吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液誘發(fā)震顫一例Δ

邵 丹，畢鐵琳，尹 航，于 倩

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 130033)

1 病例資料

某80歲女性患者，因“咳嗽、咳痰伴喘息40余年，加重15 d”，于2017年2月10日就診于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，以“慢性支氣管炎急性發(fā)作；右肺肺大泡；右肺肺炎；Ⅰ型呼吸衰竭”收入呼吸內(nèi)科?；颊呒韧懈哐獕翰∈?0余年，口服硝苯地平控釋片(30 mg，1日1次)控制血壓，血壓(收縮壓/舒張壓)控制在160/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)左右；左側(cè)股骨頭壞死，行股骨頭置換術(shù)后5年；否認(rèn)其他疾病史及食物、藥物過敏史。體格檢查：體溫37.8 ℃，心率116/min，呼吸22次/min，血壓165/85 mm Hg；雙肺觸覺語(yǔ)顫減弱，雙肺叩診過清音，雙肺呼吸音弱，雙肺可聞及散在干、濕性啰音；一般狀態(tài)尚可，無雙手和四肢震顫。肺部CT檢查提示：右肺肺大泡，右肺肺炎。入院當(dāng)日，患者喘息、氣短，床上活動(dòng)后加重，予以多索茶堿注射液(1次0.2 g，靜脈滴注，1日1次)、吸入用布地奈德混懸液(1次2 mg，霧化吸入，1日2次)和吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液[法國(guó)Laboratoire Unither，規(guī)格2.5 ml(異丙托溴銨0.5 mg+硫酸沙丁胺醇3.0 mg)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20150173，批號(hào)6984012)](1次2.5 ml，霧化吸入，1日2次)舒張氣道；此外，維持硝苯地平控釋片降壓，給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染、鹽酸氨溴索注射液和橘紅痰咳液化痰、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉平喘、注射用奧美拉唑鈉保護(hù)胃黏膜、吸氧及對(duì)癥處理等治療。入院第2日，患者使用吸入用異丙托溴銨溶液后約10 min時(shí)，出現(xiàn)雙手不自主震顫，立即停用該藥，30 min后癥狀逐漸好轉(zhuǎn)；后未再使用該藥，直至2月22日病情平穩(wěn)出院，患者在院期間未再發(fā)生雙手震顫的情況。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》[1]，對(duì)該例不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)：(1)該患者在入院第1日即開始使用吸入用異丙托溴銨溶液，第2日使用該藥后約10 min時(shí)出現(xiàn)雙手不自主震顫。用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生有時(shí)間相關(guān)性。(2)吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液的說明書中有對(duì)于震顫的描述，屬于已知的不良反應(yīng)類型。(3)該患者停止霧化吸入吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液30 min后，震顫癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。(4)該患者未再次使用該藥，類似癥狀未再次出現(xiàn)。(5)該患者既往有高血壓病史10余年，一直口服硝苯地平控釋片控制血壓。盡管硝苯地平控釋片的說明書中“不良反應(yīng)”項(xiàng)下有震顫的描述，但該患者在本次不良反應(yīng)發(fā)生前一直服用該藥多年并未發(fā)生震顫，本次不良反應(yīng)發(fā)生后也一直服用該藥而震顫好轉(zhuǎn)，故考慮本次震顫與該藥的關(guān)系不大。住院期間新增的藥物包括吸入用布地奈德混懸液、吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液、鹽酸氨溴索注射液、多索茶堿注射液、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、注射用奧美拉唑鈉及橘紅痰咳液。臨床藥師查閱上述藥品的說明書發(fā)現(xiàn)，除吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液外，僅多索茶堿注射液有導(dǎo)致陣發(fā)性痙攣的不良反應(yīng)。而該患者既往無癲癇、震顫病史，住院期間一直未停用多索茶堿注射液，而停用吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液后不良反應(yīng)癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，且震顫在短期內(nèi)得到控制，可排除本次不良反應(yīng)與多索茶堿的關(guān)系。因此，該患者出現(xiàn)震顫的不良反應(yīng)與吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。

2.2 吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液引發(fā)肌肉震顫的機(jī)制

吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液為復(fù)方制劑，每支含異丙托溴銨0.5 mg、硫酸沙丁胺醇3 mg。異丙托溴銨具有抗膽堿能作用，沙丁胺醇為β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，二者具有協(xié)同作用，可發(fā)揮最佳的擴(kuò)張支氣管作用，改善患者的喘息癥狀[2-4]。通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液導(dǎo)致肢體震顫的機(jī)制可能與其中的沙丁胺醇有關(guān)，一方面，可能由沙丁胺醇激動(dòng)骨骼肌慢收縮纖維上β2受體，使骨骼肌收縮加快、有力，破壞快、慢收縮纖維之間的融合現(xiàn)象所致；另一方面，沙丁胺醇為手性藥物，具有激動(dòng)β2受體作用的為R-對(duì)映體，S-對(duì)映體基本無活性，而R-沙丁胺醇、S-沙丁胺醇的血漿半衰期分別為 3.5、5 h，R-沙丁胺醇可降低細(xì)胞內(nèi)鈣含量，S-沙丁胺醇可增加細(xì)胞內(nèi)鈣含量，起始給予患者的R-沙丁胺醇、S-沙丁胺醇濃度相同，隨著重復(fù)霧化吸入，S-沙丁胺醇的濃度相對(duì)會(huì)越來越高，使細(xì)胞內(nèi)鈣含量也越來越高，鈣離子濃度太高會(huì)使磷酸根沉淀(磷酸根是細(xì)胞能量代謝及物質(zhì)代謝所必需的)，導(dǎo)致ATP減少，可引起平滑肌收縮，最終引發(fā)震顫[5-6]。

2.3 危險(xiǎn)因素分析

通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，復(fù)方異丙托溴銨導(dǎo)致震顫的不良反應(yīng)僅在2017年有2例報(bào)道[5-6]。(1)患者年齡。本例患者與文獻(xiàn)報(bào)道的2例患者均為老年患者，這可能是由于老年人器官功能老化，藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)發(fā)生改變，易發(fā)生藥品不良反應(yīng)/事件；老年人機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定機(jī)制減退，致使各種生理調(diào)節(jié)功能降低，代償恢復(fù)速度減慢，免疫功能和維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的能力降低，對(duì)藥物的適應(yīng)性和應(yīng)變能力減弱；同時(shí)，由于老年人神經(jīng)功能減退，反應(yīng)遲鈍，可能已發(fā)生藥品不良反應(yīng)/事件，但不能及時(shí)反映出來，使一些不良反應(yīng)體征不夠明顯，甚至與疾病本身的變化相混淆，增加了診斷和治療的困難；另外，老年人原患疾病較多，可能需要長(zhǎng)期給藥或聯(lián)合用藥，這也加大了藥品不良反應(yīng)/事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。(2)聯(lián)合用藥。本例患者與文獻(xiàn)報(bào)道的2例患者均使用吸入用布地奈德溶液+吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液，霧化吸入時(shí)發(fā)生震顫；本例患者與文獻(xiàn)報(bào)道的1例患者均同時(shí)使用了多索茶堿注射液[5-6]。文獻(xiàn)報(bào)道，多索茶堿聯(lián)合沙丁胺醇可引起呼吸困難、四肢震顫等不良反應(yīng)[8]；布地奈德聯(lián)合異丙托溴銨的主要不良反應(yīng)為尿潴留，布地奈德聯(lián)合沙丁胺醇的主要不良反應(yīng)為震顫、心律失常及口干[9]。提示，吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液、吸入用布地奈德混懸液和多索茶堿注射液均可導(dǎo)致或加重震顫的不良反應(yīng)，本例患者住院期間聯(lián)合使用了上述3種藥物，與上述文獻(xiàn)報(bào)道基本符合。(3)不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間。本例患者與文獻(xiàn)報(bào)道的2例患者均不是首次使用吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液時(shí)發(fā)生震顫，其發(fā)生震顫的時(shí)間為第2或3日。

2.4 臨床用藥建議

霧化吸入是慢性支氣管炎急性期發(fā)作最有效的給藥方式之一。與傳統(tǒng)給藥方式相比，霧化吸入以微粒化的形式直接作用于病變部位，起效時(shí)間更快，可短時(shí)間內(nèi)緩解喘息癥狀[10]。但鑒于本例不良反應(yīng)的發(fā)生，結(jié)合其他文獻(xiàn)報(bào)道，臨床藥師建議：(1)老年患者在使用吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液時(shí)易發(fā)生震顫的不良反應(yīng)，該藥應(yīng)慎用于老年患者，并需密切監(jiān)測(cè)震顫等不良反應(yīng)的發(fā)生。(2)吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液與吸入用布地奈德混懸液或多索茶堿注射液聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，震顫等不良反應(yīng)的發(fā)生率可能更高，甚至有可能發(fā)生不良反應(yīng)的疊加，因此，是否可使用其他藥物替代治療，盡量避免上述藥物的聯(lián)合應(yīng)用，若須聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)的發(fā)生。(3)使用吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液的過程中，應(yīng)尤其警惕有可能在用藥第2日及以后發(fā)生震顫的不良反應(yīng)。