胰腺癌臨床研究的熱點(diǎn)問題

隋宇航，孫備

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 胰膽外科，黑龍江 哈爾濱 150001）

近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和診斷水平的提高，胰腺癌的發(fā)病率逐年上升。最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，我國胰腺癌的發(fā)病率在惡性腫瘤中居第8位，且持續(xù)上升，5年存活率僅為7.2%[1-2]。雖然胰腺癌的治療理念及手術(shù)方式不斷更新，但其診治現(xiàn)狀仍不樂觀，患者的預(yù)后大多沒有得到明顯的改善。因此，胰腺癌作為一直以來被重點(diǎn)研究的疾病，在臨床實(shí)踐中仍存在若干熱點(diǎn)問題，掌握胰腺癌最新的發(fā)展與面臨的問題對(duì)外科醫(yī)生而言具有重要的意義和價(jià)值。

1 從Surgery First向MDT治療模式的轉(zhuǎn)變

回顧30年來胰腺癌外科治療的發(fā)展，外科醫(yī)生對(duì)其手術(shù)的掌握程度逐漸提高。國外數(shù)據(jù)[3-4]顯示，外科醫(yī)生行PD的手術(shù)時(shí)長和患者術(shù)后住院天數(shù)在逐漸減少，但回顧這些胰腺癌患者的預(yù)后情況，他們的長期存活情況在過去的30年并未得到明顯的改善[5]。不難看出，對(duì)于外科醫(yī)生而言，手術(shù)技術(shù)的提高并沒有給胰腺癌患者帶來更多的獲益，外科手術(shù)已發(fā)揮到了極致。雖然手術(shù)切除仍是胰腺癌治愈的唯一可能方式，但因其起病隱匿，20%～30%的患者往往就診時(shí)已到達(dá)進(jìn)展期，失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。而對(duì)于可切除或可能切除的患者來講，手術(shù)切除是否一定能帶來生存獲益在臨床實(shí)踐中充滿了極大的不確定性。因此，圍手術(shù)期綜合治療已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)問題，如新輔助化療、放療等，使不可切除向可能切除轉(zhuǎn)變，可能切除向可切除轉(zhuǎn)變，這些轉(zhuǎn)變均體現(xiàn)了如今胰腺癌的治療理念正從外科學(xué)轉(zhuǎn)向腫瘤學(xué)，從形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)向生物學(xué)，而歸根結(jié)底是從Surgery First向MDT治療模式的轉(zhuǎn)變[6]。中國抗癌協(xié)會(huì)胰腺癌專業(yè)委員會(huì)（PCCA）最新發(fā)布的《胰腺癌綜合診治指南（2018版）》（以下簡稱新版指南）也推薦在胰腺癌患者診療的各個(gè)過程中均應(yīng)開展MDT討論并貫穿始終[7]。

2 潛在可治愈胰腺癌的定義

隨著對(duì)胰腺癌的臨床研究和生物學(xué)行為的深入了解，人們發(fā)現(xiàn)一些以前認(rèn)為無法切除的局部晚期胰腺癌可以切除，甚至可以做到R0切除，這也就產(chǎn)生了介于可切除和不可切除之間的概念，即可能切除胰腺癌，其意義也在不斷變遷?？汕谐c可能切除的標(biāo)準(zhǔn)更多的是從解剖學(xué)角度去劃分的，而2008年Katz等[8]首次提出了可能切除胰腺癌的生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，定義為：臨床發(fā)現(xiàn)可疑但未被證實(shí)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的潛在可切除腫瘤，包括CA19-9＞500 U/mL或通過活檢、PET-CT診斷為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，體現(xiàn)了胰腺癌的診療理念由解剖學(xué)上升為生物學(xué)。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）每年更新的《NCCN胰腺癌臨床實(shí)踐指南》中均提及可切除胰腺癌與可能切除胰腺癌的概念及意義，而2016年美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）發(fā)布的《潛在可治愈胰腺癌臨床實(shí)踐指南》[9]卻給予了獨(dú)到的分類方法，該指南首次提出了“潛在可治愈”的概念，將可切除和可能切除的胰腺癌統(tǒng)稱為潛在可治愈胰腺癌，如此分類是因?yàn)樵谂R床實(shí)踐中“可能切除”的定義過于模糊，隨意性較強(qiáng)，故將初診時(shí)建議直接手術(shù)切除和新輔助化療后手術(shù)切除的患者歸為此類，體現(xiàn)了胰腺癌的臨床研究由外科學(xué)上升為腫瘤學(xué)。而無論如何轉(zhuǎn)變，胰腺癌能否切除應(yīng)從三個(gè)方面考慮：局部病灶因素、患者的一般情況和醫(yī)療資源因素[10]，治療應(yīng)遵循個(gè)體化原則，達(dá)到正真意義上的精準(zhǔn)治療。

3 新輔助化療在胰腺癌治療中的應(yīng)用

在MDT模式下，針對(duì)可能切除胰腺癌的患者于術(shù)前給予新輔助化療為手術(shù)切除創(chuàng)造條件已是眾望所歸，然而，對(duì)于是否應(yīng)該使用新輔助化療來治療可切除的胰腺癌，還存在很多爭議。新輔助化療的優(yōu)勢在于：⑴ 胰腺癌術(shù)后并發(fā)癥多且復(fù)雜，患者術(shù)前全身狀況較好，可一定程度上耐受化療從而有效的抑制原發(fā)灶甚至消除微小轉(zhuǎn)移灶。⑵ 患者可以在治療期間評(píng)估和篩查腫瘤的生物學(xué)行為并對(duì)腫瘤重新分期，有助于制定個(gè)體化治療方案，避免給患者帶來不必要的創(chuàng)傷從而使患者獲益。⑶ 可使瘤體縮小達(dá)到降期效果，讓患者獲得更高的淋巴結(jié)陰性率、手術(shù)切除率及R0切除率[11]。⑷ 可造成胰腺組織纖維化，使術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)降低且不增加術(shù)后并發(fā)癥率[12-13]。⑸ 明確腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性，便于制定術(shù)后輔助化療方案。雖然新輔助化療有上述的優(yōu)勢，但也存在較多的局限性，如胰腺癌的化療敏感度低，療效較差，完全緩解率不到4%，遠(yuǎn)低于其他腫瘤疾病治療效果[14]；患者在接受化療期間，腫瘤一旦進(jìn)展便失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)；治療費(fèi)用昂貴、患者醫(yī)從性不高使得國內(nèi)無法廣泛開展等。盡管新輔助化療的作用與價(jià)值還存在諸多爭議，但以其為代表的術(shù)前綜合治療正符合當(dāng)下MDT治療理念，在曲折中不斷地發(fā)展與完善，為患者爭取更多的生存機(jī)會(huì)。

4 提高手術(shù)R0切除率

新版指南建議將距切緣1 mm內(nèi)無腫瘤細(xì)胞浸潤定義為R0切除，否則為R1切除，肉眼可見的腫瘤殘留為R2切除，此定義與歐洲標(biāo)準(zhǔn)的“1 mm”原則基本一致[15]。目前根治性R0切除術(shù)仍是胰腺癌最有效的外科治療方法，是影響患者預(yù)后的核心因素，若能達(dá)到R0切除，患者的5年生存率可達(dá)20%[16]，所以，如何提高胰腺癌手術(shù)的R0切除率始終是胰腺外科醫(yī)生極為重視的問題和努力的方向。筆者認(rèn)為，提高R0切除率可從四個(gè)方面著手：⑴ 重視高危人群篩查，提高胰腺癌早期診斷率。大量報(bào)道證明早期胰腺癌的手術(shù)切除率及5年生存率均明顯高于中晚期患者。⑵ 強(qiáng)調(diào)胰腺癌術(shù)前可切除性評(píng)估，準(zhǔn)確細(xì)致的術(shù)前評(píng)估胰腺癌切除的可能性是提高R0切除率的重要環(huán)節(jié)，通過增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MRI等影像學(xué)檢查以及CEA、CA19-9等實(shí)驗(yàn)室檢查，判斷腫瘤與周圍血管的關(guān)系，評(píng)價(jià)R0切除是否可行。⑶ 重視術(shù)前新輔助化療的作用，正如上文所提，新輔助化療可使部分胰腺癌患者達(dá)到腫瘤降期效果，使腫瘤由不可切除變?yōu)榭赡芮谐蚩汕谐?，從而提高R0切除率。⑷ 精準(zhǔn)外科操作，優(yōu)先動(dòng)脈入路。對(duì)于部分可能切除胰腺癌的患者，為了達(dá)到R0切除，常需聯(lián)合血管切除重建，手術(shù)難度風(fēng)險(xiǎn)增大，尤其對(duì)于動(dòng)脈受累的患者，聯(lián)合動(dòng)脈切除常不能達(dá)到R0切除的效果，因此優(yōu)先動(dòng)脈入路可預(yù)先判斷是否能達(dá)到R0切除再依情況進(jìn)行胰十二指腸切除術(shù)（pancreatoduodenectomy，PD）或胰體尾切除術(shù)。

5 微創(chuàng)手術(shù)在胰腺癌治療中的應(yīng)用

如今在“萬術(shù)皆可微創(chuàng)”的時(shí)代背景下，微創(chuàng)手術(shù)在胰腺癌的治療中也逐漸廣泛應(yīng)用，而腹腔鏡作為微創(chuàng)的主流技術(shù)之一在給患者帶來獲益的同時(shí)也給胰腺外科醫(yī)生帶來了困難和挑戰(zhàn)。以PD為例，腹腔鏡PD（laparoscopic pancreatoduodenectomy，LPD）近年來不斷被各醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展，研究表明，相比于開腹手術(shù)，LPD的手術(shù)安全性、淋巴結(jié)清掃數(shù)目和R0切除率并無顯著性差異，但可顯著降低患者住院時(shí)間和整體并發(fā)癥發(fā)生率[17-19]。近期另有報(bào)道[20]：LPD術(shù)后病死率約為開腹手術(shù)的5倍而被迫終止試驗(yàn)，由此可見，其在臨床的應(yīng)用價(jià)值和前景尚需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。LPD作為一種復(fù)雜且高風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，學(xué)習(xí)曲線長，各中心應(yīng)結(jié)合自身醫(yī)療資源及醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)而選擇適當(dāng)?shù)氖中g(shù)方式，避免盲目追求微創(chuàng)化而使患者由“微創(chuàng)”變?yōu)椤熬迍?chuàng)”。機(jī)器人輔助PD（robotic-assisted pancreatoduodenectomy，RPD）是更加精細(xì)穩(wěn)定的微創(chuàng)手術(shù)，目前是胰腺癌外科治療的頂尖技術(shù)，一經(jīng)問世便被廣大外科醫(yī)生所接受。與開腹手術(shù)相比，RPD有助于減少術(shù)中出血量、縮短術(shù)后住院時(shí)間，在淋巴結(jié)清掃和R0切除率方面也更具優(yōu)勢[21-22]，但因其過長的學(xué)習(xí)曲線與昂貴的治療成本，在國內(nèi)開展較少。無論是LPD還是RPD，其作為胰腺癌外科微創(chuàng)治療的前沿技術(shù)是未來臨床的必然發(fā)展趨勢。

6 加速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念在胰腺外科中的應(yīng)用實(shí)踐

ERAS是指在MDT的模式下，以促進(jìn)患者康復(fù)、減少創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)、縮短住院時(shí)間、降低醫(yī)療費(fèi)用為治療理念的一系列圍手術(shù)期處理措施，近年來已逐漸被外科接受并采納。國內(nèi)外均先后制定了ERAS管理指南[23-25]，這些指南均對(duì)肝膽胰外科術(shù)后的ERAS管理做了詳盡的推薦。在擬行PD的患者中，ERAS理念主要體現(xiàn)在：術(shù)前準(zhǔn)備、手術(shù)微創(chuàng)化、術(shù)中液體管理、術(shù)后營養(yǎng)支持、疼痛及引流管管理等方面。目前已有多項(xiàng)研究[26-28]表明，ERAS可縮短患者術(shù)后住院時(shí)間、提高生活質(zhì)量、降低醫(yī)療費(fèi)用，而不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、病死率和再入院率，其應(yīng)用于胰腺外科手術(shù)安全可靠。然而，由于胰腺手術(shù)難度大、風(fēng)險(xiǎn)高，術(shù)后并發(fā)癥非常復(fù)雜，國內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)尤其是胰腺外科應(yīng)用ERAS管理相對(duì)滯后且大多模仿結(jié)直腸外科的管理模式，目前仍存在較多的問題和爭議，如患者的依從性、術(shù)后胃管及引流管拔出時(shí)間等，尚缺乏足夠的循證學(xué)依據(jù)。綜上，ERAS在胰腺外科的穩(wěn)步發(fā)展有待于我國各中心的進(jìn)一步臨床研究，而其最終目的是讓患者最大獲益，避免照本宣科、適得其反。

7 小 結(jié)

綜上所述，近10年來我國胰腺癌的外科手術(shù)技術(shù)、輔助治療及圍手術(shù)期管理措施均取得了巨大的進(jìn)步，但胰腺癌患者的長期存活率并沒有得到顯著的提高。胰腺外科醫(yī)生應(yīng)圍繞上述熱點(diǎn)問題展開更多的臨床試驗(yàn)，獲得更多高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以期為患者帶來更佳的預(yù)后。