中醫(yī)“衛(wèi)氣”與現(xiàn)代免疫調(diào)節(jié)及腫瘤發(fā)生的關(guān)系

李晶，趙良辰，唐幸林子，方燦途，莊娟娜，陳婷

廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院，廣東 中山 528400

據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計年報顯示[1]：2018年全球?qū)⒂写蠹s1810萬癌癥新發(fā)病例和960萬癌癥死亡病例，1810萬新發(fā)癌癥病例中，亞洲占據(jù)48.4%，960萬癌癥死亡患者中，亞洲57.3%；中國癌癥的發(fā)病率為23.6%，中國癌癥死亡率為30%，肺癌依然是發(fā)病率和死亡率最高的癌癥（發(fā)病率11.6%和死亡率18.4%）。惡性腫瘤發(fā)展迅猛，死亡率高，嚴重威脅著人類的健康。雖然醫(yī)學(xué)界對腫瘤的研究已進入了基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等小分子水平，但是仍然沒有特效的藥物來徹底的治療并改善腫瘤患者的預(yù)后狀態(tài)。當前社會對于腫瘤的治療仍然以化療為主，并結(jié)合其他輔助藥物（如：5-HT受體拮抗劑、造血細胞集落刺激因子、生長因子及物理輔助療法等）以提高化療藥物的療效并降低化療藥物化療的副作用，從而改善患者的預(yù)后[2-5]。隨著21世紀腫瘤免疫編輯理論在腫瘤醫(yī)學(xué)中的確立，及PD-1/PDL-1等免疫抑制劑在腫瘤患者中的應(yīng)用，腫瘤免疫相關(guān)治療顯著改善了腫瘤患者的預(yù)后，成為了醫(yī)學(xué)界研究的熱點。

《靈樞·本藏》曰：“衛(wèi)氣者，所以溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔者也”，《醫(yī)旨緒余·宗氣營氣衛(wèi)氣》曰：“衛(wèi)氣者，為言護衛(wèi)周身……不使外邪侵犯也?！闭J為衛(wèi)氣是機體護衛(wèi)周生、防御外邪功能的一種體現(xiàn)，相當于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的非特異性免疫與特異性免疫；中醫(yī)認為腫瘤的發(fā)生主要由于衛(wèi)氣虧虛，邪氣留著；《內(nèi)經(jīng)》云：“若勞傷肺氣，腠理不密，外邪所搏而臃腫者……名曰氣瘤……夫瘤者，留也。隨氣凝滯，皆因臟腑受傷，氣血乖違?！闭J為衛(wèi)氣在腫瘤的形成發(fā)展過程中相互制約，互為消長[6]。本文就中醫(yī)“衛(wèi)氣”的功能為切入點，探討了其與現(xiàn)代免疫調(diào)節(jié)及腫瘤學(xué)中的認識，具體如下：

1 “衛(wèi)氣”與免疫

中醫(yī)認為免疫功能是“氣”的功能的一種具體體現(xiàn)，免疫功能的失常，總屬于“氣”功能的失常。如中醫(yī)《素問·刺法論》“正氣存內(nèi)，邪不可干”，《素問·評熱病論》“邪之所湊，其氣必虛”，《靈樞·本藏》云：“衛(wèi)氣者，所以溫分肉、充皮膚、肥腠理、司開合者也”，說明氣具有抵御外邪，護衛(wèi)機體，溫養(yǎng)肌肉肌膚，推動和調(diào)控人體器官功能活動作用。中醫(yī)“氣”根據(jù)來源和功能的不同可分為“元氣”、“宗氣”、“營氣”、“衛(wèi)氣”，“元氣”由腎所藏的先天之精所化生，通過三焦而流行于全身和人體的生長發(fā)育和生殖有關(guān)，是人體最根本、最重要的氣，是人體生命活動的原動力；“宗氣”積于胸中，是以肺從自然界吸入的清氣與脾胃所化生的水谷之氣結(jié)合而成，主要有行呼吸、行血氣和資元氣的功能；“營氣”是行于脈中而具有營養(yǎng)作用的氣，可化生血氣并營養(yǎng)全身，主要來源于脾胃所化生的水谷精微。關(guān)于“衛(wèi)氣”《素問·痹論》：“衛(wèi)者，水谷之悍氣也，其氣慓疾滑利，不能入于脈也，故循皮膚之中，分肉之間，熏于肓膜，散于胸膛”，說明衛(wèi)氣由水谷之氣所化生，中醫(yī)認為“衛(wèi)”有保衛(wèi)、衛(wèi)護之義，認為“衛(wèi)氣”護衛(wèi)肌表，防御外邪，調(diào)節(jié)內(nèi)外的作用。因此根據(jù)中醫(yī)對人體各種“氣”的功能認識的不同，可認為人體免疫功能的失常主要體現(xiàn)為“衛(wèi)氣”功能的失常。“免疫”，是免疫系統(tǒng)識別及清除“非己”物質(zhì)（凋亡細胞等）的整個過程?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》“衛(wèi)氣不營，邪氣居之”明確指出“衛(wèi)氣”是機體內(nèi)與邪氣相抗衡的一種防御機制，其盛衰是機體發(fā)生疾病的內(nèi)在原因。

1.1 “衛(wèi)氣”與黏膜免疫

皮膚黏膜免疫是人體免疫系統(tǒng)的第一道關(guān)卡。皮膚黏膜免疫系統(tǒng)又稱為皮膚黏膜相關(guān)淋巴組織系統(tǒng)，包括皮膚、呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道黏膜表層、固有層和一些器官的淋巴組織，如扁桃體、小腸集合淋巴結(jié)以及闌尾。參與皮膚黏膜免疫系統(tǒng)的主要有黏膜淋巴組織中的B細胞、T細胞、微皺褶細胞（M細胞）及與固有免疫防御機制相關(guān)的一些細胞和分子。中醫(yī)衛(wèi)氣與皮膚黏膜免疫系統(tǒng)的分布，具有一定的相似性。中醫(yī)認為，“衛(wèi)氣”屬于“陽氣”的一種。衛(wèi)氣生于水谷，源于脾胃，出于上焦，行于脈外，其性剛悍，運行迅速流利，具有溫養(yǎng)內(nèi)外，護衛(wèi)肌表，抗御外邪，滋養(yǎng)腠理，開闔汗孔等功能；中醫(yī)陰陽兩分論認為：在“表”為“陽”，在“里”為“陰”，“六腑”屬“陽”，“五臟”屬“陰”，“衛(wèi)氣”屬“陽”，“營氣”屬“陰”，屬陰的“營氣”正常情況下大多分布在屬“陰”的部位（如：人體的內(nèi)部及五臟等），屬“陽”的“衛(wèi)氣”正常情況下大多分布在屬“陽的部位”（如：肌表及臟腑器官的表面等）；而《靈樞·本藏》云：“衛(wèi)氣者，所以溫分肉、充皮膚、肥腠理、司開合者也”，“衛(wèi)氣和則分肉解利，皮膚調(diào)柔，腠理致密矣”，說明了衛(wèi)氣具有護衛(wèi)肌表，抗御外邪，溫養(yǎng)肌膚的作用，其分布和功能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)皮膚黏膜免疫系統(tǒng)功能具有一定的相似性。

中醫(yī)認為：“邪之所湊，其氣必虛”（這里的其很大程度上指人的“衛(wèi)氣”）。這與西醫(yī)所認為的，疾病的發(fā)生主要由于人體免疫系統(tǒng)不能抵御病原體及其毒性產(chǎn)物侵犯，病原體及其毒性產(chǎn)物感人而發(fā)病；這與中醫(yī)對“衛(wèi)氣”及外感疾病的認識及其相似。中醫(yī)麻黃湯主要用于風寒之邪外襲肌表，使衛(wèi)陽被遏，所致的腠理閉塞，營陰郁滯，經(jīng)脈不通的外感風寒表實證，其臨床主要表現(xiàn)為惡寒、發(fā)熱、無汗、頭身痛等癥狀以及流行性感冒、支氣管炎、支氣管哮喘等疾病[7]。劉林等[8]對麻黃湯含藥血漿與血清蛋白質(zhì)（肽）組學(xué)比較發(fā)現(xiàn)，麻黃湯有助于ApoE、ApoA-I和α-1-AT蛋白的分泌，從而發(fā)揮由ApoE、ApoA-I和α-1-AT蛋白所介導(dǎo)的抗氧化和免疫調(diào)節(jié)功能。sIgA是黏膜免疫主要功能執(zhí)行者，其主要分布于呼吸道、胃腸道等機體各處的黏膜區(qū)；同時slgA也是聯(lián)系各處黏膜免疫的共同分子基礎(chǔ)，劉薇薇等[9]研究發(fā)現(xiàn)小兒反復(fù)呼吸道感染患者在服用參苓白術(shù)顆粒后，其唾液sIgA較治療前顯著升高；認為sIgA所介導(dǎo)的黏膜免疫反應(yīng)與“衛(wèi)氣”的功能密切相關(guān)，是“衛(wèi)氣”功能的具體體現(xiàn)。成映霞等[10]研究發(fā)現(xiàn)服用四君子湯脾虛型大鼠基礎(chǔ)肛溫和血清D-木糖含量顯著升高，小腸SDH活性顯著升高而LDH活性顯著降低，腸黏膜組織IL-1β、IL-6水平顯著降低，而IL-2、IL-4水平顯著升高，且其療效與用藥量成一定的劑量依賴效應(yīng)。以上研究均表明衛(wèi)氣“參與了”黏膜免疫免疫過程，黏膜免疫sIgA、SDH、LDH、IL-1β、IL-6、IL-2、IL-4的活動與衛(wèi)氣的活動存在顯著的相關(guān)性。

1.2 “衛(wèi)氣”與非特異性免疫

非特異性免疫是生物體在長期種系進化過程中逐漸形成的一系列防御機制。皮膚黏膜屏障，是人體免疫功能的第一道屏障，隸屬于非特異性免疫。當皮膚黏膜屏障無法清除病原體時，則激活非特異免疫的第二階段，參與非特異性免疫第二階段的細胞及小分子主要有單核細胞/巨噬細胞、樹突狀細胞、粒細胞、NK細胞和NKT細胞等，衛(wèi)氣除了參與非特異性免疫中的皮膚黏膜免疫過程之外，還參與了特異性免疫，張建雄將[11]《素問·調(diào)經(jīng)論》“陽受氣于上焦，以溫皮膚分肉之間”，出于上焦之衛(wèi)氣，以及《靈樞·營衛(wèi)生會》則稱“營出于中焦，衛(wèi)出于下焦”的衛(wèi)氣，分別稱為“肺皮衛(wèi)氣”和“腎骨衛(wèi)氣”，通過“肺主氣，司呼吸”及“肺主皮毛”的功能，認為“肺”參與了皮膚、黏膜對體表病原微生物的殺滅和清除；而現(xiàn)代免疫學(xué)認為當病原微生物侵入患者體內(nèi)處于特異性免疫階段時，則由骨髓造血干細胞分化而來的固有免疫細胞及其所分泌的固有免疫分子抗菌肽、溶菌酶、急性期蛋白、補體等參與發(fā)揮免疫效應(yīng)，構(gòu)成免疫的第二道防線。楊巧麗等[12]認為衛(wèi)氣“源”于腎，“養(yǎng)”于脾，而“宣”于肺，衛(wèi)氣的總體功能而言，其性質(zhì)屬“陽”，張景岳《類經(jīng)·衛(wèi)氣運行之次》所言：“衛(wèi)本屬陽”；因此認為溫補腎陽法可用于人體免疫功能低下方面的疾病如艾滋病等疾病的治療[12]。張建雄[11]認為第二道防線中免疫細胞均由造血干細胞分化而來，根據(jù)“腎主骨”、“藏精”、“生髓”理論認為“腎骨衛(wèi)氣”參與了體內(nèi)固有免疫反應(yīng)中病原微生物的清除。謝世平等[14]根據(jù)內(nèi)徑《靈樞·五癃津液別》篇“五藏六府，心為之主……脾為之衛(wèi)”；及《靈樞·師傳》曰：“脾者主為衛(wèi)，使之迎糧，視唇舌好惡，以知吉兇”?！鹅`樞·營衛(wèi)生會篇》“人受氣于谷，谷入于胃，以傳與肺，五臟六腑皆以受氣，清者為營，濁者為衛(wèi)”的描述認為衛(wèi)氣生于先天，由后天脾臟化生水谷精微充養(yǎng)，根據(jù)中醫(yī)“脾旺不受邪”的觀點；認為艾滋病患者脾虛細胞因子分泌的紊亂、功能上的失常，造成了細胞和體液免疫功能的低下。正常狀態(tài)下隨著年齡的增長動物表現(xiàn)出活動能力、抗氧化能力、體液免疫、細胞免疫等功能的下降。馬雙[15]通過給2月齡小鼠服用衛(wèi)氣補（四君子湯加當歸、黃芪等藥）30天后發(fā)現(xiàn)服用衛(wèi)氣補藥小鼠IL-2及IFN-γ均顯著高于未服用衛(wèi)氣補藥者，且IL-2及IFN-γ升高的程度與小鼠服用衛(wèi)氣補含量成一定的正相關(guān)關(guān)系。

1.3 “衛(wèi)氣”與特異性免疫

特異性免疫主要指通過T、B淋巴細胞接受抗原刺激后，自身活化、增值、分化為效應(yīng)細胞，從而產(chǎn)生一系列生物學(xué)反應(yīng)，清除抗原的過程。人類白細胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA）是人類主要組織相容復(fù)合體的產(chǎn)物，主要介導(dǎo)內(nèi)、外源性抗原的提呈（HLA1介導(dǎo)內(nèi)源性抗原提呈，HLAⅡ介導(dǎo)外源性抗原提呈），在抗原提呈的過程中，HLA通過與已暴露抗原信息的小分子結(jié)合，形成MHC-抗原肽復(fù)合物。在T細胞活化時，TCR通過特異性的識別APC所提呈抗原肽的同時結(jié)合MHC-抗原肽復(fù)合物，從而產(chǎn)生T細胞激活。王洪琦[16]對44例衛(wèi)氣虛弱人群采用序列特異性引物聚合酶鏈反應(yīng)（PCR-SSP法）研究顯示與對照組比較，衛(wèi)氣虛弱型人群HLA-DR4抗原上的陽性率顯著升高?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·本藏》“衛(wèi)氣者，所以溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔者也。”劉洋[17]認為衛(wèi)氣之所以能固護肌表，抗御外邪，主要因為其具有一定的“感知”和“監(jiān)督”功能有關(guān)，當外邪侵入機體時，機體當知邪之所在，方能發(fā)揮衛(wèi)氣正常的抗邪作用，認為變應(yīng)性鼻炎，當變應(yīng)原進入機體后，機體內(nèi)巨噬細胞對其表面抗原進行的修飾作用，CD4+T和CD8+T細胞對其進行的提呈作用，均與衛(wèi)氣的“監(jiān)督”功能有關(guān)。

1.4 中醫(yī)“衛(wèi)氣”功能在腫瘤學(xué)中的認識

“元氣”由先天之精所化生，受后天水谷精氣充養(yǎng)；“衛(wèi)氣”由腎中陽氣所化生，出于下焦，受中焦水谷之氣滋養(yǎng)，由上焦肺宣發(fā)疏布于全身；“衛(wèi)氣”是現(xiàn)代免疫調(diào)節(jié)功能的具體體現(xiàn)，“元氣”虧虛，癌毒乘虛侵襲，情志抑郁，“元氣”不尋常道，“元氣”異變是癌腫的發(fā)生機制。《景岳全書·傳忠錄下》云：“命門為元氣之根，為水火之宅，五臟之陰氣非此不能滋，五臟之陽氣非此不能發(fā)?！薄峨y經(jīng)·八難》“所謂生氣之原者，謂十二經(jīng)之根本也，謂腎間動氣也。”“此五臟六腑之本，十二經(jīng)脈之根，呼吸之門，三焦之原。”故“元氣”是人體最根本、最重要的氣，是人體生命活動的原動力；推動和調(diào)控各臟腑、經(jīng)絡(luò)、形體、官竅的生理活動；人體“元氣”虧虛則會導(dǎo)致五臟陰陽失調(diào)，臟腑功能失常，從而導(dǎo)致臟腑、經(jīng)絡(luò)、形體、官竅的各種病變?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為癌腫的發(fā)生與機體免疫功能下降密切相關(guān)，由于機體免疫系統(tǒng)不能識別突變的癌腫細胞而導(dǎo)致了癌腫的發(fā)生與發(fā)展；中醫(yī)認為癌腫的發(fā)生，是由于“衛(wèi)氣”虧虛，不能護衛(wèi)機體，癌毒之邪內(nèi)生而為癌腫；雖然“衛(wèi)氣”是現(xiàn)代免疫調(diào)節(jié)功能的具體體現(xiàn)，但是臟腑“元氣”虧虛是其根本，“營氣”參與其中。林偉波[6]根據(jù)《靈樞·水脹》篇：“腸覃何如？岐伯曰：寒氣客于腸外，與衛(wèi)氣相搏，氣不得榮，因有所系，癖而內(nèi)著，惡氣乃起，瘜肉乃生”，認為癌腫的發(fā)生是由于營衛(wèi)二氣不合癌毒內(nèi)生所致。西醫(yī)認為癌腫的發(fā)生具有一定的遺傳性，是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果；中醫(yī)認為，“元氣”為先天之精氣，稟受與父母，受后天水谷之精氣所充養(yǎng)。李晶[18]認為癌腫的發(fā)生主要在于先天稟賦不足，后天失養(yǎng)，“元氣”虛弱，生化異常所致。盧文杰[19]認為元氣“非出入，則無以生長壯老已；非升降，則無以生長化收藏”，“出入廢，則神機化滅，升降息，則氣立孤?！?，認為“元氣”是形成和維持人體生命活動的最基本的物質(zhì)，更是推動和促進人體生長發(fā)育，溫煦和激發(fā)臟腑、經(jīng)絡(luò)等組織器官生理活動的原動力。認為先天稟賦異常致后天臟腑功能失調(diào)，邪自內(nèi)生，“元氣”化生運行的異常；后天飲食失常，辛辣炙烤、煙熏、腌制、發(fā)霉之品大毒之物，損傷脾胃，脾胃“元氣”化生異常；情致抑郁，三焦“元氣”不通，“元氣”的逆亂等以上原因?qū)е隆霸獨狻被惓?，“元氣”虧虛，不尋常道，“元氣”異變而產(chǎn)生癌毒。雖然目前各醫(yī)家均認為：“元氣”虧虛，癌毒乘虛侵襲，情志抑郁，“元氣”不尋常道，“元氣”異變是癌腫的發(fā)生機制；但筆者認為，“衛(wèi)氣”在其中扮演了關(guān)鍵的角色，“元氣”虧虛，同樣導(dǎo)致“衛(wèi)氣”功能失常，衛(wèi)氣不能適時的清除“癌毒”，導(dǎo)致癌毒積聚，發(fā)為癌腫。因此，筆者認為“元氣”和“衛(wèi)氣”功能虧虛或異常是導(dǎo)致癌腫發(fā)生的重要病機。

中醫(yī)“衛(wèi)氣”的功能與現(xiàn)代免疫調(diào)節(jié)理論在分布、功能及對疾病的反應(yīng)有諸多相似之處，一場古今的相互凝視，雖然并不盡善盡美，但仍然值得深入探索與交流。經(jīng)過以上討論筆者認為：“衛(wèi)氣”是現(xiàn)代免疫調(diào)節(jié)功能的具體體現(xiàn)；“元氣”虧虛，癌毒乘虛侵襲，情志抑郁，“元氣”不尋常道，“元氣”異變是癌腫的發(fā)生機制；而“元氣”虧虛，導(dǎo)致“衛(wèi)氣”功能失常，衛(wèi)氣不能適時的清除異變的“癌毒”，導(dǎo)致癌毒積聚，發(fā)為癌腫。