基于數(shù)據(jù)挖掘分析劉尚義教授治療鼻咽癌用藥經(jīng)驗(yàn)研究

李娟，楊柱，龍奉璽，王鏡輝，郭斌，唐東昕

1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴陽(yáng) 貴州 550002 2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，貴陽(yáng) 貴州 550002

鼻咽癌是指被覆鼻咽腔表面的上皮或鼻咽隱窩上皮發(fā)生的上皮惡性腫瘤。鼻咽癌具有明顯的地域性，世界范圍內(nèi)鼻咽癌高發(fā)于以下幾個(gè)區(qū)域：中國(guó)華南及東南亞的一些國(guó)家，特別是廣東省，因此鼻咽癌又有“廣東癌”之稱(chēng)；其次是加拿大西部及美國(guó)阿拉斯加；第三位則發(fā)生在非洲北部及西北部的一些國(guó)家。世界范圍內(nèi)男女發(fā)病比例為（2～10）∶1。我國(guó)鼻咽癌同樣有地域性，西部、北部發(fā)病率低，南部、東部較高，廣東、海南、廣西、福建、湖南、江西6個(gè)省是鼻咽癌的高發(fā)區(qū)，特別是廣東省的肇慶、佛山、廣州。其發(fā)病多與人皰疹病毒感染、飲食、遺傳及環(huán)境因素有關(guān)[1]。

國(guó)醫(yī)大師劉尚義教授行醫(yī)數(shù)十載，在治療惡性腫瘤方面有豐富的臨證經(jīng)驗(yàn)，劉教授理論扎實(shí)，經(jīng)驗(yàn)豐富，擅長(zhǎng)用中藥防治腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘以探討劉尚義教授治療鼻咽癌的臨床用藥特點(diǎn)，為臨床提供新的思路。研究運(yùn)用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所最新數(shù)據(jù)挖掘分析軟件--古今醫(yī)案云平臺(tái)V1.4.13軟件。該軟件具有導(dǎo)入及保存醫(yī)案、標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)據(jù)挖掘分析、醫(yī)案共享等功能，為中醫(yī)臨床用藥規(guī)律分析提供了可靠的方式。研究采用此軟件對(duì)劉尚義教授治療“鼻咽癌”用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘與分析，探討其治療本病的經(jīng)驗(yàn)與規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 醫(yī)案來(lái)源

2014年1月1日至2018年7月15日于貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院劉尚義教授門(mén)診就診且經(jīng)病理學(xué)確診為鼻咽癌且符合中醫(yī)“上石疽”診斷的醫(yī)案共913例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①一般資料完整，一般資料包括：姓名、性別、年齡、診次、病史、癥狀、舌苔脈象、診斷、證型、治則治法、處方及用量用法。②診斷為“上石疽”的醫(yī)案。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①中藥用法為外用者；②重復(fù)出現(xiàn)。

1.4 方法

1.4.1 數(shù)據(jù)收集與規(guī)范化處理

將納入醫(yī)案按照軟件格式制作出Excel表格，并將表格導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(tái)V1.4.1軟件中，構(gòu)建出數(shù)據(jù)庫(kù)并保存。選擇該軟件中的“醫(yī)案標(biāo)準(zhǔn)化”模塊進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。依據(jù)《中藥大辭典》和《中藥學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化，如“吳萸”規(guī)范化為“吳茱萸”；“大云”規(guī)范化為“肉蓯蓉”。中藥藥名參照《中華人民共和國(guó)藥典》[2]標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.2 數(shù)據(jù)分析

將標(biāo)準(zhǔn)化后的醫(yī)案導(dǎo)入分析池，然后選擇“數(shù)據(jù)挖掘與分析”模塊對(duì)醫(yī)案進(jìn)行分析。包括病案的基本信息、診斷、證型、治則治法、藥物、用量等。分析用藥頻次、證型頻次、癥狀頻次，藥對(duì)，組方規(guī)律，關(guān)聯(lián)度及多維度。

2 結(jié)果

研究共錄入醫(yī)案912份，其中男性526例，女性384例；好發(fā)年齡段為：30～39歲共145例，20～29歲共24例，10～19歲共5例。

2.1 中醫(yī)癥狀統(tǒng)計(jì)

對(duì)913個(gè)醫(yī)案進(jìn)行了中醫(yī)癥狀模塊分析，結(jié)果提示共涉及癥狀78個(gè)，總共出現(xiàn)頻次6781次，核心癥狀如下：鼻塞、流涕、頭痛、耳鳴、五心煩熱、少氣懶言、口燥咽干、舌紅等，百分比與出現(xiàn)頻次如表1。

2.2 中藥統(tǒng)計(jì)

對(duì)913個(gè)醫(yī)案進(jìn)行了中藥模塊分析，結(jié)果提示共涉及中藥289味，總共使用頻次13102次，用藥頻次排名前30的依次為：莪術(shù)、冬凌草、鱉甲、玉竹、石斛、蒼耳子、貓爪草、黃精、蜈蚣、葎草、桔梗、當(dāng)歸、桑椹、生地黃等，百分比與出現(xiàn)頻次如表2。

表1 中醫(yī)核心癥狀分析

2.3 中醫(yī)證型分析

對(duì)913個(gè)醫(yī)案進(jìn)行了中醫(yī)證候模塊分析，結(jié)果提示共涉及證型8個(gè)，總共出現(xiàn)頻次6781次，多出現(xiàn)以下證型：氣陰兩虛證、陰虛內(nèi)熱證、痰濕證、陰虛毒蘊(yùn)證、痰瘀交阻證、陰陽(yáng)兩虛證、氣滯證、腎陽(yáng)虧虛證等如表3。

2.4 治則治法分析

對(duì)913個(gè)醫(yī)案進(jìn)行了中醫(yī)證候模塊分析，結(jié)果提示共涉及中醫(yī)治則治法19個(gè)，總共出現(xiàn)頻次2889次，鼻咽癌的治則治法頻次排名如下：益氣養(yǎng)陰，軟堅(jiān)散結(jié)；滋陰清熱，軟堅(jiān)散結(jié)；化痰除濕，滋陰散結(jié)；滋陰清熱，解毒散結(jié)；化痰祛瘀，軟堅(jiān)散結(jié)；滋陰潛陽(yáng)；行氣散結(jié)；溫補(bǔ)腎陽(yáng)，軟堅(jiān)散結(jié)等如表4。

2.5 藥對(duì)關(guān)聯(lián)分析

對(duì)913例醫(yī)案進(jìn)行關(guān)聯(lián)度分析，將置信度與關(guān)聯(lián)度分別設(shè)置為0.54，0.5。置信度為當(dāng)A出現(xiàn)時(shí)B出現(xiàn)的概率，支持度為A與B同時(shí)出現(xiàn)的概率。如表5。

2.6 組方規(guī)律分析

2.6.1 藥物核心組合

對(duì)913個(gè)醫(yī)案進(jìn)行了中藥配伍模塊分析，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的藥物核心組合分析：以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)，演化出3味藥核心組合（見(jiàn)表6）。

表2 中藥頻次統(tǒng)計(jì)分析

表3 913則醫(yī)案鼻咽癌中醫(yī)證型分析

表4 鼻咽癌中醫(yī)治則治法分析

2.6.2 新方組合

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的藥物核心組合分析：在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)算法得到2個(gè)新處方（見(jiàn)表7）。

2.7 藥對(duì)分析

對(duì)913個(gè)醫(yī)案進(jìn)行藥對(duì)分析，前7位依次為：冬凌草，醋鱉甲；冬凌草，莪術(shù)；醋鱉甲，莪術(shù)；冬凌草，玉竹；玉竹，石斛；醋鱉甲，玉竹；冬凌草，石斛；冬凌草，蒼耳子；醋鱉甲，石斛；醋鱉甲，蒼耳子；莪術(shù)，蒼耳子；莪術(shù)，玉竹；莪術(shù)，石斛；玉竹，蒼耳子；石斛，蒼耳子。高頻藥物組合見(jiàn)表8。

表5 藥物關(guān)聯(lián)分析

表7 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)治療鼻咽癌的新方

表8 藥對(duì)高頻組合

2.8 聚類(lèi)分析

3 討論

中醫(yī)學(xué)中沒(méi)有明確的鼻咽癌病名，鼻咽是西醫(yī)學(xué)中解剖名詞，根據(jù)鼻咽癌的癥狀可將其歸屬于中醫(yī)的“鼻淵”、“控腦砂”、“耳鳴證”、“上石疽”、“失榮”等范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》[2]提出“頏顙”，而后元·滑壽《十四經(jīng)發(fā)揮》[3]對(duì)“頏顙”解釋為軟口蓋后部，等同于西醫(yī)“鼻咽”?！鹅`樞·經(jīng)脈》[4]：“肝足厥陰之脈，起于大指叢毛之際，……入頏顙”，根據(jù)肝經(jīng)循行路線(xiàn)，“頏顙”走向部位應(yīng)該是穿顱中窩出眶上裂到額部，向下則與咽后、頸部淋巴結(jié)相連。前者是鼻咽癌顱底浸潤(rùn)部位，后者為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位?！端貑?wèn)·氣厥論》[5]：“鼻淵者，濁涕不下止也，傳為衄蔑、瞑目?！薄夺t(yī)宗金鑒》[6]：“鼻竅中時(shí)流黃色濁涕……若久而不愈，鼻中淋瀝腥穢血水，頭眩暈而痛者，必系蟲(chóng)蝕腦也，即名控腦砂”，又曰：“石疽生于頸旁，堅(jiān)硬如石色照常；肝郁凝結(jié)于經(jīng)絡(luò)，潰后法依瘰疬瘡”。其病因分為內(nèi)外因兩個(gè)方面，外因?yàn)楦惺軡駸岫拘八拢瑑?nèi)因多為情志失調(diào)，飲食不節(jié)，正氣不足有關(guān)。根本病機(jī)為先天稟賦不足，后天正氣虧虛，臟腑功能虛弱。氣運(yùn)無(wú)力，痰飲水濕不化，氣滯血瘀痰凝，阻結(jié)于鼻咽而成，本病陰虛致實(shí)，因?qū)嵏?，終致虛實(shí)夾雜。

劉教授常用藥物組合為莪術(shù)、冬凌草、鱉甲?！侗静萁?jīng)疏》曰：鱉甲主消散者以其味兼乎平，平亦辛也，咸能軟堅(jiān)，辛能走散，故《本經(jīng)》亦曰其主癥瘕、堅(jiān)積、……惡肉。莪術(shù)性溫味辛、苦，歸肝、脾經(jīng)，具有破血祛瘀，行氣止痛，可用于痰濕、瘀血凝結(jié)而成的癥瘕癖塊?，F(xiàn)代藥理證明其有效成分有阻滯細(xì)胞周期、調(diào)控基因表達(dá)、抑制端粒酶活性等作用，從而殺死癌細(xì)胞[12]。冬凌草性味苦、甘、微寒，歸肺、胃、肝經(jīng)，具有清熱解毒，活血止痛的功效?，F(xiàn)代藥理證明其可通過(guò)阻遏細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤凋亡等途徑發(fā)揮抗腫瘤的作用[13]。莪術(shù)性溫，鱉甲性微寒，一味辛而走散屬陽(yáng)，一味咸而補(bǔ)益屬陰，一滋陰散結(jié)，一行氣破血，兩藥合用，寒溫相宜，陰陽(yáng)相適，祛邪而不傷正。由于各種毒邪易于裹挾熱毒而形成癌毒，劉教授在使用補(bǔ)虛、化瘀、利濕、祛痰、疏肝等諸多治法的同時(shí)，均佐以清熱解毒之品[4]，故在此亦使用冬凌草，攻其腫瘤陽(yáng)熱，散其腫瘤瘀滯。三藥合用，方可滋陰、散結(jié)、活血、清熱、解毒，攻補(bǔ)兼濟(jì)，具有“消、清、補(bǔ)”之勢(shì)。演化而得到的方1由貓爪草、葎草、生地黃、黃精、桑葚、肉蓯蓉、蜈蚣組成，具有益氣養(yǎng)血清熱的功效，此新方體現(xiàn)了劉教授“消、清、補(bǔ)”的思想。方2由蒼術(shù)、厚樸、草豆蔻、山銀花（金銀花）、當(dāng)歸組成，具有清熱活血，化痰除濕功效。臨床可根據(jù)實(shí)際情況，分拆使用。

通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘分析探索鼻咽癌的癥狀群與證候類(lèi)型等關(guān)鍵問(wèn)題，并對(duì)劉尚義教授治療鼻咽癌的核心藥物、治則治法及臨證思路等加以評(píng)述和探析，提示了“養(yǎng)陰解毒”的核心治療法則；并指出鱉甲、莪術(shù)、玉竹、石斛、蒼耳子等在鼻咽癌治療中的重要性，為鼻咽癌的診療提供依據(jù)，同時(shí)也為中醫(yī)醫(yī)案的研究提供思路與方法學(xué)上的借鑒。通過(guò)研究得出劉教授治療“上石疽”多用益氣養(yǎng)陰，清熱解毒，軟堅(jiān)散結(jié)之品，揭示了劉教授不僅注重藥物之間有效組合，更注重各組合藥對(duì)之間的劑量配比。這些用藥理念和經(jīng)驗(yàn)智慧，具有重要的理論價(jià)值和實(shí)踐意義，必將對(duì)臨床用藥產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。