)語來描述GP，如：1970年由法國作者Potet等[10]首次報(bào)道的異位胰腺的囊性營養(yǎng)不良。1973年Becker首次使用“通道胰腺炎[11]”定義溝區(qū)胰腺炎，1982年Stolte等[4]將其譯為“溝槽狀胰腺炎”。

GP發(fā)病罕見，但其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查與胰腺槽狀癌（pancreatic groove cancer，GC）極其相似。1966—2014年公開報(bào)道的文獻(xiàn)中大約有497例GP患者[6]；而據(jù)Ku等[12]的報(bào)道，2003—2015年僅有33例GC。由于GP在臨床上極易誤診為GC，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案，本文對(duì)近些年文獻(xiàn)報(bào)道的臨床研究進(jìn)展作一綜述，供臨床醫(yī)師參考。

1 流行病學(xué)

GP在國內(nèi)外文獻(xiàn)中報(bào)道甚少，從發(fā)病年齡來看，大多為慢性酗酒和吸煙的中年男性；婦女和其他年齡段報(bào)道較少[13-14]。有學(xué)者[15]報(bào)道在尸檢研究中的發(fā)病率約為0.4%～14%，可能是該病罕見，同時(shí)臨床和病理醫(yī)師對(duì)GP認(rèn)識(shí)不足，診斷困難所致[7]。國內(nèi)外各地區(qū)發(fā)病率不同，且描述名稱和診斷缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)較為困難。

2 分 類

在1991年，Becker等[3]描述了3種形式GP：?jiǎn)渭冃訥P，僅累及溝槽區(qū)，胰腺實(shí)質(zhì)和主胰管不受侵犯，約占2%；節(jié)段性GP，累及溝槽區(qū)并累及胰頭，侵犯胰腺實(shí)質(zhì)和主胰管，約占6.5%，臨床以該類型為主；慢性同質(zhì)性胰腺炎并累及溝槽區(qū)（不限于節(jié)段傳播），約占11%；后面的研究僅限制在前兩種形式，這可能是GP罕見的原因之一[1,6,13]；然而，這兩種形式的差異并不清晰[16]。

3 病因與發(fā)病機(jī)制

目前大部分學(xué)者[2,4,17-18]認(rèn)為酒精是GP的常見誘因和主要原因。GP的病因也可能與膽道疾病史、消化性潰瘍、胃泌素水平升高、胃切除術(shù)后、十二指腸壁胰腺異位、十二指腸壁纖維化、囊性營養(yǎng)不良、胰腺分裂有關(guān)[19-20]。

GP的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚[6,18,21-22]，Shudo等[23]認(rèn)為副胰管內(nèi)的蛋白栓塞物是GP的致病因素，溝槽內(nèi)瘢痕組織增生[24]導(dǎo)致十二指腸和膽總管狹窄。最常見被報(bào)道的主要發(fā)病機(jī)制是十二指腸小乳頭功能障礙和解剖異常導(dǎo)致副胰管流出道梗阻[1,7]。另外，據(jù)有關(guān)學(xué)者[4,25-26]報(bào)道常見的發(fā)病機(jī)制之一是長期的酒精刺激改變了副胰管內(nèi)的胰腺分泌功能。當(dāng)副胰管內(nèi)胰腺分泌功能改變時(shí)，通過副胰管內(nèi)胰腺分泌物被引導(dǎo)到胰體，朝向主胰管，該導(dǎo)管形成一個(gè)銳角，在胰頭頂部引起血流和分泌物的暫時(shí)積累[27]。副胰管內(nèi)管腔壓力增加促進(jìn)假性囊腫形成和胰液漏入溝槽區(qū)[28-29]。過量飲酒促使縮膽囊素、促胰液素和胃泌素水平升高，胰酶水平升高，膽堿能神經(jīng)緊張性增加，導(dǎo)致布魯納腺體增生[20]。布魯納腺體增生可導(dǎo)致十二指腸小乳頭功能異常，胰液排出受阻，胰液在胰腺背部滯留引起溝槽狀胰腺炎。過量飲酒和吸煙使胰液黏度增加，副胰管內(nèi)壓力增加，蛋白質(zhì)沉積、鈣化形成蛋白栓，進(jìn)一步促進(jìn)GP的形成[6,7,20,30]。有研究[1,19-20]表明異位胰腺也被認(rèn)為是GP發(fā)生的重要因素。

4 病理特征

GP的病理改變主要集中在溝槽區(qū)，即十二指腸降部、膽總管下段、胰腺背部區(qū)域的炎癥改變。肉眼觀：溝槽狀區(qū)域可見灰白色瘢痕狀物質(zhì)沉積[21]，十二指腸壁輕度增厚，結(jié)節(jié)性、囊性及瘢痕性改變，膽總管和副胰管輕度擴(kuò)張[7,14,25]。十二指腸壁內(nèi)囊腫大小在0.2～2 cm之間，內(nèi)含透明液體，偶可見顆粒狀白色物質(zhì)或結(jié)石[1,31]。十二指腸壁瘢痕性改變可使膽管水腫，隨著病情進(jìn)展，累及胰頭實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致主胰管擴(kuò)張。其他可能發(fā)現(xiàn)是胰頭淋巴結(jié)腫大[1,31]。鏡下觀：十二指腸壁纖維化、囊性改變，囊壁被柱狀上皮或肉芽組織取代；布魯納腺體增生；十二指腸壁黏膜層和肌層廣泛纖維化、瘢痕性改變；溝槽區(qū)和十二指腸壁大量成纖維細(xì)胞增生[21]；副胰管擴(kuò)張并管腔內(nèi)可見蛋白栓、鈣化灶；胰頭周圍淋巴結(jié)腫大[1,7,25,31]。免疫組化：光鏡下HE染色的鮮紅梭形細(xì)胞增殖有助于GP的診斷[32]。免疫組化可以排除胃腸道間質(zhì)腫瘤或血管腫瘤[32]。GP中的成纖維細(xì)胞對(duì)平滑肌標(biāo)記物有免疫反應(yīng)性，對(duì)血管標(biāo)記物CD117和CD34無免疫反應(yīng)性[32]。

5 臨床表現(xiàn)

GP的臨床表現(xiàn)與慢性胰腺炎無明顯差異，主要為餐后上腹部疼痛、惡心、嘔吐、體質(zhì)量進(jìn)行性下降，一般不出現(xiàn)黃疸；當(dāng)病灶累及膽總管時(shí)，伴膽總管下段梗阻時(shí)，可出現(xiàn)黃疸，臨床上少見[1,6,7,20,30]。臨床癥狀可持續(xù)數(shù)周至數(shù)年。GP可并發(fā)胃腸道出血、穿孔、異位胰腺惡性腫瘤[6,18]。

6 診 斷

目前對(duì)于GP的診斷尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合上述國內(nèi)外研究結(jié)果看，對(duì)于有長期飲酒史的中年男性，伴惡心、嘔吐、腹痛、體質(zhì)量進(jìn)行性下降，不伴黃疸，腫瘤標(biāo)志物基本正常的情況下，在考慮其他疾病可能時(shí)，還應(yīng)把GP考慮在診斷范圍內(nèi)?？紤]GP后再結(jié)合以下檢查以進(jìn)一步明確。

7 輔助檢查

7.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

血清淀粉酶或脂肪酶可輕度升高，部分患者白細(xì)胞增多，肝功能一般正常，合并膽總管下段梗阻，可出現(xiàn)膽紅素升高。腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9、CA150通常在正常范圍，然而，有文獻(xiàn)[14]報(bào)道CA19-9和CEA[33]升高。

7.2 影像學(xué)檢查

腹部超聲（EUS）：十二指腸壁增厚，管腔狹窄，可見小囊腫，溝槽區(qū)可有低回聲腫塊，部分患者可有膽總管輕度擴(kuò)張[6-7,25,34]。腹部CT：?jiǎn)渭冃訥P，腹部CT掃描可見胰頭與十二指腸壁之間的片狀、不均勻強(qiáng)化的低密度團(tuán)塊[2,7,16,18,20]，部分患者在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描中表現(xiàn)為強(qiáng)化延遲，可能是纖維組織增生和分支血管收縮導(dǎo)致血流減少所致[2]。十二指腸壁內(nèi)可見多個(gè)大小不等囊腫，高度提示異位胰腺十二指腸囊性營養(yǎng)不良[2,35]，主胰管基本不擴(kuò)張[2]。節(jié)段性GP，十二指腸壁周圍可見低密度改變，主胰管輕度擴(kuò)張，肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，胰周血管基本完整[2,6,36]。腹部MRI：可顯示十二指腸壁增厚和小囊腫，在T1加權(quán)信號(hào)上相對(duì)于胰腺實(shí)質(zhì)表現(xiàn)為低密度信號(hào)影[1,6,37]，在T2加權(quán)信號(hào)上相對(duì)于胰腺實(shí)質(zhì)可能表現(xiàn)為低、等密度或略高密度信號(hào)影[6]。在亞急性期，由于水腫、瘢痕性改變，在T2上可表現(xiàn)為高密度信號(hào)信號(hào)影；在慢性期，由于纖維化改變，在T2上可表現(xiàn)為低密度信號(hào)影[6,26,34,37-40]。在增強(qiáng)掃描中，可表現(xiàn)為延遲不均勻強(qiáng)化[1,7]。據(jù)相關(guān)學(xué)者[6,37,39]報(bào)道，在單純性GP中，胰腺在T1加權(quán)信號(hào)上表現(xiàn)為高信號(hào)影；在節(jié)段性GP中，胰腺在T1加權(quán)信號(hào)上表現(xiàn)為低信號(hào)影。磁共振胰膽管造影（MRCP）：可清晰顯示十二指腸壁、膽胰管的改變特征，具有無創(chuàng)性。單純性GP，可見主胰管走形及形態(tài)基本正常；節(jié)段性GP，可見胰頭處主胰管狹窄，近端胰管擴(kuò)張，十二指腸、膽總管、遠(yuǎn)端胰腺之間的空間逐漸增大，可能是GP的占位性病變和十二指腸壁增厚[1,6,41]。膽總管逐漸變細(xì)，與GC的突然狹窄正好相反[1,14]。慢性胰腺炎中出現(xiàn)的“香蕉形膽囊”在GP患者中較為常見[39]。當(dāng)GP患者的十二指腸狹窄無法行纖維胃鏡檢查時(shí)，MRCP是另一種很好的選擇[1]。

7.3 內(nèi)鏡檢查

纖維胃鏡：可見十二指腸粘膜腫脹，降段狹窄，局部紅腫、息肉樣改變[17,20,28,32]。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）：可見膽總管下段狹窄，主胰管輕度擴(kuò)張，副胰管及其擴(kuò)張的分支胰管有時(shí)可見蛋白栓或鈣化物[2,7,20,42-43]。晚期階段，很難行ERCP，最常見的原因是十二指腸狹窄[2,28,32,44]。EUS：可見十二指腸降部壁內(nèi)囊腫增厚和降部狹窄[35,45-46]，膽總管輕度狹窄[34,47]。在節(jié)段性GP中，可見十二指腸壁不均勻低回聲包塊和胰頭擴(kuò)張[6,34,44-45]，鈣化灶和壁內(nèi)假性囊腫形成，主胰管擴(kuò)張[6,34,44]。內(nèi)鏡引導(dǎo)FNA活檢：GP的FNA活檢細(xì)胞學(xué)結(jié)果與取樣面積有關(guān)。取樣標(biāo)本有大量梭形細(xì)胞、巨細(xì)胞、布魯納腺體增生，可考慮GP的可能[6,33，48]。在GC的FNA的取樣標(biāo)本也可有巨細(xì)胞、布魯納腺體增生[6,49]，因此目前FNA活檢細(xì)胞學(xué)特征對(duì)GP的診斷仍有爭(zhēng)議。

8 鑒別診斷

8.1 單純性GP的常見鑒別[2]診斷

膽管癌：GP在MRCP掃描中可見光滑的膽總管下段狹窄；膽管癌在MRCP掃描中可見膽總管下段不規(guī)則狹窄[20]。急性胰腺炎伴溝槽區(qū)蜂窩織炎：GP在MRI掃描中溝槽區(qū)可見片狀團(tuán)塊；而急性胰腺炎伴溝槽區(qū)蜂窩織炎一般見不到片狀團(tuán)塊[20]。慢性胰腺炎急性發(fā)作伴假性囊腫：GP常有十二指腸壁增厚、腸腔狹窄、十二指腸壁囊性變；慢性胰腺炎急性發(fā)作伴假性囊腫一般無上述表現(xiàn)[20]。

8.2 節(jié)段性GP的常見鑒別[7]診斷

自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）：好發(fā)于50～60歲男性，血清IgG4水平升高，胰腺淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤并發(fā)生纖維化，影像學(xué)表現(xiàn)為胰腺腫大，胰管和膽管狹窄，較少形成假性囊腫和胰腺鈣化灶[7,50]。結(jié)核性胰腺炎（tuberculous pancreatitis，TP）：多由原發(fā)結(jié)核病灶經(jīng)血液或淋巴道播散到胰腺，機(jī)體存在免疫缺陷，一般合并器官結(jié)核。遺傳性胰腺炎（hereditary pancreatitis，HP）：常由基因突變所致，中年時(shí)期出現(xiàn)胰腺內(nèi)外分泌功能不全，影像學(xué)表現(xiàn)為胰管擴(kuò)張，胰腺實(shí)質(zhì)萎縮。根據(jù)以上各類型胰腺炎的特征，即可與GP鑒別。

GP臨床表現(xiàn)與影像學(xué)表現(xiàn)與GC極其相似，鑒別難度最大，可從以下幾點(diǎn)進(jìn)行鑒別[7-8,20]：⑴ GP患者的腫瘤標(biāo)志物（如CEA、CA19-9）大多在正常范圍，GC患者的上述指標(biāo)一般會(huì)升高；⑵ GP患者多有長期慢性飲酒史，GC患者一般與飲酒無明顯關(guān)系；⑶ GP患者的腫塊一般為片層狀，周圍血管被推擠移位，血管較完整，一般無血栓及浸潤等影像學(xué)表現(xiàn)；GC患者的腫塊一般為團(tuán)塊狀，腫塊周圍血管豐富，血管一般被腫塊包裹浸潤[1,5-6,51]；⑷ GP與GC均有十二指腸壁增厚，GP的十二指腸壁增厚主要是由于炎癥組織增生、纖維化所致；GC的十二指腸壁增厚主要是由于腫瘤組織浸潤十二指腸壁所致，十二指腸鏡活檢可明確診斷；⑸ GC時(shí)主胰管不規(guī)則狹窄，胰管截?cái)嗾飨?，膽總管遠(yuǎn)端狹窄；GP時(shí)主胰管輕度狹窄，膽總管管狀狹窄；⑹ GP常有十二指腸壁囊性改變，GC一般無十二指腸壁囊性變[1,5-6,51]。

最近Kalb等[52]制定了診斷GP的3個(gè)嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)：十二指腸降部部分增厚；十二指腸降部異常強(qiáng)化；副胰管區(qū)囊性改變。筆者認(rèn)為符合這3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)可排除GC，診斷準(zhǔn)確率87.2%，陰性預(yù)計(jì)值92.9%[52]。臨床上可以參照上述的標(biāo)準(zhǔn)與GC進(jìn)行鑒別。

9 治療與預(yù)后

目前對(duì)GP的最佳治療方案是手術(shù)治療，盡管無原則錯(cuò)誤，但在精準(zhǔn)醫(yī)療和微創(chuàng)治療的理念下，該方案仍有不足[7-8]。對(duì)GP的治療，應(yīng)根據(jù)病變累及部位和嚴(yán)重程度，采取個(gè)體化治療。Barbu等[53]學(xué)者推薦的治療方案是：首先采用保守治療，其次采用內(nèi)鏡治療，最后采用手術(shù)治療。Arvanitakis等[45]的研究表明分步治療（保守治療-內(nèi)鏡治療-手術(shù)治療）GP是可行、有效的，并且與并發(fā)癥的可接受率相關(guān)。目前主要的治療方法有：保守治療、內(nèi)鏡治療、手術(shù)治療。

9.1 保守治療

主要適用于無明顯膽總管狹窄和十二指腸狹窄的臨床癥狀較輕的早期GP患者[7-8]。包括戒煙戒酒、抑酶、鎮(zhèn)痛等治療措施[6]。保守治療對(duì)于早期的急性癥狀可能有效，有些患者因十二指腸狹窄不能采用腸內(nèi)營養(yǎng)，可能需要采用腸外營養(yǎng)[2,6,45-46]。

9.2 內(nèi)鏡治療

主要適用于小乳頭或膽總管狹窄的GP患者[7]。包括全胰管引流、小乳頭或膽總管擴(kuò)張、囊腫開窗引流[6,45]。

9.3 手術(shù)治療

主要適用于經(jīng)保守治療或內(nèi)鏡治療后癥狀沒有改善或高度懷疑惡變可能的G P患者[1,6,13,47]。包括標(biāo)準(zhǔn)的胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）和保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)（pylorus preserving head resection，PPHR）[7]。

癥狀經(jīng)內(nèi)科治療或內(nèi)鏡治療沒有改善，且體質(zhì)量進(jìn)行性下降，PD和PPHR均可選擇[54]。美國主要是行PD，PD術(shù)后76%的患者疼痛完全緩解，1年后體質(zhì)量基本恢復(fù)正常[54]。胃竇、十二指腸廣泛纖維化、炎癥浸潤，不宜行PPHR[1,5-6]。另一種被證實(shí)較好的技術(shù)是在十二指腸受累情況下，行保留胰腺的十二指腸切除[6,55]。對(duì)于非頑固性疼痛的十二指腸狹窄患者或不宜行胰腺切除的患者可考慮胃腸吻合術(shù)[6,46]。

GP屬于良性病變，總體預(yù)后是好的[7-8]。GP是癌變的危險(xiǎn)因素，不論是采取保守治療、內(nèi)鏡治療或手術(shù)治療，均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腫瘤指標(biāo)，加強(qiáng)隨訪[6-8]。如果高度懷疑惡變可能，且可疑指標(biāo)持續(xù)存在，建議行手術(shù)治療[53,56-57]。一旦確診，必須采用保守治療-內(nèi)鏡治療-手術(shù)治療的分步治療方案，先從保守治療開始[53]。對(duì)于經(jīng)保守治療、內(nèi)鏡治療后，GP患者癥狀無改善，高度懷疑惡變可能，建議行PD。PD是取得良好長期預(yù)后的首選術(shù)式。戒煙、戒酒對(duì)GP治療的長期療效非常重要[6,13,55]。

10 展 望

GP報(bào)道的病例較少，可能是該病的發(fā)病率低，也可能是臨床醫(yī)師和病理醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足。隨著人們生活水平的提高，慢性飲酒人群日益增多，GP的發(fā)病率可能會(huì)增加，需要廣大臨床醫(yī)師引起足夠的重視。由于GP容易誤診GC，在臨床工作中遇到上腹部疼痛、惡心、嘔吐、體質(zhì)量進(jìn)行性下降的患者，診斷為GC時(shí)還應(yīng)把GP考慮在內(nèi)，建議邀請(qǐng)胰腺外科、消化內(nèi)科、內(nèi)鏡科、影像科、腫瘤科等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合會(huì)診，為患者的診治提供最優(yōu)的個(gè)體化方案。對(duì)有慢性飲酒史的中年男性，可考慮進(jìn)行腹部增強(qiáng)CT篩查，以便于早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療。目前對(duì)GP的診斷缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要多家醫(yī)院和醫(yī)學(xué)研究中心的學(xué)者合作制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，以規(guī)范疾病的診斷。此外，還需加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步明確GP的發(fā)病機(jī)制，以更好地指導(dǎo)GP的診斷和治療。隨著CRISPR基因編輯技術(shù)的不斷研究，也許在不久的將來基因檢測(cè)及治療技術(shù)會(huì)為臨床有效治療和預(yù)防GP提供更加廣闊的前景。