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    ICC肝切除治療術(shù)中經(jīng)大網(wǎng)膜靜脈注射絲裂霉素的臨床價值

    2019-05-08 06:54:18張清軍陳蕓徐強孫建
    中國普通外科雜志 2019年3期
    關(guān)鍵詞:絲裂霉素網(wǎng)膜門靜脈

    張清軍, 陳蕓,徐強,孫建

    (山東省淄博市中心醫(yī)院 肝膽外科, 山東 淄博 255000)

    肝內(nèi)膽管細胞癌(intrahepatic cholangincarcinoma,ICC)是一種常見的高度惡性腫瘤,在我國發(fā)病率及病死率均較高,這可能與我國乙肝感染率較高有關(guān)[1-3]。目前ICC的治療仍以手術(shù)治療為主,但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[4-5]。術(shù)中進行化療可直接、及時作用于可能殘留的腫瘤細胞,尤其對具有雙重血供的肝門靜脈系統(tǒng),可使藥物廣泛分布于肝臟內(nèi),并作用于殘留的腫瘤細胞,清除微小病灶,降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[6-9]。大網(wǎng)膜靜脈屬于門靜脈系統(tǒng),位置表淺,分支較多,術(shù)中容易識別及穿刺注射,經(jīng)大網(wǎng)膜給藥操作簡單易行,無明顯副作用。本研究選取術(shù)中大網(wǎng)膜靜脈作為化療給藥途徑,旨在探討肝切除術(shù)治療ICC術(shù)中經(jīng)大網(wǎng)膜靜脈注射絲裂霉素預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的價值,報告如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取淄博市中心醫(yī)院肝膽外科2012年1月—2016年1月接受手術(shù)治療的79例ICC患者,其中36例術(shù)中采用經(jīng)大網(wǎng)膜靜脈注射絲裂霉素(mitomycin)的患者設(shè)為觀察組,43例患者術(shù)中未接受任何化療藥物的患者為對照組。

    1.2 納入排除標準

    1.2.1 納入標準⑴ ICC的診斷主要依據(jù)計算機斷層掃描(computed tomography,CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)等影像學(xué)檢查及病理活檢確診;⑵ 在本院接受手術(shù)治療;⑶ 術(shù)前獲得患者的知情同意,各項資料完整[10]。

    1.2.2 排除標準月⑴ 合并其他部位嚴重疾病或腫瘤疾病患者;⑵ 合并精神病史、癡呆的患者;⑶ 凝血功能障礙的患者;⑷ 資料不完整的患者[11]。

    1.3 手術(shù)及方法

    觀察組患者術(shù)中切除腫瘤后,經(jīng)大網(wǎng)膜靜脈注射絲裂霉素10 mg(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H33020786),將大網(wǎng)膜固定于腹壁腹膜外的皮下,暴露少許,于此處靜脈持續(xù)性注入絲裂霉素10 mg。對照組患者術(shù)中未使用任何化療藥物。

    1.4 隨訪及結(jié)局分析

    對所有患者進行隨訪觀察,采用電話、門診定期隨診的方式進行,隨訪自手術(shù)日開始,全部患者均完成隨訪,隨訪率達100%。計算并比較兩組患者術(shù)后6個月、1、2、3年腫瘤復(fù)發(fā)率。采用生存分析法計算兩組的中位無瘤生存時間;采用Cox比例回歸風險模型計算ICC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素[12]。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

    數(shù)據(jù)分析使用SAS 9.3軟件包進行處理,正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差(±s)表示;計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。生存分析采用Kaplan-Meier法。中位生存時間采用Logrank秩和檢驗。影響預(yù)后的獨立因素分析采用多因素回歸。單因素和多因素分析使用Cox比例風險回歸模型。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 兩組患者一般資料比較

    ⑴ 觀察組:男22例,女14例;年齡38~67歲,平均年齡(51.4±9.9)歲。⑵ 對照組:男28例,女15例;年齡35~69歲,平均年齡(53.2±10.8)歲。兩組患者的年齡、性別等一般資料均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

    2.2 兩組術(shù)后不同時間的復(fù)發(fā)率及無瘤生存時間比較

    術(shù)后6個月、1、2、3年觀察組的腫瘤復(fù)發(fā)率分別為55.56%、80.56%、88.89%、94.44%,均低于對照組的62.79%、90.70%、95.35%、100.00%,但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

    觀察組患者術(shù)后的中位無瘤生存時間為8.5個月,明顯長于對照組的5.7個月(log-rank χ2=3.927,P=0.048<0.05)(圖1)。

    表1 兩組患者的一般資料比較

    表2 兩組患者術(shù)后不同時間的無瘤生存率比較[n(%)]

    圖1 兩組患者的中位無瘤生存時間比較

    2.3 影響ICC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析

    使用Kaplan-Meier分析對與復(fù)發(fā)相關(guān)的因素進行單分析,結(jié)果顯示,腫瘤最大直徑≥5 cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病灶數(shù)目及術(shù)中注射絲裂霉素4個因素與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。隨后將單因素分析中與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的4個因素納入多因素Cox比例回歸風險模型,分析ICC患者手術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的危險因素,最終結(jié)果顯示:腫瘤最大直徑≥5 cm、病灶數(shù)目多發(fā)是ICC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)中注射絲裂霉素與術(shù)后復(fù)發(fā)無關(guān)(表3)。

    表3 影響ICC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析

    3 討 論

    ICC是指起源于二級膽管及其分支上皮的腺癌,約占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的10%~15%,其發(fā)病率僅次于肝細胞肝癌,且近年來發(fā)病率呈上升趨勢?;颊咴缙诙酂o明顯癥狀,多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已失去手術(shù)時機,惡性程度高,目前其治療仍以手術(shù)治療為主,但手術(shù)不能完全清除,術(shù)后容易在肝內(nèi)殘留微小病灶,故術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[12]。分析其原因主要與肝癌易侵襲門靜脈進而形成靜脈癌栓有關(guān),而腫瘤侵襲血管是導(dǎo)致肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的主要原因[13]。由于腫瘤常以癌栓為中心向肝內(nèi)實質(zhì)進行擴散進而形成肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶,且手術(shù)操作可能會造成癌栓的脫落及種植,因此即使行肝癌根治性手術(shù)也可能遺留微小的病灶,導(dǎo)致術(shù)后早期復(fù)發(fā)[14-15]。研究[16]顯示,肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率與腫瘤直徑密切相關(guān),直徑>5 cm的腫瘤發(fā)生血管侵襲及在腫瘤周圍發(fā)現(xiàn)微小病灶的幾率大大增加。術(shù)中化療能夠直接作用于可能殘留的腫瘤細胞,本研究選擇術(shù)中經(jīng)門靜脈系統(tǒng)給藥,可使化療藥物均勻分布于肝臟內(nèi),并直接作用于殘留的腫瘤細胞,盡可能清除肉眼難以發(fā)現(xiàn)的微小病灶,減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的幾率[17-19]。

    大網(wǎng)膜靜脈作為肝門靜脈系統(tǒng)的組成部分,具有靜脈位置表淺、分支較多且容易識別及穿刺等特點,因此可作為化療的常用給藥途徑[20]。經(jīng)大網(wǎng)膜靜脈注射化療藥物要求藥物屬劑量依賴型,絲裂霉素即為劑量依賴型藥物,通過與細胞DNA雙鏈形成交叉結(jié)構(gòu),進而使DNA雙鏈解聚,抑制腫瘤細胞DNA的復(fù)制。絲裂霉素可作用于G1、G2、M期細胞,因此對增長迅速的腫瘤細胞作用較為明顯,且大劑量的絲裂霉素對各個細胞周期的腫瘤細胞均有殺傷作用[21-23]。Bunsiripaiboon等[24]研究顯示,絲裂霉素以劑量及時間的方式誘導(dǎo)肝癌細胞的凋亡,并使癌細胞的生長停滯在G2/M期。本研究結(jié)果顯示,術(shù)后6個月、1、2、3年觀察組患者的腫瘤復(fù)發(fā)率分別為55.56%、80.56%、88.89%、94.44%,且均低于對照組的62.79%、90.70%、95.35%、100.00%,但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);觀察組患者術(shù)后的中位無瘤生存時間為8.5個月,顯著長于對照組的5.7個月。結(jié)果表明,大網(wǎng)膜靜脈注射絲裂霉素可較為明顯地抑制腫瘤復(fù)發(fā)率,降低腫瘤復(fù)發(fā)率,并顯著延長患者的中位無瘤生存時間。

    手術(shù)切除術(shù)后腫瘤殘留是導(dǎo)致復(fù)發(fā)最主要的原因,相關(guān)因素包括:肝癌易侵犯門靜脈,形成門靜脈癌栓、腫瘤體積較大,且大多數(shù)腫瘤發(fā)現(xiàn)較晚,不能徹底切除,術(shù)后肝內(nèi)容易殘留微小病灶[25-28]。Poon等[29]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯血管是早期復(fù)發(fā)的重要危險因素,陳榮新等[30]研究也驗證了這一點。由于肝癌細胞易侵犯門靜脈,且易形成靜脈癌栓,故腫瘤細胞侵襲血管是肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的重要危險因素。本研究結(jié)果顯示,腫瘤最大直徑≥5 cm(RR=1.984)、病灶數(shù)目多發(fā)(RR=1.276)是ICC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)中注射絲裂霉素與術(shù)后復(fù)發(fā)無關(guān)。這與張小紅等[31]的研究結(jié)果一致,其研究結(jié)果證實,腫瘤直徑與術(shù)后復(fù)發(fā)幾率密切相關(guān)[32-33]。

    綜上所述,肝切除術(shù)治療ICC術(shù)中經(jīng)大網(wǎng)膜靜脈注射絲裂霉素有助于延長復(fù)發(fā)時限,但對腫瘤復(fù)發(fā)率的影響不明顯,需要進一步增大樣本量進行深入研究;腫瘤最大直徑≥5 cm、病灶數(shù)目多發(fā)是ICC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。

    (本文編輯 姜暉)

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